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【摘 要】以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，以冰醋酸为溶剂，以氯气、氯化氢为氯化剂进行氯化合成2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，本方法简单实用，收率高，经济性好，对环境污染性小，生产成本低，易工业化。在给定反应条件下，收率达到80%，产品经熔点测试，核磁确认结构，产品纯度≥99.5%
【关键词】2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯;邻氨基苯甲酸甲酯;合成
2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，英文名称：methyl 2-amino-5-chlorobenzoate，CAS：5202-89-1 分子式：C8H8ClNO2 分子量：185.61，熔点：66-68℃，密度：1.311g/cm3，类白至淡黄色结晶，广泛用于医药，染料、农药等中间体的合成。
1.合成路线
2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯的主要合成路线主要有：
路线一：以邻氨基-5-氯苯甲酸为原料，与甲醇进行酯化【1，2】
路线二：以5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯或5-氯-2-硝基苯甲酸为原料进行硝基还原。【3，4】
或者
路线三：以邻氨基苯甲酸甲酯为原料进行5位氯化
（1）以次氯酸钠或者次氯酸钙为氯化剂【5】
（2）以氯气、氯化氢为氯化剂【6】
本文以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，以氯气、氯化氢为氯化剂进行5-位氯化来合成2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，并对各反应条件进行试验优化，研究简单实用收率高的合成方法。
2.实验部分
2.1 试剂与仪器
试剂：邻氨基苯甲酸甲酯、冰醋酸、氯气为工业品，氯化氢为实验室自制
仪器：DF- 101集热式恒温加热磁力搅拌器，BILN-W-8007 低温恒温槽
SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵，LC-10APL安捷伦液相色谱仪，
（一）实验步骤
邻氨基苯甲酸甲酯50.0g、冰乙酸250g入1000ml反应瓶，降温至15℃，通入自制的干燥氯化氢14.5g，通入氯化氢时控制温度15-20℃，通毕，搅拌20分钟，接着缓慢通氯气28.2g，控制通氯气时温度15-18℃，通毕，搅拌反应30分钟。取样液相，邻氨基苯甲酸甲酯≤5%
反应完毕，加水250g，搅拌，有白色固体析出，过滤，烘干得7.5 g，经核磁确认为2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯，液相纯度93.5%
滤液用浓氨水调PH值为4.0-4.5，析出类白至淡黄色结晶，室温搅拌30min，抽滤，水淋洗得产品粗品，液相纯度95.2%
粗品加正己烷200ml打浆3h，抽滤，烘干得类白至淡黄色固体49.1g，经核磁确认为2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，液相纯度99.5%，熔点：66-68℃，收率约80%
3.产品表征
采用核磁共振谱图对产品和杂质进行了表征
产品核磁检测结果为：1HNMR（300M，CDCl3）：δ（ppm）3.88（s，3H，CH3），5.01（s，2H，NH2），6.72（d，1H，ArH），7.16（d，1H，ArH），7.54（s，1H，ArH）
与标准样谱图进行比对，确认为2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯。
杂质核磁检测结果为：1HNMR（300M，CDCl3）：δ（ppm）3.88（s，3H，CH3），5.01（s，2H，NH2），7.16（d，1H，ArH），7.54（s，1H，ArH）
确认为2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯。
4.结果与讨论
4.1 氯气用量的选择
氯气用量的影响如表1
由于存在副反应，氯气用量1：1时，反应不够完全，而氯气用量增大，副反应产物2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯的生成也加大。由表1可见，氯气与邻氨基苯甲酸甲酯摩尔比为1：1.2时产品收率较理想，质量也最好。
4.2 反应时间
反应时间的影响如表2
随着反应时间的延长，2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯的生成量也加大，造成产品收率下降，质量变差。经实验监测，我们选择最优反应时间为30min。
4.3 反应温度
反应温度的影响如表3
我们分别实验了15℃，25℃，35℃，确定了邻氨基苯甲酸甲酯5-位氯化的最佳反应温度为15℃。
5.结论
本研究以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，以冰醋酸为溶剂，以氯气、氯化氢为氯化剂进行氯化合成2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，经过对各反应条件进行优化，收率达到80%，液相纯度99.5%以上，成本经济可行，适合工业化，对环境污染性小。
参考文献：
[1]Chen，Li;Feng，Lichun;Huang，Mengwei;Liu，Yongfu;Wu，Guolong;Wu，Jim Zhen;Zhou，Mingwei，Novel 3，3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives，Patent：US2011/257151A1，2011-10-20
[2]BARE THOMAS M [US];SPARKS RICHARD B[US]+，Pyridazinedione compounds useful in treating neurological disorders，Patent：US5599814A1，1997-02-04
[3]REDDY BANDI PARTHASARADHI[IN];REDDY KURA RATHNAKAR[IN];REDDY DASARI MURALIDHARA[IN];REDDY MARUTHI JANAKIRAM [IN];KRISHNA BANDI VAMSI [IN];HETERO RESEARCH FOUNDATION[IN]+，PROCESS FOR PREPARING TOLVAPTAN INTERMEDIATES，Patent：US2013/190490A1，2013-07-25
[4]HETERO RESEARCH FOUNDATION;PARTHASARADHI REDDY，Bandi;RATHNAKAR REDDY，Kura;MURALIDHARA REDDY，Dasari;JANAKIRAM REDDY，Maruthi;VAMSI KRISHNA，Bandi，PROCESS FOR PREPARING TOLVAPTAN INTERMEDIATES，Patent：WO2012/46244A1，2012-04-12
[5]Okabe;Sun Tetrahedron，1995，vol.51，# 7 p.1861 - 1866
[6]Freundler Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances de l'Academie des Sciences，1910，vol.150，p.1179
[7]Pokhodylo，Nazariy T.;Matiychuk，Vasyl S. Journal of Heterocyclic Chemistry，2010，vol.47，# 2 p.415 - 420
[8]MERCK PATENT GMBH Patent：WO2006/122631 A1，2006
[9]Takeda Chemical Industries，Ltd. Patent：US5128356 A1，1992
[10]徐鳳波，张奉志，董建兰，金艳娟，一种2-氨基-5-氯苯甲酰胺的制备方法，[P]：CN101575301A，2009
作者简介：
关松健，女，从事有机合成研究，化工工程师，河北亚诺生物科技股份有限公司。
（作者单位：河北亚诺生物科技股份有限公司）
【关键词】2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯;邻氨基苯甲酸甲酯;合成
2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，英文名称：methyl 2-amino-5-chlorobenzoate，CAS：5202-89-1 分子式：C8H8ClNO2 分子量：185.61，熔点：66-68℃，密度：1.311g/cm3，类白至淡黄色结晶，广泛用于医药，染料、农药等中间体的合成。
1.合成路线
2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯的主要合成路线主要有：
路线一：以邻氨基-5-氯苯甲酸为原料，与甲醇进行酯化【1，2】
路线二：以5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯或5-氯-2-硝基苯甲酸为原料进行硝基还原。【3，4】
或者
路线三：以邻氨基苯甲酸甲酯为原料进行5位氯化
（1）以次氯酸钠或者次氯酸钙为氯化剂【5】
（2）以氯气、氯化氢为氯化剂【6】
本文以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，以氯气、氯化氢为氯化剂进行5-位氯化来合成2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，并对各反应条件进行试验优化，研究简单实用收率高的合成方法。
2.实验部分
2.1 试剂与仪器
试剂：邻氨基苯甲酸甲酯、冰醋酸、氯气为工业品，氯化氢为实验室自制
仪器：DF- 101集热式恒温加热磁力搅拌器，BILN-W-8007 低温恒温槽
SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵，LC-10APL安捷伦液相色谱仪，
（一）实验步骤
邻氨基苯甲酸甲酯50.0g、冰乙酸250g入1000ml反应瓶，降温至15℃，通入自制的干燥氯化氢14.5g，通入氯化氢时控制温度15-20℃，通毕，搅拌20分钟，接着缓慢通氯气28.2g，控制通氯气时温度15-18℃，通毕，搅拌反应30分钟。取样液相，邻氨基苯甲酸甲酯≤5%
反应完毕，加水250g，搅拌，有白色固体析出，过滤，烘干得7.5 g，经核磁确认为2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯，液相纯度93.5%
滤液用浓氨水调PH值为4.0-4.5，析出类白至淡黄色结晶，室温搅拌30min，抽滤，水淋洗得产品粗品，液相纯度95.2%
粗品加正己烷200ml打浆3h，抽滤，烘干得类白至淡黄色固体49.1g，经核磁确认为2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，液相纯度99.5%，熔点：66-68℃，收率约80%
3.产品表征
采用核磁共振谱图对产品和杂质进行了表征
产品核磁检测结果为：1HNMR（300M，CDCl3）：δ（ppm）3.88（s，3H，CH3），5.01（s，2H，NH2），6.72（d，1H，ArH），7.16（d，1H，ArH），7.54（s，1H，ArH）
与标准样谱图进行比对，确认为2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯。
杂质核磁检测结果为：1HNMR（300M，CDCl3）：δ（ppm）3.88（s，3H，CH3），5.01（s，2H，NH2），7.16（d，1H，ArH），7.54（s，1H，ArH）
确认为2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯。
4.结果与讨论
4.1 氯气用量的选择
氯气用量的影响如表1
由于存在副反应，氯气用量1：1时，反应不够完全，而氯气用量增大，副反应产物2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯的生成也加大。由表1可见，氯气与邻氨基苯甲酸甲酯摩尔比为1：1.2时产品收率较理想，质量也最好。
4.2 反应时间
反应时间的影响如表2
随着反应时间的延长，2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯的生成量也加大，造成产品收率下降，质量变差。经实验监测，我们选择最优反应时间为30min。
4.3 反应温度
反应温度的影响如表3
我们分别实验了15℃，25℃，35℃，确定了邻氨基苯甲酸甲酯5-位氯化的最佳反应温度为15℃。
5.结论
本研究以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，以冰醋酸为溶剂，以氯气、氯化氢为氯化剂进行氯化合成2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，经过对各反应条件进行优化，收率达到80%，液相纯度99.5%以上，成本经济可行，适合工业化，对环境污染性小。
参考文献：
[1]Chen，Li;Feng，Lichun;Huang，Mengwei;Liu，Yongfu;Wu，Guolong;Wu，Jim Zhen;Zhou，Mingwei，Novel 3，3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives，Patent：US2011/257151A1，2011-10-20
[2]BARE THOMAS M [US];SPARKS RICHARD B[US]+，Pyridazinedione compounds useful in treating neurological disorders，Patent：US5599814A1，1997-02-04
[3]REDDY BANDI PARTHASARADHI[IN];REDDY KURA RATHNAKAR[IN];REDDY DASARI MURALIDHARA[IN];REDDY MARUTHI JANAKIRAM [IN];KRISHNA BANDI VAMSI [IN];HETERO RESEARCH FOUNDATION[IN]+，PROCESS FOR PREPARING TOLVAPTAN INTERMEDIATES，Patent：US2013/190490A1，2013-07-25
[4]HETERO RESEARCH FOUNDATION;PARTHASARADHI REDDY，Bandi;RATHNAKAR REDDY，Kura;MURALIDHARA REDDY，Dasari;JANAKIRAM REDDY，Maruthi;VAMSI KRISHNA，Bandi，PROCESS FOR PREPARING TOLVAPTAN INTERMEDIATES，Patent：WO2012/46244A1，2012-04-12
[5]Okabe;Sun Tetrahedron，1995，vol.51，# 7 p.1861 - 1866
[6]Freundler Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances de l'Academie des Sciences，1910，vol.150，p.1179
[7]Pokhodylo，Nazariy T.;Matiychuk，Vasyl S. Journal of Heterocyclic Chemistry，2010，vol.47，# 2 p.415 - 420
[8]MERCK PATENT GMBH Patent：WO2006/122631 A1，2006
[9]Takeda Chemical Industries，Ltd. Patent：US5128356 A1，1992
[10]徐鳳波，张奉志，董建兰，金艳娟，一种2-氨基-5-氯苯甲酰胺的制备方法，[P]：CN101575301A，2009
作者简介：
关松健，女，从事有机合成研究，化工工程师，河北亚诺生物科技股份有限公司。
（作者单位：河北亚诺生物科技股份有限公司）