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[摘要]目的 合成6双二茂铁丙烷基4,5二氢哒嗪3(2H)酮，对其电化学性质进行初步研究。 方法 双二茂铁丙烷先与丁二酸单乙酯酰氯发生酰化反应，生成的1,4酮酸酯再与水合肼缩合得到含有双二茂铁丙烷的哒嗪酮衍生物。 结果 通过两步反应合成了6双二茂铁丙烷基4,5二氢哒嗪3(2H)酮。 结论 用IR、MS、1NMR对标题化合物的结构进行了表征。电化学研究表明哒嗪酮基团的引入会对双二茂铁的氧化还原可逆性造成一定的影响。
[关键词]电化学 合成技术
中图分类号:O646 文献标识码:A 文章编号:1009-914X(2013)28-0098-01
哒嗪酮类化合物在自然界中并不存在。1886年Fischer采用乙酰丙酸苯腙自身缩合的办法首次合成了哒嗪酮，1976年Bachman等报道哒嗪酮类化合物具有降压等作用后，哒嗪酮类化合物逐渐成为研究热点。哒嗪酮类化合物的药物活性主要有以下几个方面：钙增敏作用；抑制磷酸二酯酶；抑制环氧合酶；抗肿瘤作用等。近年来药学家合成了大量具有哒嗪酮环的化合物，并对其药物活性进行了深入的研究，有些已经开发成为新药进入临床。
双二茂铁丙烷类化合物具有双氧化还原单元，具有特殊的电化学性质，主要用作复合推进剂的燃速催化剂和高分子抗氧剂，同时在补血药物方面也有一定的应用前景。目前文献为报道关于含双二茂铁丙烷的杂环化合物的合成及性质研究。为了开展双二茂铁丙烷杂环化合物的合成研究，并为哒嗪酮类化合物的药物活性研究提供先导化合物，笔者通过含有双二茂铁丙烷的1,4酮酸酯与水合肼反应，合成了一种含有双二茂铁丙烷的哒嗪酮化合物，报道如下。
一、材料與方法
1、主要仪器与试剂
核磁共振仪(Varian Inova400型,美国Varian公司)； 傅立叶变换红外光谱仪(Spectrum 2000型,美国PERKIN ELMER公司，KBr压片)；电化学工作站(CHI型，中国上海辰华仪器有限公司)。所有试剂均为分析纯，除特别说明外,未经处理直接使用；双二茂铁丙烷和丁二酸单乙酯酰氯参考文献合成。
2、合成方法
合成途径见图1。
1）4双二茂铁丙烷基
4氧代丁酸乙酯的制备在100 mL三口烧瓶中加入三氯化铝0.5 g（3.7 mmol）和丁二酸单乙酯酰氯0.47 g（2.9 mmol），在冰浴冷却和氮气保护下搅拌。将10 mL溶有1.2g（2.9 mmol）双二茂铁丙烷的二氯甲烷溶液缓慢滴加入烧瓶中。滴加过程中体系颜色逐渐加深，滴完后反应液呈黑红色。薄层色谱跟踪反应进程，60 min后反应基本完全。停止搅拌，向反应体系中加入10 mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂，用中性氧化铝柱层析进行分离，洗脱剂为4：1的石油醚/乙酸乙酯。蒸除溶剂得红色固体0.59 g，产率38％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶4.617(s,4H,C5H4);4.413(s,4H,C5H4); 4.209(s,9H,FcH);3.496(m,2H,CH2);3.301(s,2H,CH2);2.792(s,2H,CH2);1.541(s,6H,桥碳烷基);1.129(m,3H,CH3).ESIMS,m/z:540.25(M)+。
2）6双二茂铁丙烷基
4,5二氢哒嗪3(2H)酮的制备 向100 mL烧瓶中加入0.3 g(0.56 mmol)4二茂铁基4氧代丁酸乙酯，0.3mL水合肼，10 mL乙醇，加热回流10 h。蒸除部分溶剂后加入少量石油醚，析出大量深黄色沉淀，滤出沉淀后用乙醇重结晶得橙色片状晶体0.25 g，产率88.6％。1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ:8.348(s,1H,NH); 4.618(s,4H,C5H4);4.413(s,4H,C5H4);4.208(s,9H,FcH);2.814(s,2H,CH2); 2.588(s,2H,CH2); 1.563(s,6H,桥碳烷基). 13CNMR(CDCl3, 400MHz)δ:167.2(C=O); 153.0(C=N);80.2(C5H4); 77.3;77.0;76.7;70.4;69.3;66.8;(C5H4);29.6;26.7(CH3);23.7(CH3).ESIMS,m/z:508.45(M)+。
3、电化学测定
使用三电极系统(铂片电极为工作电极、铂丝为对电极、饱和甘汞电极作为参比电极)。样品溶解在乙腈中，浓度约为10－4～10－5 mol/L，加入高氯酸四丁基铵(0.1 mol/L)作为支持电解质。测试前通高纯N2除氧10 min；脉冲宽度为50 ms，样品宽度1 mV。扫描范围0～+1.2 V，扫描速率为100 mV/s。
二、结果
利用双二茂铁丙烷与丁二酸单乙酯酰氯反应合成1,4酮酸酯，再与水合肼缩合得到一种未见文献报道的含有双二茂铁丙烷的哒嗪酮化合物。用IR、MS、1H NMR和13CNMR对产物的结构进行了表征。
用循环伏安法对双二茂铁丙烷和标题化合物的电化学性质进行了考察对比。实验发现两种化合物的电化学性质基本相似，在0.00～1.00V电位范围内均有两对氧化还原峰，归属于化合物中两个二茂铁环上Fc/ Fc+的氧化还原。从表1可以看出，由于杂环哒嗪酮的引入双二茂铁丙烷基的氧化峰电位（Epa）分别从0.4350 V和0.5935 V增加到0.4730 V和0.8573 V，还原峰电位（Epc）从0.3549 V和0.5117 V增加到0.4082 V和0.7730 V。峰电流比值（ipa/ipc）也发生了明显的变化，从0.9211和1.089变化到1.0790和1.5486，表明哒嗪酮的引入使得双二茂铁丙烷基团的氧化还原可逆性降低。双二茂铁丙烷之间由于桥碳的存在，整个分子表现为畸变的四面体结构，两个茂环的氧化还原峰电位Ep1和Ep2分别为0.3949 V和0.5526 V；引入哒嗪酮后两个茂环的Ep1和Ep2分别为0.4406 V和0.8152 V，说明两个茂环之间的电化学差异增大，表现出更明显的双核电不等价性特征。表1双二茂铁丙烷及双二茂铁丙烷哒嗪酮的电化学数据（略）
三、讨论
张辉等对含二茂铁的哒嗪酮类化合物的研究采用二茂铁与丁二酸酐进行反应，得到4二茂铁基4氧代丁酸，然后与水合肼进行缩合反应合成含二茂铁的哒嗪酮化合物。本文曾按此法进行尝试，但生成的产物相当复杂。考虑到双二茂铁丙烷在酸性条件下很容易被氧化，不能得到目标产物的原因可能是反应中双二茂铁丙烷衍生物大部分分解所致。同时由于极性很大，给分离提纯带来了困难。本文对该方法进行了改进，采用双二茂铁丙烷与丁二酸单乙酯酰氯反应合成4双二茂铁丙烷基4氧代丁酸乙酯，虽然产物中副产物亦较多，但是很容易用柱层析进行分离。双二茂铁丙烷的1,4酮酸酯与水合肼关环是合成哒嗪酮最广泛采用的方法，其产率较高。
参考文献
[1] 苏爱华，卫兵，李恒东，高勇，袁耀锋，双二茂铁丙烷哒嗪酮的合成与电化学性质
[关键词]电化学 合成技术
中图分类号:O646 文献标识码:A 文章编号:1009-914X(2013)28-0098-01
哒嗪酮类化合物在自然界中并不存在。1886年Fischer采用乙酰丙酸苯腙自身缩合的办法首次合成了哒嗪酮，1976年Bachman等报道哒嗪酮类化合物具有降压等作用后，哒嗪酮类化合物逐渐成为研究热点。哒嗪酮类化合物的药物活性主要有以下几个方面：钙增敏作用；抑制磷酸二酯酶；抑制环氧合酶；抗肿瘤作用等。近年来药学家合成了大量具有哒嗪酮环的化合物，并对其药物活性进行了深入的研究，有些已经开发成为新药进入临床。
双二茂铁丙烷类化合物具有双氧化还原单元，具有特殊的电化学性质，主要用作复合推进剂的燃速催化剂和高分子抗氧剂，同时在补血药物方面也有一定的应用前景。目前文献为报道关于含双二茂铁丙烷的杂环化合物的合成及性质研究。为了开展双二茂铁丙烷杂环化合物的合成研究，并为哒嗪酮类化合物的药物活性研究提供先导化合物，笔者通过含有双二茂铁丙烷的1,4酮酸酯与水合肼反应，合成了一种含有双二茂铁丙烷的哒嗪酮化合物，报道如下。
一、材料與方法
1、主要仪器与试剂
核磁共振仪(Varian Inova400型,美国Varian公司)； 傅立叶变换红外光谱仪(Spectrum 2000型,美国PERKIN ELMER公司，KBr压片)；电化学工作站(CHI型，中国上海辰华仪器有限公司)。所有试剂均为分析纯，除特别说明外,未经处理直接使用；双二茂铁丙烷和丁二酸单乙酯酰氯参考文献合成。
2、合成方法
合成途径见图1。
1）4双二茂铁丙烷基
4氧代丁酸乙酯的制备在100 mL三口烧瓶中加入三氯化铝0.5 g（3.7 mmol）和丁二酸单乙酯酰氯0.47 g（2.9 mmol），在冰浴冷却和氮气保护下搅拌。将10 mL溶有1.2g（2.9 mmol）双二茂铁丙烷的二氯甲烷溶液缓慢滴加入烧瓶中。滴加过程中体系颜色逐渐加深，滴完后反应液呈黑红色。薄层色谱跟踪反应进程，60 min后反应基本完全。停止搅拌，向反应体系中加入10 mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂，用中性氧化铝柱层析进行分离，洗脱剂为4：1的石油醚/乙酸乙酯。蒸除溶剂得红色固体0.59 g，产率38％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶4.617(s,4H,C5H4);4.413(s,4H,C5H4); 4.209(s,9H,FcH);3.496(m,2H,CH2);3.301(s,2H,CH2);2.792(s,2H,CH2);1.541(s,6H,桥碳烷基);1.129(m,3H,CH3).ESIMS,m/z:540.25(M)+。
2）6双二茂铁丙烷基
4,5二氢哒嗪3(2H)酮的制备 向100 mL烧瓶中加入0.3 g(0.56 mmol)4二茂铁基4氧代丁酸乙酯，0.3mL水合肼，10 mL乙醇，加热回流10 h。蒸除部分溶剂后加入少量石油醚，析出大量深黄色沉淀，滤出沉淀后用乙醇重结晶得橙色片状晶体0.25 g，产率88.6％。1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ:8.348(s,1H,NH); 4.618(s,4H,C5H4);4.413(s,4H,C5H4);4.208(s,9H,FcH);2.814(s,2H,CH2); 2.588(s,2H,CH2); 1.563(s,6H,桥碳烷基). 13CNMR(CDCl3, 400MHz)δ:167.2(C=O); 153.0(C=N);80.2(C5H4); 77.3;77.0;76.7;70.4;69.3;66.8;(C5H4);29.6;26.7(CH3);23.7(CH3).ESIMS,m/z:508.45(M)+。
3、电化学测定
使用三电极系统(铂片电极为工作电极、铂丝为对电极、饱和甘汞电极作为参比电极)。样品溶解在乙腈中，浓度约为10－4～10－5 mol/L，加入高氯酸四丁基铵(0.1 mol/L)作为支持电解质。测试前通高纯N2除氧10 min；脉冲宽度为50 ms，样品宽度1 mV。扫描范围0～+1.2 V，扫描速率为100 mV/s。
二、结果
利用双二茂铁丙烷与丁二酸单乙酯酰氯反应合成1,4酮酸酯，再与水合肼缩合得到一种未见文献报道的含有双二茂铁丙烷的哒嗪酮化合物。用IR、MS、1H NMR和13CNMR对产物的结构进行了表征。
用循环伏安法对双二茂铁丙烷和标题化合物的电化学性质进行了考察对比。实验发现两种化合物的电化学性质基本相似，在0.00～1.00V电位范围内均有两对氧化还原峰，归属于化合物中两个二茂铁环上Fc/ Fc+的氧化还原。从表1可以看出，由于杂环哒嗪酮的引入双二茂铁丙烷基的氧化峰电位（Epa）分别从0.4350 V和0.5935 V增加到0.4730 V和0.8573 V，还原峰电位（Epc）从0.3549 V和0.5117 V增加到0.4082 V和0.7730 V。峰电流比值（ipa/ipc）也发生了明显的变化，从0.9211和1.089变化到1.0790和1.5486，表明哒嗪酮的引入使得双二茂铁丙烷基团的氧化还原可逆性降低。双二茂铁丙烷之间由于桥碳的存在，整个分子表现为畸变的四面体结构，两个茂环的氧化还原峰电位Ep1和Ep2分别为0.3949 V和0.5526 V；引入哒嗪酮后两个茂环的Ep1和Ep2分别为0.4406 V和0.8152 V，说明两个茂环之间的电化学差异增大，表现出更明显的双核电不等价性特征。表1双二茂铁丙烷及双二茂铁丙烷哒嗪酮的电化学数据（略）
三、讨论
张辉等对含二茂铁的哒嗪酮类化合物的研究采用二茂铁与丁二酸酐进行反应，得到4二茂铁基4氧代丁酸，然后与水合肼进行缩合反应合成含二茂铁的哒嗪酮化合物。本文曾按此法进行尝试，但生成的产物相当复杂。考虑到双二茂铁丙烷在酸性条件下很容易被氧化，不能得到目标产物的原因可能是反应中双二茂铁丙烷衍生物大部分分解所致。同时由于极性很大，给分离提纯带来了困难。本文对该方法进行了改进，采用双二茂铁丙烷与丁二酸单乙酯酰氯反应合成4双二茂铁丙烷基4氧代丁酸乙酯，虽然产物中副产物亦较多，但是很容易用柱层析进行分离。双二茂铁丙烷的1,4酮酸酯与水合肼关环是合成哒嗪酮最广泛采用的方法，其产率较高。
参考文献
[1] 苏爱华，卫兵，李恒东，高勇，袁耀锋，双二茂铁丙烷哒嗪酮的合成与电化学性质