【摘 要】
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Loss-of-function mutations in sorting nexin 14(SNX14)cause autosomal recessive spinocerebellar ataxia 20,which is a form of early-onset cerebellar ataxia that lacks molecular mechanisms and mouse models.We generated Snx1 4-deficient mouse models and obser
【机 构】
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State Key Laboratory of Cellular Stress Biology,Fujian Provincial Key Laboratory of Neurodegenerativ
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Loss-of-function mutations in sorting nexin 14(SNX14)cause autosomal recessive spinocerebellar ataxia 20,which is a form of early-onset cerebellar ataxia that lacks molecular mechanisms and mouse models.We generated Snx1 4-deficient mouse models and observed severe motor deficits and cell-autonomous Purkinje cell degeneration.SNX14 deficiency disrupted microtubule organization and mitochondrial transport in axons by destabilizing the microtubule-severing enzyme spastin,which is implicated in dominant hereditary spastic paraplegia with cerebellar ataxia,and compromised axonal integrity and mitochondrial function.Axonal transport disruption and mitochondrial dysfunction further led to degeneration of high-energy-demanding Purkinje cells,which resulted in the pathogenesis of cerebellar ataxia.The antiepileptic drug valproate ameliorated motor deficits and cerebellar degeneration in Snx1 4-deficient mice via the restoration of mitochondrial transport and function in Purkinje cells.Our study revealed an unprecedented role for SNX14-dependent axonal transport in cerebellar ataxia,demonstrated the convergence of SNX14 and spastin in mitochondrial dysfunction,and suggested valproate as a potential therapeutic agent.
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