探讨环氧化酶2(COX–2)及其抑制剂代他考昔在小鼠肝纤维化中的作用。
方法选取6~8周成年雄性野生型小鼠或COX–2基因敲除小鼠共35只,其中5只野生型小鼠腹腔注射1 ml/kg橄榄油为对照组,另外野生型小鼠及COX–2基因敲除小鼠各15只腹腔注射1 ml/kg溶解于橄榄油的20%四氯化碳作为野生型实验组和基因敲除实验组。8周后检测各组小鼠肝组织病理改变以及血清透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ–C),Ⅲ型前胶原(PCⅢ)及α平滑肌肌动蛋白(α–SMA)的表达;分离各实验组小鼠肝星形细胞,COX–2抑制剂代他考昔100 μmol/L作用肝星形细胞24 h后,检测药物作用前后细胞周期蛋白(cyclin)D、E表达的情况。
结果总体各组小鼠HA、Ⅳ–C、PCⅢ、α–SMA表达差异均有统计学意义[对照组分别为:(180±13)μg/L、(56±9)μg/L、(39±13)μg/L、2.49%±0.24%,F=78.52、61.30、41.96、28.15,均P<0.05]。野生型实验组小鼠血清HA、Ⅳ–C、α–SMA含量均高于基因敲除实验组(413±60)比(308±42)μg/L、(96±13)比(74±10)μg/L,8.99%±0.81%比4.72%±0.50%,均P<0.05),两组PCⅢ差异无统计学意义[(82±12)比(72±15)μg/L,P=0.06]。野生型实验组肝星形细胞cyclin D、cyclin E表达均高于基因敲除组(0.96±0.15比0.76±0.10、0.94±0.13比0.82±0.09,P=0.02、0.04);代他考昔作用后野生型实验组及基因敲除实验组小鼠cyclin D、E则分别为(0.40±0.06、0.38±0.05,0.35±0.04、0.37±0.06),均明显低于未用药前(均P<0.01)。
结论COX–2能引起肝星形细胞活化、增殖导致肝纤维化;COX–2抑制剂能通过COX–2依赖途径和COX–2非依赖途径下调肝星形细胞cyclin D、cyclin E表达发挥抗纤维化作用。