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摘要：目的：观察补肾活血中药联合低分子肝素对获得性血栓前状态自身免疫型复发性自然流产的疗效和安全性。方法：将86例患者随机分成2组，肝素组43例注射低分子肝素钙，治疗组43例口服中药联合注射低分子肝素钙。比较2组的妊娠成功率，用药时间，血清β2-糖化蛋白I（β2GP-I）抗体和D-二聚体（D-Dimer）、同型半胱氨酸血症（HCY）水平，以及肝肾功能损伤、出血倾向、皮疹、血小减少等不良反应等。结果：妊娠成功率，治疗组为95.3%，肝素组为75%，2组比较，差异无显著性意义（P>0.05）；与治疗前比较，2组血清β2GP-I抗体水平均有不同程度的下降，治疗组较肝素组更显著，差异均有显著性意义（P>0.01）；治疗后2组D-Dimer水平均较治疗前下降，差异均有显著性意义（P>0.01）；治疗组未见不良反应，肝素组有3例肝功能损伤转入治疗组，有1例皮疹3例因阴道出血较多而退出治疗；治疗组一般在孕13周，停止肝素治疗，在孕23周停止中药治疗；肝素组于产前4周停止治疗。结论：补肾活血中药联合低分子肝素治疗获得性血栓前状态自身免疫型复发性自然流产安全有效。
关键词：复发性自然流产（RSA）；自身免疫；获得性血栓前状态；补肾活血；低分子肝素；
【中图分类号】
R249 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）07-0090-01
复发性自然流产（recurrent spontaneous abor-tion，RSA）是指连续发生2次及2次以上早期自然流产[1]，其发病率约占生育期妇女的5%[2]。复发性自然流产病因复杂，包括遗传、解剖、感染以及内分泌异常、免疫异常，与生活方式、周围环境等因素有关。近年来血栓前状态（PTS）与流产的关系备受国内外学者的关注，越来越多的证据表明，血栓前状态（PTS）在流产的发病中起着重要的作用。根据病因不同，目前主要把PTS分为遗传性和获得性两类，后者主要包括抗磷脂抗体综合征（APS）获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。本文论讨获得性PTS。从2009年开始笔者对获得性PTS筛查出分子标志物指标[3]：血清β2-糖化蛋白I（β2GP-I）抗体和D-二聚体（D-Dimer）、同型半胱氨酸血症（HCY）增高的获得性PTS患者，分别采用，补肾活血中药联合低分子肝素钙治疗和肝素钙治疗现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料： 观察病例为2009年4月—2012年10月在本门诊就诊的RSA患者，共86例，随机分为治疗组和肝素组各43例。2组年龄、流产次数、流产发生的月份、孕前干预、现妊娠周数及各项指标经统计学处理，差异均无显著性意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准： 参照《实用生殖医学》[4]和《流产基础和临床》[5]中相关标准：（1）自然流产连续发生≥2次；（2）至少2次以上测血清β2GP-I抗体≥20RU/L （ELISA法），间隔3周；（3）高凝状态指标：妊娠后查D-Dimer>0.3UG/ML（胶体金法）；妊娠后查HCY>15umol/L（FPIL法）。
1.3 排出标准 排除夫妇染色体异常、子宫解剖异常、子宫内膜异位症、内分泌异常（黄体功能不全、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱和糖尿病）感染因素（弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹、微小病毒、风疹病毒、支原体、衣原体）、免疫因素、年龄、环境因素及内外科疾病。
2 治疗方法
2.1 肝素组：经确诊妊娠开始低分子肝素钙治疗，5000U每天1-2次皮下注射。根据D-Dimer、HCY水平调整用量，维持D-Dimer0.2-0.3UG/ML，维持HCY <15umol/L，同时补充大剂量的叶酸。至产前4周停药，用药期间口服钙尔奇片1-2g，预防骨质疏松。
2.2 治疗组：经确诊妊娠后开始口服补肾活血中药汤剂同时肌注低分子肝素钙 （方法同肝素组），中药处方：炙黄芪20、党参15、炒白术12、川断20、桑寄生20、炒杜仲15、狗脊10、丹参10、当归12、孰艾叶6、菟丝子20、赤芍12、鸡血藤12、甘草10、阿胶10烊化、鹿角霜10、紫石英30先煎、生姜3、大枣5枚。根据舌脉调整方药，舌厚腻、脉滑数者加黄芩6、淡竹叶6；舌胖大、脉沉细者加茯苓12、怀山药20；舌有瘀斑、脉弦涩者加刘寄奴10、红花3、小腹坠痛者加升麻10、乌药10；腹胀痛者苏梗6、砂仁6。每日1剂，水煎，分2次服。根据D-Dimer、HCY检测结果确定治疗时间，4周为一疗程。孕13周复查。确定D-Dimer0.2-0.3UG/ML、HCY<15umol/L。停止肝素钙治疗。孕23周后逐渐停服中药。
2组治疗期间均口服复合维生素片，对HCY >15umol/者同时补充大剂量的叶酸片，大部分学者认为高HCY与叶酸代谢异常产物异常造成的，当HCY <15umol/L用叶酸维持，这次不进一步讨论其治疗方案。所有的病人卧床休息，禁止性生活。孕酮或绒毛膜促性腺激素（HCG）低者予黄体酮或HCG肌肉注射，孕中、晚期出现妊娠并发症者对症治疗。
3 观察项目与统计学方法
3.1 观察项目： （1）血清β2GP-I抗体：每4周查1次；（2）D-Dimer和血小板计数：初期每周监测1次，稳定4次后每月查1次；（3）血HCG和孕酮、雌二醇：每周测1次。直至12周；（4）血甲状腺功能：1个月监测1 次，维持正常水平后，定期复查；（5）超声定期监测胚胎生长发育情况；（5）记录妊娠结局：流产、死产、早产、足月分娩；（6）记录肝肾功能、出血倾向、皮疹、骨质疏松等副反应发生情况。
3.2 统计学方法： 数据利用SPSS13.0统计软件分析。 4 治疗结果
4.1 1组副作用情况： 治疗过程中治疗组未见不良反应发生，全部完成治疗； 肝素组1例因皮疹退出，3例出现不同程度的肝功能异常转入中药组治疗，3例出现较大量阴道出退出治疗。
4.1 2组妊娠成功率比较： 见表1。妊娠成功率，治疗组为95.3%，肝素组为75%，2组比较，差异无显著性意义（P>0.05）
5 讨论
目前认为获得性PTS分子标志物[6]（一）β2GP-I引起RSA的可能机制主要表现在参与血栓形成、抑制滋养细胞生长的功能、诱导滋养细胞调亡三个方面。 （二）D-Dimer 是凝血酶及因子Ⅻ作用下的交联纤维蛋白的终未产物，是目前反映体内高凝状态和继发纤溶亢进的敏感指标之一。体内处于高凝状态时，继发性纤溶活性增高，表现为D-Dimer增高。（三）HCY是由蛋白氨酸脱甲基生成的一种含硫氨基酸，获得性高HCY血症是因为叶酸、维生素B6、维生素B12 、等缺乏。妊娠期血清中高水平的HCY可通过刺激自由基的产生和释放损伤血管内皮细胞，影响其表面的多种凝血因子，形成促凝血生成的环境，增加母体血栓形成危险，引起胎盘血栓栓塞，造成流产。孕早期过高的HCY对绒毛血管的形成有明显的抑制作用，使得绒毛血管数目明显减少，影响胚的供血量，从而导致胚胎死亡。此外，高HCY可使细胞处于高氧化应激状态，而具有胚胎毒性作用，使胚胎发育异常而流产。目前治疗获得性自身免疫型PSA的常用药物有低分子肝素、小剂量阿司匹林、泼尼松、丙种球蛋白、大剂量叶酸治疗。五种单独或联合使用[7]。低分子肝素不易通过胎盘屏障，理论上对胎儿影响不大，目前临床应用最大泛，但可引起肝肾功能损伤、血小板减少、出血倾向、骨质疏松以及皮疹等过敏反应。
RSA是中医滑胎范畴，《叶氏女科证治》：“屡孕屡墮者……名曰滑胎”。其特点常为“应期而坠”。对于获得性自身免疫型复发性自然流产患者，依据其舌质紫暗、边有瘀斑，脉弦细或涩的临床表现，中医辨证为肾虚血瘀。胎居母体、全赖肾以系之，气以载之，血以养之，肾气虚则系胎无力而滑坠。胞宫气血瘀滞，血不归经，瘀血不去，新血难生，胎失所养，故屡孕屡堕。故治以补益肾气、活血袪瘀为基本法则：方中川断、菟丝子、桑寄生、杜仲、狗脊补益肝肾，培孕育之源，肝肾足则胎元日固，无坠胎之患；紫石英、阿胶、鹿角霜、熟艾叶、温补冲任，固肾养血安胎；炙黄芪、党参、炒白术、甘草、生姜、大枣、益气健脾，资后天之本，傅青主善用白术安胎，认为此药有利腰脐之气的作用。脾所主带脉一周，运用白术健脾益气，使腰脐间气通畅，而无湿邪留滞之患，故而安胎；“一味丹参，功同四物”通经脉入血分，破宿血，补新血，安生胎；伍当归、鸡血藤、赤芍四药均入血分，补血养血与活血化瘀之功兼有，甘温与苦寒互剂，合用相辅相成，其奏养血活血、行瘀止痛之功。全方既有补肾益气，养血安胎之功，又含活血化瘀，袪瘀生新之意。符合“补肾袪瘀，预培其损”的治疗原则。现在中药药理研究证实，补肾中药川断、桑寄生、炒杜仲、狗脊、菟丝子等有调节机体免疫功能，可抑制异常免疫反应，促进免疫复合物的吸收，阻止免疫复合物沉积，具有抑制和消除抗体的作用。活血化瘀中药、丹参、当归、赤芍、鸡血藤、具有抑制抗体产生，和血小板聚集，提高纤溶酶活性，改善高凝状态，预防血栓形成，促进血栓溶解的作用。补益中药炙黄芪、党参、炒白术、甘草，具有调节免疫、重建机体免疫平衡，消除特异性抗体，促进性腺激素分泌作用，从而改善生殖功能。
本观察结果显示：采用低分子肝素抗凝治疗RSA，可以改善胎盘微循环状态，避免了部分患者流产，然而却未能很有效地抑制免疫损伤，所以低分子肝素不能完全改善其病理状态，仍有部分病人不能有效的治疗，肝素组有3例肝功能损伤转入治疗组，有1例皮疹3例因阴道出血较多而退出治疗。笔者认为，补肾活血中药是通过3个方面进行有效的治疗的：（1）调节免疫平衡、消除特异性抗体；（2）抑制血小板聚集，提高纤溶酶活性，改善高凝状态；（3）促进性腺激素的分泌，稳定子宫内环境，改善生存条件，从多方面支持胚胎的生长和发育。补肾活血中药联合低分子肝素钙，治疗获得性血栓前状态自身免疫型复发性自然流产时间短，副作用少，疗效肯定，优于单纯低分子肝素治疗。
参考文献
[1] 李泽莲 向卉芬 复发性流产与胰岛素抵抗相关性的荟萃分析〔J〕华妇产科杂志 2012 12 915
[2] 李力 乔杰 实用生殖医学 〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 265
[3] 李力 乔杰 实用生殖医学 〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 274
[4] 李力 乔杰 实用生殖医学 〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 265 -280
[5] 张建平 流产基础与临床〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 265 -273
[6] 李力 乔杰 实用生殖医学 〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 265 -280
[7] 徐亮 林其德 汪希鹏 等 个体化免疫抑制 抗凝疗法在抗心磷抗体阳性复发性流产患者治疗中的应用〔J〕中国实用妇科与产科杂志 2006 22（9） 666-668
关键词：复发性自然流产（RSA）；自身免疫；获得性血栓前状态；补肾活血；低分子肝素；
【中图分类号】
R249 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）07-0090-01
复发性自然流产（recurrent spontaneous abor-tion，RSA）是指连续发生2次及2次以上早期自然流产[1]，其发病率约占生育期妇女的5%[2]。复发性自然流产病因复杂，包括遗传、解剖、感染以及内分泌异常、免疫异常，与生活方式、周围环境等因素有关。近年来血栓前状态（PTS）与流产的关系备受国内外学者的关注，越来越多的证据表明，血栓前状态（PTS）在流产的发病中起着重要的作用。根据病因不同，目前主要把PTS分为遗传性和获得性两类，后者主要包括抗磷脂抗体综合征（APS）获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。本文论讨获得性PTS。从2009年开始笔者对获得性PTS筛查出分子标志物指标[3]：血清β2-糖化蛋白I（β2GP-I）抗体和D-二聚体（D-Dimer）、同型半胱氨酸血症（HCY）增高的获得性PTS患者，分别采用，补肾活血中药联合低分子肝素钙治疗和肝素钙治疗现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料： 观察病例为2009年4月—2012年10月在本门诊就诊的RSA患者，共86例，随机分为治疗组和肝素组各43例。2组年龄、流产次数、流产发生的月份、孕前干预、现妊娠周数及各项指标经统计学处理，差异均无显著性意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准： 参照《实用生殖医学》[4]和《流产基础和临床》[5]中相关标准：（1）自然流产连续发生≥2次；（2）至少2次以上测血清β2GP-I抗体≥20RU/L （ELISA法），间隔3周；（3）高凝状态指标：妊娠后查D-Dimer>0.3UG/ML（胶体金法）；妊娠后查HCY>15umol/L（FPIL法）。
1.3 排出标准 排除夫妇染色体异常、子宫解剖异常、子宫内膜异位症、内分泌异常（黄体功能不全、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱和糖尿病）感染因素（弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹、微小病毒、风疹病毒、支原体、衣原体）、免疫因素、年龄、环境因素及内外科疾病。
2 治疗方法
2.1 肝素组：经确诊妊娠开始低分子肝素钙治疗，5000U每天1-2次皮下注射。根据D-Dimer、HCY水平调整用量，维持D-Dimer0.2-0.3UG/ML，维持HCY <15umol/L，同时补充大剂量的叶酸。至产前4周停药，用药期间口服钙尔奇片1-2g，预防骨质疏松。
2.2 治疗组：经确诊妊娠后开始口服补肾活血中药汤剂同时肌注低分子肝素钙 （方法同肝素组），中药处方：炙黄芪20、党参15、炒白术12、川断20、桑寄生20、炒杜仲15、狗脊10、丹参10、当归12、孰艾叶6、菟丝子20、赤芍12、鸡血藤12、甘草10、阿胶10烊化、鹿角霜10、紫石英30先煎、生姜3、大枣5枚。根据舌脉调整方药，舌厚腻、脉滑数者加黄芩6、淡竹叶6；舌胖大、脉沉细者加茯苓12、怀山药20；舌有瘀斑、脉弦涩者加刘寄奴10、红花3、小腹坠痛者加升麻10、乌药10；腹胀痛者苏梗6、砂仁6。每日1剂，水煎，分2次服。根据D-Dimer、HCY检测结果确定治疗时间，4周为一疗程。孕13周复查。确定D-Dimer0.2-0.3UG/ML、HCY<15umol/L。停止肝素钙治疗。孕23周后逐渐停服中药。
2组治疗期间均口服复合维生素片，对HCY >15umol/者同时补充大剂量的叶酸片，大部分学者认为高HCY与叶酸代谢异常产物异常造成的，当HCY <15umol/L用叶酸维持，这次不进一步讨论其治疗方案。所有的病人卧床休息，禁止性生活。孕酮或绒毛膜促性腺激素（HCG）低者予黄体酮或HCG肌肉注射，孕中、晚期出现妊娠并发症者对症治疗。
3 观察项目与统计学方法
3.1 观察项目： （1）血清β2GP-I抗体：每4周查1次；（2）D-Dimer和血小板计数：初期每周监测1次，稳定4次后每月查1次；（3）血HCG和孕酮、雌二醇：每周测1次。直至12周；（4）血甲状腺功能：1个月监测1 次，维持正常水平后，定期复查；（5）超声定期监测胚胎生长发育情况；（5）记录妊娠结局：流产、死产、早产、足月分娩；（6）记录肝肾功能、出血倾向、皮疹、骨质疏松等副反应发生情况。
3.2 统计学方法： 数据利用SPSS13.0统计软件分析。 4 治疗结果
4.1 1组副作用情况： 治疗过程中治疗组未见不良反应发生，全部完成治疗； 肝素组1例因皮疹退出，3例出现不同程度的肝功能异常转入中药组治疗，3例出现较大量阴道出退出治疗。
4.1 2组妊娠成功率比较： 见表1。妊娠成功率，治疗组为95.3%，肝素组为75%，2组比较，差异无显著性意义（P>0.05）
5 讨论
目前认为获得性PTS分子标志物[6]（一）β2GP-I引起RSA的可能机制主要表现在参与血栓形成、抑制滋养细胞生长的功能、诱导滋养细胞调亡三个方面。 （二）D-Dimer 是凝血酶及因子Ⅻ作用下的交联纤维蛋白的终未产物，是目前反映体内高凝状态和继发纤溶亢进的敏感指标之一。体内处于高凝状态时，继发性纤溶活性增高，表现为D-Dimer增高。（三）HCY是由蛋白氨酸脱甲基生成的一种含硫氨基酸，获得性高HCY血症是因为叶酸、维生素B6、维生素B12 、等缺乏。妊娠期血清中高水平的HCY可通过刺激自由基的产生和释放损伤血管内皮细胞，影响其表面的多种凝血因子，形成促凝血生成的环境，增加母体血栓形成危险，引起胎盘血栓栓塞，造成流产。孕早期过高的HCY对绒毛血管的形成有明显的抑制作用，使得绒毛血管数目明显减少，影响胚的供血量，从而导致胚胎死亡。此外，高HCY可使细胞处于高氧化应激状态，而具有胚胎毒性作用，使胚胎发育异常而流产。目前治疗获得性自身免疫型PSA的常用药物有低分子肝素、小剂量阿司匹林、泼尼松、丙种球蛋白、大剂量叶酸治疗。五种单独或联合使用[7]。低分子肝素不易通过胎盘屏障，理论上对胎儿影响不大，目前临床应用最大泛，但可引起肝肾功能损伤、血小板减少、出血倾向、骨质疏松以及皮疹等过敏反应。
RSA是中医滑胎范畴，《叶氏女科证治》：“屡孕屡墮者……名曰滑胎”。其特点常为“应期而坠”。对于获得性自身免疫型复发性自然流产患者，依据其舌质紫暗、边有瘀斑，脉弦细或涩的临床表现，中医辨证为肾虚血瘀。胎居母体、全赖肾以系之，气以载之，血以养之，肾气虚则系胎无力而滑坠。胞宫气血瘀滞，血不归经，瘀血不去，新血难生，胎失所养，故屡孕屡堕。故治以补益肾气、活血袪瘀为基本法则：方中川断、菟丝子、桑寄生、杜仲、狗脊补益肝肾，培孕育之源，肝肾足则胎元日固，无坠胎之患；紫石英、阿胶、鹿角霜、熟艾叶、温补冲任，固肾养血安胎；炙黄芪、党参、炒白术、甘草、生姜、大枣、益气健脾，资后天之本，傅青主善用白术安胎，认为此药有利腰脐之气的作用。脾所主带脉一周，运用白术健脾益气，使腰脐间气通畅，而无湿邪留滞之患，故而安胎；“一味丹参，功同四物”通经脉入血分，破宿血，补新血，安生胎；伍当归、鸡血藤、赤芍四药均入血分，补血养血与活血化瘀之功兼有，甘温与苦寒互剂，合用相辅相成，其奏养血活血、行瘀止痛之功。全方既有补肾益气，养血安胎之功，又含活血化瘀，袪瘀生新之意。符合“补肾袪瘀，预培其损”的治疗原则。现在中药药理研究证实，补肾中药川断、桑寄生、炒杜仲、狗脊、菟丝子等有调节机体免疫功能，可抑制异常免疫反应，促进免疫复合物的吸收，阻止免疫复合物沉积，具有抑制和消除抗体的作用。活血化瘀中药、丹参、当归、赤芍、鸡血藤、具有抑制抗体产生，和血小板聚集，提高纤溶酶活性，改善高凝状态，预防血栓形成，促进血栓溶解的作用。补益中药炙黄芪、党参、炒白术、甘草，具有调节免疫、重建机体免疫平衡，消除特异性抗体，促进性腺激素分泌作用，从而改善生殖功能。
本观察结果显示：采用低分子肝素抗凝治疗RSA，可以改善胎盘微循环状态，避免了部分患者流产，然而却未能很有效地抑制免疫损伤，所以低分子肝素不能完全改善其病理状态，仍有部分病人不能有效的治疗，肝素组有3例肝功能损伤转入治疗组，有1例皮疹3例因阴道出血较多而退出治疗。笔者认为，补肾活血中药是通过3个方面进行有效的治疗的：（1）调节免疫平衡、消除特异性抗体；（2）抑制血小板聚集，提高纤溶酶活性，改善高凝状态；（3）促进性腺激素的分泌，稳定子宫内环境，改善生存条件，从多方面支持胚胎的生长和发育。补肾活血中药联合低分子肝素钙，治疗获得性血栓前状态自身免疫型复发性自然流产时间短，副作用少，疗效肯定，优于单纯低分子肝素治疗。
参考文献
[1] 李泽莲 向卉芬 复发性流产与胰岛素抵抗相关性的荟萃分析〔J〕华妇产科杂志 2012 12 915
[2] 李力 乔杰 实用生殖医学 〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 265
[3] 李力 乔杰 实用生殖医学 〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 274
[4] 李力 乔杰 实用生殖医学 〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 265 -280
[5] 张建平 流产基础与临床〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 265 -273
[6] 李力 乔杰 实用生殖医学 〔M〕1版 人民卫生出版社 2012 265 -280
[7] 徐亮 林其德 汪希鹏 等 个体化免疫抑制 抗凝疗法在抗心磷抗体阳性复发性流产患者治疗中的应用〔J〕中国实用妇科与产科杂志 2006 22（9） 666-668