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[摘要] 目的 比较恩度单用与恩度联合化疗治疗恶性胸腔积液的疗效。 方法 选取56例恶性胸腔积液患者，随机分为恩度单用组28例，恩度联合化疗组28例，分别进行治疗，评价两组患者的治疗效果、生活质量改善情况及不良反应发生情况。 结果 两组患者均完成1疗程化疗，其中联合组总有效率显著高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者不良反应均轻微，联合组的生活质量改善率明显高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论 恩度胸腔灌注化疗治疗恶性胸腔积液是一种安全有效的治疗方法，近期疗效满意，不良反应轻微，其联合顺铂用药疗效较单药更显著，值得进一步研究。
[关键词] 恩度；恶性胸腔积液；化疗
[中图分类号] R734.2???[文献标识码] A???[文章编号] 2095-0616（2012）15-52-02
Clinical observation on the treatment of malignant pleural effusion with endostar and endostar combined with chemotherapy
MA?Enqi??ZOU?Lile??YUAN?Dan
Department of Oncology, the Second Hospital of Zhuzhou City, Zhuzhou 412005,China
[Abstract] Objective To compare the clinical effect of endostar and endostar combined with chemotherapy on the treatment of malignant pleural effusion. Methods Randomly divided 56 cases of malignant pleural effusion to 2 groups: the endostar group and the endostar combined with chemotherapy group(the combined group). And the patients were given treatment separately. The clinical effect, the life quality improvement and the side-effects were observed. Results After 1 course of treatment of endostar combined with chemotherapy, there was significant difference in the clinical effect and in the life quality improvement between the combined group with the endostar group(P＜0.05）. There were slight reactions in the two groups in the side-effects. Conclusion It is a safe and effective way for malignant pleural effusion with the treatment of endostar and chemotherapy and it can receive satisfactory recent effect and low side-effects. It is worth for further research.
[Key words] Endostar; Malignant pleural effusion; Chemotherapy; Clinical observation
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居所有肿瘤之首。肺癌晚期常常因为肿瘤侵及胸膜而形成恶性胸腔积液。恶性胸腔积液常常反复，治疗困难，预后差，中位生存期短。患者因积液压迫可表现为呼吸困难、胸闷、气促等症状，晚期肿瘤患者的生活质量受到了严重的影响。恩度是一种新型的重组人血管内皮抑制素，研究表明其可以阻断肿瘤细胞的营养来源，抑制肿瘤新生血管的形成，“饿死”肿瘤细胞[1]。近年的研究发现血管内皮抑制素还可以直接作用于肿瘤新生血管内皮细胞，抑制其进一步的增殖分化，可以有效抑制恶性胸、腹腔积液的形成和再发，与化疗药物联合应用具有一定的协同作用。
1?资料与方法
1.1?一般资料
56例均为笔者所在医院2010年1月～2012年1月收治的非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的患者，其中男32例，女24例；年龄35～67岁，平均（32.1±10.3）岁。KPS评分[1]均大于70分，无化疗禁忌，近1个月内未行胸腔内用药及相关操作。所有患者均经组织学或细胞学确诊，其中腺癌30例、鳞癌15例、腺鳞癌11例；胸水中找到恶性肿瘤细胞。将所有患者随机分为两组，恩度单用组即单药组28例，恩度联合顺铂化疗组即联合组28例。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较（P＞0.05），差异无统计学意义，具有可比性。
1.2?治疗方法
两组患者均于B超定位下行胸腔穿刺并中心静脉导管植入术，置管后1～3 d排尽胸水，并记录引流总量。单药组由引流导管胸腔注入重组人血管内皮抑制素注射液（恩度，山东先声麦得津生物制药有限公司， S20050088）30 mg，溶于生理盐水50 mL中；联合组注入相同剂量的恩度注射液，并联合注入顺铂（江苏豪森药业股份有限公司，H20010743）40 mg/m2溶于生理盐水40 mL。胸腔注射药物2 h内嘱患者每15分钟转换体位1次。胸腔注射化疗每周用药1次，4次为1疗程。患者化疗用药期间给予常规抗过敏、止吐、支持对症治疗。每周复查血常规，如发现骨髓抑制给予升血类药物治疗。 1.3?疗效观察
每周彩超检查2次，以评价胸腔积液量的变化；每周检查血常规，肝、肾功能及心电图；临床上注意观察患者的临床症状、体征并予以记录。
1.4?评价标准
1.4.1?疗效评价?按照WHO评价标准，即完全缓解（CR）：胸腔积液消失，持续4周以上；部分缓解（PR）：胸腔积液显著减少≥50%，并维持4周以上；无效（NC）：胸腔积液减少＜50%，或增加＜25%；进展（PD）：胸腔积液显著增加。有效率=CR率+PR率。
1.4.2?不良反应评价?根据美国国立肿瘤研究所（NCI）抗癌药急性和亚急性毒性表现和分级标准CTCAE 3.0版评价，分为0～4级，3级以上为重度不良反应。
1.4.3?生活质量评价（QOL）?依据KPS评分标准：即记录患者治疗前后的KPS评分，治疗后评分增加10分为改善，无增加为稳定，评分减少10分为下降。
1.5?统计学处理
应用SPSS19.0统计软件进行统计分析，计量资料用（）的形式表示，采用t检验，计数资料用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2?结果
2.1?两组化疗效果比较
两组患者均完成1疗程化疗，其中联合组总有效率为64.3%，显著高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
2.2?两组化疗毒副反应
两组患者在治疗过程中均未发现因操作及置管而引起的气胸、肺水肿等并发症的发生。化疗的主要毒副反应表现为恶心呕吐、腹泻、白细胞减少，均属于1～2级，反应轻微，部分对症处理后好转，不影响继续治疗。
2.3?两组患者生活质量评分比较
联合组经过1个疗程化疗后，评价KPS评分结果显示有22例生活质量改善，占78.6%，3例生活质量稳定，占10.7%。单药组有15例生活质量改善，占53.6%，9例生活质量稳定，占32.1%。联合组的生活质量改善率明显高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
3?讨论
引起恶性胸腔积液的常见肿瘤疾病有肺癌、乳腺癌和淋巴瘤，尤以非小细胞肺癌为最常见原因，乳腺癌第二[2]。恶性胸腔积液为晚期肿瘤患者最常见的并发症之一。晚期患者恶性胸腔积液生长迅速，反复发作，不易控制，患者常出现胸闷、气短、呼吸困难等临床症状，严重影响了生活质量，甚至危及生命，不及时治疗，通常在4个月左右即因压迫症状导致死亡。现在治疗恶性胸腔积液最常用的方法有：（1）胸腔内注入化疗药物治疗；（2）注射胸膜粘连剂，以延缓恶性胸腔积液的产生。顺铂作用于肿瘤细胞的分裂周期，可阻碍肿瘤细胞DNA的合成及复制，进一步抑制或者直接杀灭肿瘤细胞，同时促进积液的吸收，是近年来最常用的胸腔内注射的化疗药物，疗效确切，可明显延长晚期肿瘤患者的生存期[3]。
随着肿瘤生长依赖血管形成这一观念的提出，近年来肿瘤领域的专家多开始研究通过阻断肿瘤新生血管生成，加速其凋亡，以切断肿瘤的营养供给，饿死肿瘤细胞，来达到抑制甚至杀死肿瘤细胞的方法[4]。血管内皮抑制素是血管形成的一种内源性抑制因子[5]，它可以选择性地抑制肿瘤的血管内皮细胞，具有很强的抗肿瘤活性。恩度是我国研制的一类抗肿瘤的新药，同样具有抑制肿瘤新生血管的作用，作为一种化疗的药物，临床上已被用于初、复治的晚期非小细胞肺癌的患者，广泛地应用于一期临床研究[6-7]。本研究将顺铂与恩度联合应用于胸腔内注射治疗恶性胸腔积液，与单独应用恩度作比较，经过1个疗程化疗用药后，联合组与单药组相比总有效率明显增高，毒副反应小，患者生活质量得以提高，耐受性好。本结果与临床报道相符[8-9]，进一步证实恩度与化疗药物之间存在协同作用，可以减少血管内皮细胞与间质或细胞间的接触，血管内皮细胞更易受到化疗药物的攻击而发生凋亡，进而减少胸水的产生或复发。
关于恩度胸腔内给药的作用机制，笔者考虑可能与胸腔内给药方式致使化疗药物高浓度而产生杀伤肿瘤的作用，也可能与恩度本身的作用机制，即抑制肿瘤血管生成、阻止肿瘤在胸腔及胸膜的转移和浸润相关；另外恩度可以抑制肿瘤血管内皮生长抑制因子，进一步降低胸膜内血管的通透性，降低胸腔内积液的胶体渗透压，阻止血管中大分子蛋白质的渗出。但是由于本研究例数较少，恩度联合顺铂胸腔内灌注化疗治疗恶性胸腔积液的确切疗效，还有待于大样本量的三期临床研究来进一步证实。
[参考文献]
[1] 黄柬.恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察[J].实用临床医药，2010，14（3）：63-64.
[2] 刘维，哈敏文，殷南昌，等.恩度联合顺铂胸腔内注射治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液临床研究[J].山东医药，2010，50（8）：79-80.
[3] 刘淑真，于国华.恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的疗效分析[J].潍坊医学院学报，2009，31（3）：225-226.
[4] 李延文，李子明，陆舜.恩度胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的作用研究[J].实用临床医药，2011，15（9）：78-79.
[5] 王季颖，蔡勇.恩度联合NP方案治疗晚期复治非小细胞肺癌的临床随机对照研究[J].实用临床医药杂志，2009，13（11）：34.
[6] 何义富，孙玉蓓，陈健，等.腹腔内应用重组人血管内皮抑制素联合氟尿嘧啶治疗恶性腹水的初步探讨[J].临床肿瘤学杂志，2009，14（3）：252-255.
[7] 魏启宏，丁惠珍，陶玉坚，等.重组人血管内皮抑素联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效观察[J].实用临床医药杂志，2010，14（1）：36.
[8] Neragi-miandoab S.Malignant pleural effusion current and evolving approaches for its diagnosis and management[J].Lung Cancer，2006，54（1）：1-9.
[9] 高文斌，王武龙，王若雨，等.重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腹腔积液的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2009，14（6）：544.
（收稿日期：2012-05-08）
[关键词] 恩度；恶性胸腔积液；化疗
[中图分类号] R734.2???[文献标识码] A???[文章编号] 2095-0616（2012）15-52-02
Clinical observation on the treatment of malignant pleural effusion with endostar and endostar combined with chemotherapy
MA?Enqi??ZOU?Lile??YUAN?Dan
Department of Oncology, the Second Hospital of Zhuzhou City, Zhuzhou 412005,China
[Abstract] Objective To compare the clinical effect of endostar and endostar combined with chemotherapy on the treatment of malignant pleural effusion. Methods Randomly divided 56 cases of malignant pleural effusion to 2 groups: the endostar group and the endostar combined with chemotherapy group(the combined group). And the patients were given treatment separately. The clinical effect, the life quality improvement and the side-effects were observed. Results After 1 course of treatment of endostar combined with chemotherapy, there was significant difference in the clinical effect and in the life quality improvement between the combined group with the endostar group(P＜0.05）. There were slight reactions in the two groups in the side-effects. Conclusion It is a safe and effective way for malignant pleural effusion with the treatment of endostar and chemotherapy and it can receive satisfactory recent effect and low side-effects. It is worth for further research.
[Key words] Endostar; Malignant pleural effusion; Chemotherapy; Clinical observation
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居所有肿瘤之首。肺癌晚期常常因为肿瘤侵及胸膜而形成恶性胸腔积液。恶性胸腔积液常常反复，治疗困难，预后差，中位生存期短。患者因积液压迫可表现为呼吸困难、胸闷、气促等症状，晚期肿瘤患者的生活质量受到了严重的影响。恩度是一种新型的重组人血管内皮抑制素，研究表明其可以阻断肿瘤细胞的营养来源，抑制肿瘤新生血管的形成，“饿死”肿瘤细胞[1]。近年的研究发现血管内皮抑制素还可以直接作用于肿瘤新生血管内皮细胞，抑制其进一步的增殖分化，可以有效抑制恶性胸、腹腔积液的形成和再发，与化疗药物联合应用具有一定的协同作用。
1?资料与方法
1.1?一般资料
56例均为笔者所在医院2010年1月～2012年1月收治的非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的患者，其中男32例，女24例；年龄35～67岁，平均（32.1±10.3）岁。KPS评分[1]均大于70分，无化疗禁忌，近1个月内未行胸腔内用药及相关操作。所有患者均经组织学或细胞学确诊，其中腺癌30例、鳞癌15例、腺鳞癌11例；胸水中找到恶性肿瘤细胞。将所有患者随机分为两组，恩度单用组即单药组28例，恩度联合顺铂化疗组即联合组28例。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较（P＞0.05），差异无统计学意义，具有可比性。
1.2?治疗方法
两组患者均于B超定位下行胸腔穿刺并中心静脉导管植入术，置管后1～3 d排尽胸水，并记录引流总量。单药组由引流导管胸腔注入重组人血管内皮抑制素注射液（恩度，山东先声麦得津生物制药有限公司， S20050088）30 mg，溶于生理盐水50 mL中；联合组注入相同剂量的恩度注射液，并联合注入顺铂（江苏豪森药业股份有限公司，H20010743）40 mg/m2溶于生理盐水40 mL。胸腔注射药物2 h内嘱患者每15分钟转换体位1次。胸腔注射化疗每周用药1次，4次为1疗程。患者化疗用药期间给予常规抗过敏、止吐、支持对症治疗。每周复查血常规，如发现骨髓抑制给予升血类药物治疗。 1.3?疗效观察
每周彩超检查2次，以评价胸腔积液量的变化；每周检查血常规，肝、肾功能及心电图；临床上注意观察患者的临床症状、体征并予以记录。
1.4?评价标准
1.4.1?疗效评价?按照WHO评价标准，即完全缓解（CR）：胸腔积液消失，持续4周以上；部分缓解（PR）：胸腔积液显著减少≥50%，并维持4周以上；无效（NC）：胸腔积液减少＜50%，或增加＜25%；进展（PD）：胸腔积液显著增加。有效率=CR率+PR率。
1.4.2?不良反应评价?根据美国国立肿瘤研究所（NCI）抗癌药急性和亚急性毒性表现和分级标准CTCAE 3.0版评价，分为0～4级，3级以上为重度不良反应。
1.4.3?生活质量评价（QOL）?依据KPS评分标准：即记录患者治疗前后的KPS评分，治疗后评分增加10分为改善，无增加为稳定，评分减少10分为下降。
1.5?统计学处理
应用SPSS19.0统计软件进行统计分析，计量资料用（）的形式表示，采用t检验，计数资料用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2?结果
2.1?两组化疗效果比较
两组患者均完成1疗程化疗，其中联合组总有效率为64.3%，显著高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
2.2?两组化疗毒副反应
两组患者在治疗过程中均未发现因操作及置管而引起的气胸、肺水肿等并发症的发生。化疗的主要毒副反应表现为恶心呕吐、腹泻、白细胞减少，均属于1～2级，反应轻微，部分对症处理后好转，不影响继续治疗。
2.3?两组患者生活质量评分比较
联合组经过1个疗程化疗后，评价KPS评分结果显示有22例生活质量改善，占78.6%，3例生活质量稳定，占10.7%。单药组有15例生活质量改善，占53.6%，9例生活质量稳定，占32.1%。联合组的生活质量改善率明显高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
3?讨论
引起恶性胸腔积液的常见肿瘤疾病有肺癌、乳腺癌和淋巴瘤，尤以非小细胞肺癌为最常见原因，乳腺癌第二[2]。恶性胸腔积液为晚期肿瘤患者最常见的并发症之一。晚期患者恶性胸腔积液生长迅速，反复发作，不易控制，患者常出现胸闷、气短、呼吸困难等临床症状，严重影响了生活质量，甚至危及生命，不及时治疗，通常在4个月左右即因压迫症状导致死亡。现在治疗恶性胸腔积液最常用的方法有：（1）胸腔内注入化疗药物治疗；（2）注射胸膜粘连剂，以延缓恶性胸腔积液的产生。顺铂作用于肿瘤细胞的分裂周期，可阻碍肿瘤细胞DNA的合成及复制，进一步抑制或者直接杀灭肿瘤细胞，同时促进积液的吸收，是近年来最常用的胸腔内注射的化疗药物，疗效确切，可明显延长晚期肿瘤患者的生存期[3]。
随着肿瘤生长依赖血管形成这一观念的提出，近年来肿瘤领域的专家多开始研究通过阻断肿瘤新生血管生成，加速其凋亡，以切断肿瘤的营养供给，饿死肿瘤细胞，来达到抑制甚至杀死肿瘤细胞的方法[4]。血管内皮抑制素是血管形成的一种内源性抑制因子[5]，它可以选择性地抑制肿瘤的血管内皮细胞，具有很强的抗肿瘤活性。恩度是我国研制的一类抗肿瘤的新药，同样具有抑制肿瘤新生血管的作用，作为一种化疗的药物，临床上已被用于初、复治的晚期非小细胞肺癌的患者，广泛地应用于一期临床研究[6-7]。本研究将顺铂与恩度联合应用于胸腔内注射治疗恶性胸腔积液，与单独应用恩度作比较，经过1个疗程化疗用药后，联合组与单药组相比总有效率明显增高，毒副反应小，患者生活质量得以提高，耐受性好。本结果与临床报道相符[8-9]，进一步证实恩度与化疗药物之间存在协同作用，可以减少血管内皮细胞与间质或细胞间的接触，血管内皮细胞更易受到化疗药物的攻击而发生凋亡，进而减少胸水的产生或复发。
关于恩度胸腔内给药的作用机制，笔者考虑可能与胸腔内给药方式致使化疗药物高浓度而产生杀伤肿瘤的作用，也可能与恩度本身的作用机制，即抑制肿瘤血管生成、阻止肿瘤在胸腔及胸膜的转移和浸润相关；另外恩度可以抑制肿瘤血管内皮生长抑制因子，进一步降低胸膜内血管的通透性，降低胸腔内积液的胶体渗透压，阻止血管中大分子蛋白质的渗出。但是由于本研究例数较少，恩度联合顺铂胸腔内灌注化疗治疗恶性胸腔积液的确切疗效，还有待于大样本量的三期临床研究来进一步证实。
[参考文献]
[1] 黄柬.恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察[J].实用临床医药，2010，14（3）：63-64.
[2] 刘维，哈敏文，殷南昌，等.恩度联合顺铂胸腔内注射治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液临床研究[J].山东医药，2010，50（8）：79-80.
[3] 刘淑真，于国华.恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液的疗效分析[J].潍坊医学院学报，2009，31（3）：225-226.
[4] 李延文，李子明，陆舜.恩度胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的作用研究[J].实用临床医药，2011，15（9）：78-79.
[5] 王季颖，蔡勇.恩度联合NP方案治疗晚期复治非小细胞肺癌的临床随机对照研究[J].实用临床医药杂志，2009，13（11）：34.
[6] 何义富，孙玉蓓，陈健，等.腹腔内应用重组人血管内皮抑制素联合氟尿嘧啶治疗恶性腹水的初步探讨[J].临床肿瘤学杂志，2009，14（3）：252-255.
[7] 魏启宏，丁惠珍，陶玉坚，等.重组人血管内皮抑素联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效观察[J].实用临床医药杂志，2010，14（1）：36.
[8] Neragi-miandoab S.Malignant pleural effusion current and evolving approaches for its diagnosis and management[J].Lung Cancer，2006，54（1）：1-9.
[9] 高文斌，王武龙，王若雨，等.重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腹腔积液的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2009，14（6）：544.
（收稿日期：2012-05-08）