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摘要：目的：观察肝素钠治疗短暂性脑缺血频繁发作（TIA）的临床疗效。方法：将61例TIA频繁发作患者随机分为两组，治疗组（3l例）给予低分子肝素钠4000IU，脐周皮下注射q12h，对照组（30例）给予肠溶阿司匹林200mg qd，两组疗程均为10d。结果：治疗组和对照组3d内TIA有效控制率分别为61.3%（19/31）和26.7%（8/30），10d内TIA总有效控制率分别为93.5%（29/31）和70.0%（21/30），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗期间治疗组有1例齿龈出血，两组患者均未见其他不良事件发生。结论 ：肝素钠治疗TIA频繁发作疗效满意、临床应用安全。
关键词：肝素钠;短暂性脑缺血发作
短暂性脑缺血发作（TIA）系指由一过性脑供血不足导致以反复发作的局灶性和短暂性神经功能缺失为特点的一种脑血管病。近年来的研究表明，TIA 90d内的卒中发生率在10%以上，约50%发生在48h内【l，2】，尤其值得注意的是，这些卒中事件21%为致死性，64%为致残性。因此，及早控制TIA发作是预防缺血性卒中、降低死亡率和致残率的关键。2012年2月一2013年10月，我科对频繁发作的3l例TIA患者用肝素钠进行治疗，取得了一定的疗效，现报道如下。
1资料与方法
1.1 临床资料 选择2012年2月一2013年10月我科收治的61例TIA频发患者为研究对象，并经详细询问病史、神经系统检查，均符合1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议诊断标准【3】，且每日TIA发作次数≥2次，头颅CT或MRI未发现责任病灶。经影像学检查排除脑出血，同时排除活动性出血、血小板减少、凝血机制障碍等干扰因素，并在近期（3个月内）未接受过抗凝及抗纤溶治疗，近期无手术、外伤史，无肝、肾功能不全。将符合入选的6l例患者根据入院顺序随机分为两组，其中治疗组31例，男性20例，女性11例;年龄50—73岁，平均年龄61.2岁;其中，颈内动脉系统TIA发作17例，椎一基底动脉系统14例，平均每日TIA发作（4.3±2.2）次;人院前平均病程20.5h，其中合并高血压12例，糖尿病7例。对照组30例，男性19例，女性11例;年龄52—74岁，平均年龄62.8岁;其中，颈内动脉系统TIA发作16例，椎一基底动脉系统14例，平均每日 TIA发作（4.2-I.-2.4）次;入院前平均病程21.7h，其中合并高血压13例，糖尿病5例。两组在年龄、性别、发作类型和发作频度等统计学对比无差异（P>0.05）。
1.2 治疗方法 治疗组给予低分子肝素钠4000lU/支，脐周皮下注射q12h，对照组给予肠溶阿司匹林200mg qd，10d为1个疗程。两组病例根据病情适当给予脑保护剂及调控血压、控制血糖等对症治疗。
1.3疗效判断标准 参照顾迅【4】的研究：（1）显效：治疗后3d内发作控制;（2）有效：发作在3～10d内控制;（3）无效：治疗lOd后发作未控制;（4）恶化：转为脑梗死。总有效率计算公式：显效、有效的例数之和除以各组总例数的百分比。治疗期间观察血常规及凝血三项变化情况。
1.4不良反应 观察皮肤黏膜、消化道、泌尿系、颅内等部位的出血情况。
1.5统计学方法 使用SPSSll.0软件进行统计学分析，计数资料采用x 2检验，以P<0.05）为差异有统计学意义。
2结果
2.1 临床疗效 见表1。
治疗组和对照组3d内短暂性脑缺血发作有效控制率分别为61.3%（19/31）和26.7%（8/30），lOd内（疗程结束时）短暂性脑缺血发作总有效控制率分别为93.5%（29/31）和70.O%（21，30），两组比较差异有统计学意义（P<0.05 ）。治疗期间治疗组发生脑梗死l例，头颅CT证实有责任灶形成，发生率为3.2%;对照组有9例患者（30.O%）TIA反复发作，其中5例患者发生脑梗死，头颅CT证实有责任灶形成，发生率为16.7%。治疗前后查凝血酶原时间、血小板计数无明显变化。
表1治疗组和对照组的疗效观察结果（例）
注：与对照组比较，·P<0.05
2.2不良反应
治疗期间对照组患者无明显颅内出血及其他出血;肝素钠治疗组有1例齿龈出血。其他不良事件未见发生。
3讨论
TIA的发病率约是0.04%一6.3%，并随年龄的增加而增高。TIA是卒中的高危因素，是一种迫近卒中的重要预兆。有关TIA的病因和发病机制目前还不十分明确。相关学说有多种，多用短暂、可逆、局灶性脑供血障碍来解释，一般认为微栓子、低灌注和脑血管痉挛是其主要的病理生理学机制【5，6】，另外颈动脉狭窄、血液成分改变（如高凝状态、盗血现象）、动脉夹层分离、心功能障碍等亦可引起TIA。多数学者认为【7，8】，微栓塞或血栓栓塞是TIA发病的最主要机制。微栓子的形成是在动脉粥样硬化的基础上，血小板聚集形成白色血栓，同时激活的血小板启动凝血机制，使纤维蛋白原变成纤维蛋白，与红细胞一起形成牢固的红色血栓，栓子随血流到达微血管并将其栓塞，最终导致脑梗死。近年来，有人发现高纤维蛋白原血症和纤维溶解能力的下降亦是TIA的独立危险因素。故我们认为对短时间内反复多次发生TIA者，应作为神经科急症处理。频繁发作的TIA治疗时应注意控制危险因素并积极纠正病因，正规抗凝和抗血小板治疗，使脱落栓子所在血管壁内膜的溃疡面得到修复并不再形成微血栓，达到减少TIA再发和预防脑梗死的目的。
低分子肝素钠能够对抗凝血因子Xa的活性形成选择性抑制作用，同时因其分子链较短，因而能够形成持久且显著的抗Xa活性作用，但抑制凝血酶和相关凝血因子的作用则较弱，因此，其抑制血栓形成的活性作用优于抗凝血活性的作用，且其能够在抗血栓形成的同时，避免出血现象的发生。另一方面，肝素钠还能够有利于t—PA的释放，提高抗血栓作用，保护血管内皮功能，激发纤溶系统，从而达到避免TIA反复发作，防止微血栓反复脱落，抑制微血栓形成的作用。同时，低分子肝素钠具有作用时间长，无需监测凝血指标，抗凝剂量容易掌握、副作用少、个体差异小等特点，值得在临床上推广应用。
参考文献：
【l】 Rothwell PM，Ciles MF。F106smann E，et stl.A simple soom（ABCD）t0 identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemie attack【J】.Lancet，2005，366：29-36.
【2】Johnston SC，GreasDR，Browner.WS，el.a1.Short-term prognosisAfter emergency department diagn06is of TIA【J】.JAMA，2000，284：2901—2906.
【3】中华神经科学会全国第四界脑血管病学术会议.脑血管疾病分类、诊断要点、脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准叽中华神经科杂志，1996.29：379—381.
【4】顾迅.低分子肝素治疗短暂性脑缺血发作的临床研究叽.临床神经病学杂志.2000，13：46.47.
【5】张微微.重新认识短暂性脑缺血发作【J】.中华老年心脑血管病杂志，2002，4（2）：75—77.
【6】杨期东.神经病学【M】.北京：人民卫生出版社，2002：127—129.
【7】Valton L，Larrue V，Letraon AP，et a1.Microembolic sandear lyre currence in patients with atroke or trarmient ischemie attack【J】.Stroke，1999，30（6）：1290.
【8】Abbott AL.Chambers BR，Stork JL，et a1.Embolie sigllaI sprediction of ipsilateral stroke or transient ischemie attack in a symptomatic carotidstenosis：amultie entereohort study[J].Stroke，2005.36（6）：1128-161.
关键词：肝素钠;短暂性脑缺血发作
短暂性脑缺血发作（TIA）系指由一过性脑供血不足导致以反复发作的局灶性和短暂性神经功能缺失为特点的一种脑血管病。近年来的研究表明，TIA 90d内的卒中发生率在10%以上，约50%发生在48h内【l，2】，尤其值得注意的是，这些卒中事件21%为致死性，64%为致残性。因此，及早控制TIA发作是预防缺血性卒中、降低死亡率和致残率的关键。2012年2月一2013年10月，我科对频繁发作的3l例TIA患者用肝素钠进行治疗，取得了一定的疗效，现报道如下。
1资料与方法
1.1 临床资料 选择2012年2月一2013年10月我科收治的61例TIA频发患者为研究对象，并经详细询问病史、神经系统检查，均符合1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议诊断标准【3】，且每日TIA发作次数≥2次，头颅CT或MRI未发现责任病灶。经影像学检查排除脑出血，同时排除活动性出血、血小板减少、凝血机制障碍等干扰因素，并在近期（3个月内）未接受过抗凝及抗纤溶治疗，近期无手术、外伤史，无肝、肾功能不全。将符合入选的6l例患者根据入院顺序随机分为两组，其中治疗组31例，男性20例，女性11例;年龄50—73岁，平均年龄61.2岁;其中，颈内动脉系统TIA发作17例，椎一基底动脉系统14例，平均每日TIA发作（4.3±2.2）次;人院前平均病程20.5h，其中合并高血压12例，糖尿病7例。对照组30例，男性19例，女性11例;年龄52—74岁，平均年龄62.8岁;其中，颈内动脉系统TIA发作16例，椎一基底动脉系统14例，平均每日 TIA发作（4.2-I.-2.4）次;入院前平均病程21.7h，其中合并高血压13例，糖尿病5例。两组在年龄、性别、发作类型和发作频度等统计学对比无差异（P>0.05）。
1.2 治疗方法 治疗组给予低分子肝素钠4000lU/支，脐周皮下注射q12h，对照组给予肠溶阿司匹林200mg qd，10d为1个疗程。两组病例根据病情适当给予脑保护剂及调控血压、控制血糖等对症治疗。
1.3疗效判断标准 参照顾迅【4】的研究：（1）显效：治疗后3d内发作控制;（2）有效：发作在3～10d内控制;（3）无效：治疗lOd后发作未控制;（4）恶化：转为脑梗死。总有效率计算公式：显效、有效的例数之和除以各组总例数的百分比。治疗期间观察血常规及凝血三项变化情况。
1.4不良反应 观察皮肤黏膜、消化道、泌尿系、颅内等部位的出血情况。
1.5统计学方法 使用SPSSll.0软件进行统计学分析，计数资料采用x 2检验，以P<0.05）为差异有统计学意义。
2结果
2.1 临床疗效 见表1。
治疗组和对照组3d内短暂性脑缺血发作有效控制率分别为61.3%（19/31）和26.7%（8/30），lOd内（疗程结束时）短暂性脑缺血发作总有效控制率分别为93.5%（29/31）和70.O%（21，30），两组比较差异有统计学意义（P<0.05 ）。治疗期间治疗组发生脑梗死l例，头颅CT证实有责任灶形成，发生率为3.2%;对照组有9例患者（30.O%）TIA反复发作，其中5例患者发生脑梗死，头颅CT证实有责任灶形成，发生率为16.7%。治疗前后查凝血酶原时间、血小板计数无明显变化。
表1治疗组和对照组的疗效观察结果（例）
注：与对照组比较，·P<0.05
2.2不良反应
治疗期间对照组患者无明显颅内出血及其他出血;肝素钠治疗组有1例齿龈出血。其他不良事件未见发生。
3讨论
TIA的发病率约是0.04%一6.3%，并随年龄的增加而增高。TIA是卒中的高危因素，是一种迫近卒中的重要预兆。有关TIA的病因和发病机制目前还不十分明确。相关学说有多种，多用短暂、可逆、局灶性脑供血障碍来解释，一般认为微栓子、低灌注和脑血管痉挛是其主要的病理生理学机制【5，6】，另外颈动脉狭窄、血液成分改变（如高凝状态、盗血现象）、动脉夹层分离、心功能障碍等亦可引起TIA。多数学者认为【7，8】，微栓塞或血栓栓塞是TIA发病的最主要机制。微栓子的形成是在动脉粥样硬化的基础上，血小板聚集形成白色血栓，同时激活的血小板启动凝血机制，使纤维蛋白原变成纤维蛋白，与红细胞一起形成牢固的红色血栓，栓子随血流到达微血管并将其栓塞，最终导致脑梗死。近年来，有人发现高纤维蛋白原血症和纤维溶解能力的下降亦是TIA的独立危险因素。故我们认为对短时间内反复多次发生TIA者，应作为神经科急症处理。频繁发作的TIA治疗时应注意控制危险因素并积极纠正病因，正规抗凝和抗血小板治疗，使脱落栓子所在血管壁内膜的溃疡面得到修复并不再形成微血栓，达到减少TIA再发和预防脑梗死的目的。
低分子肝素钠能够对抗凝血因子Xa的活性形成选择性抑制作用，同时因其分子链较短，因而能够形成持久且显著的抗Xa活性作用，但抑制凝血酶和相关凝血因子的作用则较弱，因此，其抑制血栓形成的活性作用优于抗凝血活性的作用，且其能够在抗血栓形成的同时，避免出血现象的发生。另一方面，肝素钠还能够有利于t—PA的释放，提高抗血栓作用，保护血管内皮功能，激发纤溶系统，从而达到避免TIA反复发作，防止微血栓反复脱落，抑制微血栓形成的作用。同时，低分子肝素钠具有作用时间长，无需监测凝血指标，抗凝剂量容易掌握、副作用少、个体差异小等特点，值得在临床上推广应用。
参考文献：
【l】 Rothwell PM，Ciles MF。F106smann E，et stl.A simple soom（ABCD）t0 identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemie attack【J】.Lancet，2005，366：29-36.
【2】Johnston SC，GreasDR，Browner.WS，el.a1.Short-term prognosisAfter emergency department diagn06is of TIA【J】.JAMA，2000，284：2901—2906.
【3】中华神经科学会全国第四界脑血管病学术会议.脑血管疾病分类、诊断要点、脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准叽中华神经科杂志，1996.29：379—381.
【4】顾迅.低分子肝素治疗短暂性脑缺血发作的临床研究叽.临床神经病学杂志.2000，13：46.47.
【5】张微微.重新认识短暂性脑缺血发作【J】.中华老年心脑血管病杂志，2002，4（2）：75—77.
【6】杨期东.神经病学【M】.北京：人民卫生出版社，2002：127—129.
【7】Valton L，Larrue V，Letraon AP，et a1.Microembolic sandear lyre currence in patients with atroke or trarmient ischemie attack【J】.Stroke，1999，30（6）：1290.
【8】Abbott AL.Chambers BR，Stork JL，et a1.Embolie sigllaI sprediction of ipsilateral stroke or transient ischemie attack in a symptomatic carotidstenosis：amultie entereohort study[J].Stroke，2005.36（6）：1128-161.