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【摘要】 创新药的研发是一项系统工程，具有渐进性和不确定性。在药物筛选的基础上还需要临床药效和毒理等研究，还要经过I期到Ⅲ期的临床研究，最后是产品上市和质量控制体系的建立，这需要十几年的时间。而在研发过程中各阶段还有需要注意的问题，本文就简单介绍一些创新药药学研究需要基本考虑的些重要问题。
【关键词】 创新药；临床试验；实验数据；质量控制
文章编号：1004-7484（2013）-10-5904-01
创新药的研究有两个显著的特点，那就是渐进性和不确定性。创新药的研发是一项系统的工程，需要长远考虑到产品研发的前期、中期和后期，以及产品的上市。药学研究的深度和广度是不可预见，但是各阶段的研究目的是明确的，审评重点要有侧重。各阶段的研究数据要做好详实记录，为以后各阶段的相关性研究和产品质量控制做好基础。在创新药研究的各个阶段都有要注意的问题和审评的重点。
1 创新药不同研发阶段评价核心
创新药研发的I期是临床申请，这一阶段的核心是药理毒理的评价。这一阶段并不需要提供完整的药学研究信息，重点是研究安全性相关的问题，其中包括杂质、稳定性和无菌剂等等。在I期临床试验阶段，药物的剂型、规格、处方、工艺等都是不确定，生产批次也是有限。受试者需要在严格的监护下用药，通常受试者的数量不会太多，暴露出来的问题也是短暂的，这些原因导致不能进行完整的药学信息分析。如果在I期临床申请中安全性问题不能确定，或者数据不足以进行安全评估，那么I期临床申请将被暂缓，通常的原因是产品杂质特征明显具有毒性和潜在毒性，或者是不能完全确定杂质的毒性。I期临床申请完成后，二Ⅲ期临床申请的主要工作是临床专业评估。这阶段药学审评的重点依然是安全性相关的问题，不过这阶段重点是关注持续性更新与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，重点监控可能影响安全性的各类变更。创新药研发阶段会有很多变更，这是尝试新药的必经之路，变更包括生产工艺、规格、剂型、质量分析等等，任何一项变更都可能影响到新药的安全性，因此这阶段将安全性相关问题与持续变更作为审评重点。
2 创新药各研发阶段的药学研究信息
创新药的研究是一项系统工程，具有一定的不可预见性，研究的深度和广度都是随着研究的进程不断延伸的，很多情况是不能预知的，各个阶段提交的药学信息也是在逐渐增加，可以参考FDA和EMEA的原则，创新药研究过程中各阶段提交的信息量主要与以下的因素有关，包括临床研究阶段、临床试验类型、临床试验时间、受试者因素、疾病的性质、给药途径以及剂量，此外还有暴露出的风险、潜在风险、产品性质、特殊药剂等等。这些因素都可能造成药学信息的变更，对创新药下阶段的研究至关重要。通常创新药的早期临床都是原料填充胶囊，或者原料药混悬液填充胶囊，一般不会选择特殊剂型和一些复杂生产工艺。
3 药学研究试验数据的记录和保存
对于创新药的研究，完整和详细的数据对于各阶段的相关性研究有着重要作用。临床研究样品的杂质水平不能超过动物安全性实验数据提供的杂质水平，临床前动物试验和临床试验应该有一定的可比性，尤其是在药物质量方面。如果早期的临床试验的处方、剂型等发生变更，研究者需要将后续的临床试验数据与早期的临床试验进行对比性研究，对临床试验进行风险评估。新药在上市时需要有完整的质量控制体系，而研究阶段的数据将作为质量控制的重要依据。创新药的质量控制体系都是依据原始数据建立的，比如临床前安全性试验样品数据、药代动力学试验样品数据以及各阶段临床试验样品数据（包括杂质水平、剂型、制备工艺、溶出行为等）等等。因此，在创新药研究的过程中一定要做好数据的记录和保存，详实的记录为以后产品上市打下坚实基础，尤其注意关键数据的记录和积累，例如分析报告、批次生产记录和图谱等等。
4 临床试验用药物制备的要求
现行《药品注册管理办法》第三十五条规定：临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。I期临床研究开始将药物用于人体试验，执行《药品生产质量管理规范》有助于保证受试者的安全。在早期临床试验阶段，可能只需要制备一个批次的药物制剂，且可能仅需要小规模样品，早期（尤其是I期）临床试验样品制备具有其特殊性。2008年7月FDA发布了《I期临床试验用样品的生产质量管理规范》，详细阐述了I期临床试验样品生产落实CGMP的问题，建议采用药物质量控制（QC）原则作为CGMP的一部分保证I期临床试验样品的质量和安全性。质量控制原则的主要内容包括：确定的书面操作规程；适当的设备和生产环境：有关生产（包括检测）准确一致的记录数据。该指导原则对确定I期临床试验样品的生产环境给出了详细建议，详细阐述了I期临床试验用样品推荐的CGMP要求，对国内创新药早期临床试验样品的制备有较好的参考意义。
5 Ⅲ期关键性临床试验样品
Ⅲ期关键性临床试验结果是支持NDA申请安全性和有效性的重要内容，Ⅲ期关键性临床试验样品质量控制信息也是NDA申请的药学审评的关注重点之一。为了在今后能够生产出与Ⅲ期临床试验样品一致的产品，NDA申请的质量控制研究需要各种质量控制的信息，包括临床前和临床安全性、有效性研究数据等等，特别是Ⅲ期关键性临床试验样品的质量控制数据。一定要注意样品数据记录的完整和详实，要把样品的制备工艺、工艺控制、处方以及体内吸收等数据完整记录保存，除了实验数据外，与疗效相关的理化性质和生产批次也是记录的重点。Ⅲ期是关键的临床试验，其周期往往很长，受试者的数量较多，创新药的样品批次较多，这些都是需要注意的问题。
6 小 结
综上所述，创新药的研发有着一定的特点和规律，创新药研发过程中，药学研究的深度和广度都是在不断延伸的，各个研究阶段的研究重点不同，但相互之间又有关联。药学审评是创新药研究过程的重点，需要考虑到研究的渐进性和不确定性，建立科学合理的审评机制。同时要做好各阶段研究数据的记录和保存，这些数据为各阶段的相关性研究提供依据，也为产品上市后的质量控制体系提供数据支持。
参考文献
[1] 陈震，张培培.化学药物药学审评策略的探讨[J].中国I临床药理学杂志，2011，27：812-816.
[2] 刘丽宏，马萍，李鹏飞，等.国产和进口他克莫司胶囊在健康人体内的药代动力学和生物等效性[J].中国药物与临床，2008，8：65-66.
【关键词】 创新药；临床试验；实验数据；质量控制
文章编号：1004-7484（2013）-10-5904-01
创新药的研究有两个显著的特点，那就是渐进性和不确定性。创新药的研发是一项系统的工程，需要长远考虑到产品研发的前期、中期和后期，以及产品的上市。药学研究的深度和广度是不可预见，但是各阶段的研究目的是明确的，审评重点要有侧重。各阶段的研究数据要做好详实记录，为以后各阶段的相关性研究和产品质量控制做好基础。在创新药研究的各个阶段都有要注意的问题和审评的重点。
1 创新药不同研发阶段评价核心
创新药研发的I期是临床申请，这一阶段的核心是药理毒理的评价。这一阶段并不需要提供完整的药学研究信息，重点是研究安全性相关的问题，其中包括杂质、稳定性和无菌剂等等。在I期临床试验阶段，药物的剂型、规格、处方、工艺等都是不确定，生产批次也是有限。受试者需要在严格的监护下用药，通常受试者的数量不会太多，暴露出来的问题也是短暂的，这些原因导致不能进行完整的药学信息分析。如果在I期临床申请中安全性问题不能确定，或者数据不足以进行安全评估，那么I期临床申请将被暂缓，通常的原因是产品杂质特征明显具有毒性和潜在毒性，或者是不能完全确定杂质的毒性。I期临床申请完成后，二Ⅲ期临床申请的主要工作是临床专业评估。这阶段药学审评的重点依然是安全性相关的问题，不过这阶段重点是关注持续性更新与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，重点监控可能影响安全性的各类变更。创新药研发阶段会有很多变更，这是尝试新药的必经之路，变更包括生产工艺、规格、剂型、质量分析等等，任何一项变更都可能影响到新药的安全性，因此这阶段将安全性相关问题与持续变更作为审评重点。
2 创新药各研发阶段的药学研究信息
创新药的研究是一项系统工程，具有一定的不可预见性，研究的深度和广度都是随着研究的进程不断延伸的，很多情况是不能预知的，各个阶段提交的药学信息也是在逐渐增加，可以参考FDA和EMEA的原则，创新药研究过程中各阶段提交的信息量主要与以下的因素有关，包括临床研究阶段、临床试验类型、临床试验时间、受试者因素、疾病的性质、给药途径以及剂量，此外还有暴露出的风险、潜在风险、产品性质、特殊药剂等等。这些因素都可能造成药学信息的变更，对创新药下阶段的研究至关重要。通常创新药的早期临床都是原料填充胶囊，或者原料药混悬液填充胶囊，一般不会选择特殊剂型和一些复杂生产工艺。
3 药学研究试验数据的记录和保存
对于创新药的研究，完整和详细的数据对于各阶段的相关性研究有着重要作用。临床研究样品的杂质水平不能超过动物安全性实验数据提供的杂质水平，临床前动物试验和临床试验应该有一定的可比性，尤其是在药物质量方面。如果早期的临床试验的处方、剂型等发生变更，研究者需要将后续的临床试验数据与早期的临床试验进行对比性研究，对临床试验进行风险评估。新药在上市时需要有完整的质量控制体系，而研究阶段的数据将作为质量控制的重要依据。创新药的质量控制体系都是依据原始数据建立的，比如临床前安全性试验样品数据、药代动力学试验样品数据以及各阶段临床试验样品数据（包括杂质水平、剂型、制备工艺、溶出行为等）等等。因此，在创新药研究的过程中一定要做好数据的记录和保存，详实的记录为以后产品上市打下坚实基础，尤其注意关键数据的记录和积累，例如分析报告、批次生产记录和图谱等等。
4 临床试验用药物制备的要求
现行《药品注册管理办法》第三十五条规定：临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。I期临床研究开始将药物用于人体试验，执行《药品生产质量管理规范》有助于保证受试者的安全。在早期临床试验阶段，可能只需要制备一个批次的药物制剂，且可能仅需要小规模样品，早期（尤其是I期）临床试验样品制备具有其特殊性。2008年7月FDA发布了《I期临床试验用样品的生产质量管理规范》，详细阐述了I期临床试验样品生产落实CGMP的问题，建议采用药物质量控制（QC）原则作为CGMP的一部分保证I期临床试验样品的质量和安全性。质量控制原则的主要内容包括：确定的书面操作规程；适当的设备和生产环境：有关生产（包括检测）准确一致的记录数据。该指导原则对确定I期临床试验样品的生产环境给出了详细建议，详细阐述了I期临床试验用样品推荐的CGMP要求，对国内创新药早期临床试验样品的制备有较好的参考意义。
5 Ⅲ期关键性临床试验样品
Ⅲ期关键性临床试验结果是支持NDA申请安全性和有效性的重要内容，Ⅲ期关键性临床试验样品质量控制信息也是NDA申请的药学审评的关注重点之一。为了在今后能够生产出与Ⅲ期临床试验样品一致的产品，NDA申请的质量控制研究需要各种质量控制的信息，包括临床前和临床安全性、有效性研究数据等等，特别是Ⅲ期关键性临床试验样品的质量控制数据。一定要注意样品数据记录的完整和详实，要把样品的制备工艺、工艺控制、处方以及体内吸收等数据完整记录保存，除了实验数据外，与疗效相关的理化性质和生产批次也是记录的重点。Ⅲ期是关键的临床试验，其周期往往很长，受试者的数量较多，创新药的样品批次较多，这些都是需要注意的问题。
6 小 结
综上所述，创新药的研发有着一定的特点和规律，创新药研发过程中，药学研究的深度和广度都是在不断延伸的，各个研究阶段的研究重点不同，但相互之间又有关联。药学审评是创新药研究过程的重点，需要考虑到研究的渐进性和不确定性，建立科学合理的审评机制。同时要做好各阶段研究数据的记录和保存，这些数据为各阶段的相关性研究提供依据，也为产品上市后的质量控制体系提供数据支持。
参考文献
[1] 陈震，张培培.化学药物药学审评策略的探讨[J].中国I临床药理学杂志，2011，27：812-816.
[2] 刘丽宏，马萍，李鹏飞，等.国产和进口他克莫司胶囊在健康人体内的药代动力学和生物等效性[J].中国药物与临床，2008，8：65-66.