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［摘 要］ 目的 研究颈动脉粥样硬化患者血清基质金属蛋白酶_3（ MMP_3）、高敏C反应蛋白（hsCRP）的变化，探讨两者之间的关系，阿托伐他丁的干预作用 。方法 对77例来院就诊病人行颈动脉超声检查，根据颈动脉内中膜厚度 （I MT）、有无动脉斑块及斑块的性质，分为三组：颈动脉软斑组（N=36），颈动脉硬斑组（N= 18），对照组（N=23）；检测血清MMP_3及hsCRP水平，分析MMP_3及hsCRP的水平与颈动脉 硬化、斑块性质的关系，并对其中18例颈动脉软斑患者用阿托伐他丁治疗12周，观察斑块及 MMP_3及hsCRP的水平的变化。结果 （1）MMP_3水平：颈动脉软斑组、颈 动脉硬斑组、对照组分别为8.27±5.12ng/ml、6.15±2.20ng/ml、3.87±2.31ng/ml ，三组间差异有统计学意义；CRP水平则分别为4.82±2.02mg/L、1.54±1.01mg/L、1 .45±1.01mg/L，颈动脉软斑组高于颈动脉硬斑组及对照组（P＜0.001），颈动脉硬 斑组与对照组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；（2）颈动脉软斑病人阿托伐丁治 疗12周后血MMP_3的水平明显下降，复查颈动脉彩超，斑块明显好转，hsCRP的水平变化 不明显（P＞0.05）。结论 血清MMP_3水平与颈动脉硬化及斑块性质 有密切关系，阿托伐他丁有改善颈动脉硬化，降低血清MMP_3水平作用。
［关键词］ 基质金属蛋白酶_3；C反应蛋白；颈动脉硬化；阿托伐他 丁
中图分类号：R543.4 文 献标识码：A 文章编号：1009_816X(2008)03_016 1_03
动脉粥样硬化是全身性非特异性炎症性疾病，颈动脉粥样硬化的程度 可作为反映冠状动脉及全身动脉硬化的一个窗口，而动脉超声检查是目前诊断颈动脉硬化的 重要手段。心脑血管急性事件是由于动脉不稳定性粥样斑块的破裂和血栓形成，因此寻找斑 块的不稳定性血液学指标对心脑血管疾病的防治具有重要的意义。近年有报道，当粥样斑块 有高浓度巨噬细胞浸润时,释放大量基质金属蛋白酶(MMPs)，纤维帽基质被广泛降解，使斑 块趋向不稳定［1］ 。不稳定粥样斑块内特殊炎症反应的存在，可表现出多种化学标志物的表达及含量异常，从 而在周围血浆中可以检测到不稳定粥样斑块的生化标志物，如MMPs、hsCRP。本文应用超声 检查就颈动脉粥样斑块性质与血清炎性指标的相关性进行探讨，旨在为临床早期诊断与治疗 提供依据，现报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料：2005年12月至2007年6月本院心内科门诊就诊或住院患者77例（其中高血 压45例，2型糖尿病10例，高脂血症15例，心律失常7例），经彩色多普勒超声检查分为颈动 脉软斑组（n＝36例）：有颈动脉软斑或混合斑，男24例，女12例，年龄47～79（6 8.69±11.12）岁；颈动脉硬斑组：颈IMT增厚或有硬斑共18例，男12例，女6例，年 龄48～78（65.63±13.17）岁；对照组：无颈动脉硬化23例，其中男15例， 女8例，年龄46～78（63.63±10.15）岁。均排除患自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝肾 疾病及功能损害、1月内有心脑等急性大血管并发症、最近有手术、外伤史者。
1.2 方法
1.2.1 动脉彩色多普勒超声的监测及判定标准：采用美国产PHILIPS ＨDI 5000型彩色多 普勒超声诊断仪，探头频率10MHZ，测定IMT及斑块和管腔狭窄及血流情况，（1）颈动脉粥 样硬化的判定标准：只要有颈动脉IMT增厚（1.0mm＜IMT＜1.2mm）、有一个斑块（即IMT ＞1.2mm）或一个管腔狭窄均视为颈动脉硬化。（2）对颈动脉斑块回声强弱进行形态学分 型，软斑：指形态不规则，内部回声呈低回声或等回声；硬斑：指斑块纤维化、钙化，内部 回声增强；混合斑块：两种回声均有。
１.２.２ 外周血MMP_3的测定：受检者晨起空腹，抽取静脉血3ml，尽快分离血清，低温 保存，备作MMPs分析用。检测前冻融，采用双抗体夹心ELISA法测定，试剂盒美国R&D Syste ms，仪器为芬兰Labsystem公司Multiskan MK3酶标分析仪。操作严格按说明书进行，结果 由酶标分析仪分析所得。血脂分析、hsCRP的测定：用日立7600全自动生化仪测定。
1.2.３ 18例颈动脉软斑组病人，给予阿托伐他丁钙（立普妥，辉瑞制药有限公司）10mg 口服，1次/日，共12周，留取血标本作血脂分析、hsCRP、MMP_3水平测定，并查颈动脉彩超 观察斑块的大小。
1.3 统计学方法：用SPSS11.5统计软体进行分析,计量资料以x－±s表示,组间比较及治疗前后指标变化采用t检验，P＜0 .05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组的MMP_3、hsCRP水平比较：见表1，三组分别作两两比较，MMP_3水平：颈动脉软 斑组及颈动脉硬斑组均明显高于对照组（P＜0.05），颈动脉软斑组明显高于颈动脉硬 斑组（P＜0.05）；hsCRP水平：颈动脉软斑组高于颈动脉硬斑组及对照组（P＜0 .01），但颈动脉硬斑组与对照组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。
２.２ 18例颈动脉软斑病人阿托伐他丁治疗3个月血MMP_3、CRP水平的变化，见表2，与治 疗前相比，血MMP_3水平明显降低（P＜0.05），hsCRP水平有所降低，但P均大于 0.05，差异无统计学意义；治疗前后TC、LDL明显降低（P＜0.001），见表3；治疗前 后颈动脉斑块的变化：软斑缩小10例，变成硬斑3例，不变4例，软斑增大1例。
3 讨论
国内外报道，颈动脉粥样硬化与心脑血管病有着密切关系，而彩色多普勒超声检查是无创性 诊断和评估血管病变的有效方法，近年来已广泛应用于检测颈动脉粥样硬化病变的程度。心 脑血管急性事件发病急、危害重、死亡率高，其主要原因是不稳定粥样斑块的破裂，而炎症 可能是一种重要的触发机制，因此，寻找与不稳定斑块相关的血清化学标志物，有重要的临 床价值。hsＣＲＰ是全身炎症反应的敏感标志物,是重要的动脉粥样硬化炎性标志物［2 ～3］，研究表明hsＣＲＰ与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病的发生、发展、预后有密切关 系［6］。本文显示：颈动脉软斑组hsCRP水平明显高于颈动脉硬斑组及正常对照组 （Ｐ＜0.01），说明hsＣＲＰ作为炎症反应的高敏感指标与动脉粥样斑块的稳定性有 关，不稳定斑块具有以下特征［2～3］：（1）薄的纤维帽；（2）较大的脂核；（3）较多的巨噬细胞侵润等，动脉粥样斑块的稳定性与纤 维帽的稳定性有关［7］，而纤维帽 组成上90%是I、III型胶原纤维，降解胶原纤维酶有MMPs，MMPs是一组含钙与锌离子的具有 相同功能区域和作用机制的细胞外基质蛋白水解酶超家族，由斑块内的单核巨噬细胞产生。 当斑块的纤维帽中高浓度巨噬细胞浸润时,纤维帽一方面失去了严密的组织结构,另一方面 巨噬细胞浸润分泌的细胞因子如IL_1、TNF_α、TNF_r和MMPs，纤维帽基质被广泛降解，斑 块趋向不稳定［1］。现已发现的MMPs有20多种，根据它们的结构和底物特异性分为6 类， 而MMP_3即基质溶解素，可降解广泛的细胞外基质成分，并能够将其它类型MMPs，如MMP_1和 MMP_9等由酶原形式转化成活性MMPs。在动脉粥样硬化斑块中发现MMP_3分泌增多，与粥样斑 块不稳定性、急性冠脉综合征的发生密切相关［8］。Molly［9］研究发现颈 动脉不稳定斑块中MMP_8浓度明显增高，而金泽秋等［10］测定血MMP_1及MMP_9的水 平,发现颈动脉硬化组比对照组浓度明显升高。本文发现，外周血MMP_3在颈动脉软斑组与颈 动脉硬斑组及对照组之间差异均有统计学意义，颈动脉软斑组最高、硬斑组次之，而hs CRP水平在颈动脉硬斑组与正常对照组之间差异无统计学意义，说明血MMP_3的水平是比ＣＲ Ｐ更敏感的反映动脉粥样斑块的稳定性的炎症指标。本文显示：颈动脉软斑患者用阿托伐 丁片10mg，1次/日，治疗12周后TC、LDL_C、MMP_3明显降低，TG、HDL_C、hsCRP的变化不明 显，复查颈动脉彩超，斑块明显好转，说明阿托伐他丁除了通过降低胆固醇，使斑块脂质核 心减少,纤维帽增厚，并且有效抑制炎症状态，改善内皮功能作用，达到稳定斑块，降低心 脑血管急性事件作用；检测血MMP_3的水平比CRP更有助于病情的随访。
综上所述，对于有动脉硬化的患者作颈动脉彩超和血MMP_3的检测，及早发现不稳定斑块， 并及时给予他汀类药物干预治疗，可使早期预防和治疗心脑血管病的严重并发症成为可能。
参考文献
［1］Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinase's in vascular remodel ing and atherogenesis: The good, the bad, and the ugly［J］. Circ Res,2002,90(3) :251-262.
［2］Davies MJ. Pathophysiology of acute coronary syndromes［J］. Heart,2000,83 :361-366.
［3］ Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable pa tient: A call for new definitions and risk assessment strategies［J］.Circulatio n,2003,108(14):1664-1672.
［4］王丽，尹燕平,刘云宝.C_反应蛋白与冠状动脉粥样硬化病变程度的相关分析［Ｊ］.山 西医科大学学报,2005,10(36):598-599.
［5］Riker PM. Clinical application of C_reactive protein for cardiovascular di sease detection and prevention ［J］. Circulation, 2003,107:363-369.
［6］Buffon A,Biasucci LM, Liuzzo G, et al Widespread coronary inflammation in u nstable angina［J］.N Engl J Med, 2002,347(1):5-12.
［7］Fuster V, Fayad ZA, Badmon JJ. Acute coronary syndromes biology［J］.Lancet ,1999,353(suppl12):S115-119.
［8］U zui H, Harpf A, Liu M, et al Increased expression of menbrane type 3_matr ix metalloproteinase in human atherosclerotic plaque role of activated macrophag es and inflammatory cytokines［J］. Circulation, 2002,106(24):3024-3030.
［9］Molloy KJ, Thompson MM, Jones JL, et al. Unstable carotid Plaques exhibit r aised matrixmetalloproteinase_8activity［J］. Circulation 2004,110(3):337-343.
［10］金泽秋,史兵伟，张斌霞,等.检测颈动脉粥样硬化患者血清基质金属蛋白酶的意义［J ］.江苏大学学报(医学版),2006,16(4):342-346.
［关键词］ 基质金属蛋白酶_3；C反应蛋白；颈动脉硬化；阿托伐他 丁
中图分类号：R543.4 文 献标识码：A 文章编号：1009_816X(2008)03_016 1_03
动脉粥样硬化是全身性非特异性炎症性疾病，颈动脉粥样硬化的程度 可作为反映冠状动脉及全身动脉硬化的一个窗口，而动脉超声检查是目前诊断颈动脉硬化的 重要手段。心脑血管急性事件是由于动脉不稳定性粥样斑块的破裂和血栓形成，因此寻找斑 块的不稳定性血液学指标对心脑血管疾病的防治具有重要的意义。近年有报道，当粥样斑块 有高浓度巨噬细胞浸润时,释放大量基质金属蛋白酶(MMPs)，纤维帽基质被广泛降解，使斑 块趋向不稳定［1］ 。不稳定粥样斑块内特殊炎症反应的存在，可表现出多种化学标志物的表达及含量异常，从 而在周围血浆中可以检测到不稳定粥样斑块的生化标志物，如MMPs、hsCRP。本文应用超声 检查就颈动脉粥样斑块性质与血清炎性指标的相关性进行探讨，旨在为临床早期诊断与治疗 提供依据，现报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料：2005年12月至2007年6月本院心内科门诊就诊或住院患者77例（其中高血 压45例，2型糖尿病10例，高脂血症15例，心律失常7例），经彩色多普勒超声检查分为颈动 脉软斑组（n＝36例）：有颈动脉软斑或混合斑，男24例，女12例，年龄47～79（6 8.69±11.12）岁；颈动脉硬斑组：颈IMT增厚或有硬斑共18例，男12例，女6例，年 龄48～78（65.63±13.17）岁；对照组：无颈动脉硬化23例，其中男15例， 女8例，年龄46～78（63.63±10.15）岁。均排除患自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝肾 疾病及功能损害、1月内有心脑等急性大血管并发症、最近有手术、外伤史者。
1.2 方法
1.2.1 动脉彩色多普勒超声的监测及判定标准：采用美国产PHILIPS ＨDI 5000型彩色多 普勒超声诊断仪，探头频率10MHZ，测定IMT及斑块和管腔狭窄及血流情况，（1）颈动脉粥 样硬化的判定标准：只要有颈动脉IMT增厚（1.0mm＜IMT＜1.2mm）、有一个斑块（即IMT ＞1.2mm）或一个管腔狭窄均视为颈动脉硬化。（2）对颈动脉斑块回声强弱进行形态学分 型，软斑：指形态不规则，内部回声呈低回声或等回声；硬斑：指斑块纤维化、钙化，内部 回声增强；混合斑块：两种回声均有。
１.２.２ 外周血MMP_3的测定：受检者晨起空腹，抽取静脉血3ml，尽快分离血清，低温 保存，备作MMPs分析用。检测前冻融，采用双抗体夹心ELISA法测定，试剂盒美国R&D Syste ms，仪器为芬兰Labsystem公司Multiskan MK3酶标分析仪。操作严格按说明书进行，结果 由酶标分析仪分析所得。血脂分析、hsCRP的测定：用日立7600全自动生化仪测定。
1.2.３ 18例颈动脉软斑组病人，给予阿托伐他丁钙（立普妥，辉瑞制药有限公司）10mg 口服，1次/日，共12周，留取血标本作血脂分析、hsCRP、MMP_3水平测定，并查颈动脉彩超 观察斑块的大小。
1.3 统计学方法：用SPSS11.5统计软体进行分析,计量资料以x－±s表示,组间比较及治疗前后指标变化采用t检验，P＜0 .05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组的MMP_3、hsCRP水平比较：见表1，三组分别作两两比较，MMP_3水平：颈动脉软 斑组及颈动脉硬斑组均明显高于对照组（P＜0.05），颈动脉软斑组明显高于颈动脉硬 斑组（P＜0.05）；hsCRP水平：颈动脉软斑组高于颈动脉硬斑组及对照组（P＜0 .01），但颈动脉硬斑组与对照组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。
２.２ 18例颈动脉软斑病人阿托伐他丁治疗3个月血MMP_3、CRP水平的变化，见表2，与治 疗前相比，血MMP_3水平明显降低（P＜0.05），hsCRP水平有所降低，但P均大于 0.05，差异无统计学意义；治疗前后TC、LDL明显降低（P＜0.001），见表3；治疗前 后颈动脉斑块的变化：软斑缩小10例，变成硬斑3例，不变4例，软斑增大1例。
3 讨论
国内外报道，颈动脉粥样硬化与心脑血管病有着密切关系，而彩色多普勒超声检查是无创性 诊断和评估血管病变的有效方法，近年来已广泛应用于检测颈动脉粥样硬化病变的程度。心 脑血管急性事件发病急、危害重、死亡率高，其主要原因是不稳定粥样斑块的破裂，而炎症 可能是一种重要的触发机制，因此，寻找与不稳定斑块相关的血清化学标志物，有重要的临 床价值。hsＣＲＰ是全身炎症反应的敏感标志物,是重要的动脉粥样硬化炎性标志物［2 ～3］，研究表明hsＣＲＰ与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病的发生、发展、预后有密切关 系［6］。本文显示：颈动脉软斑组hsCRP水平明显高于颈动脉硬斑组及正常对照组 （Ｐ＜0.01），说明hsＣＲＰ作为炎症反应的高敏感指标与动脉粥样斑块的稳定性有 关，不稳定斑块具有以下特征［2～3］：（1）薄的纤维帽；（2）较大的脂核；（3）较多的巨噬细胞侵润等，动脉粥样斑块的稳定性与纤 维帽的稳定性有关［7］，而纤维帽 组成上90%是I、III型胶原纤维，降解胶原纤维酶有MMPs，MMPs是一组含钙与锌离子的具有 相同功能区域和作用机制的细胞外基质蛋白水解酶超家族，由斑块内的单核巨噬细胞产生。 当斑块的纤维帽中高浓度巨噬细胞浸润时,纤维帽一方面失去了严密的组织结构,另一方面 巨噬细胞浸润分泌的细胞因子如IL_1、TNF_α、TNF_r和MMPs，纤维帽基质被广泛降解，斑 块趋向不稳定［1］。现已发现的MMPs有20多种，根据它们的结构和底物特异性分为6 类， 而MMP_3即基质溶解素，可降解广泛的细胞外基质成分，并能够将其它类型MMPs，如MMP_1和 MMP_9等由酶原形式转化成活性MMPs。在动脉粥样硬化斑块中发现MMP_3分泌增多，与粥样斑 块不稳定性、急性冠脉综合征的发生密切相关［8］。Molly［9］研究发现颈 动脉不稳定斑块中MMP_8浓度明显增高，而金泽秋等［10］测定血MMP_1及MMP_9的水 平,发现颈动脉硬化组比对照组浓度明显升高。本文发现，外周血MMP_3在颈动脉软斑组与颈 动脉硬斑组及对照组之间差异均有统计学意义，颈动脉软斑组最高、硬斑组次之，而hs CRP水平在颈动脉硬斑组与正常对照组之间差异无统计学意义，说明血MMP_3的水平是比ＣＲ Ｐ更敏感的反映动脉粥样斑块的稳定性的炎症指标。本文显示：颈动脉软斑患者用阿托伐 丁片10mg，1次/日，治疗12周后TC、LDL_C、MMP_3明显降低，TG、HDL_C、hsCRP的变化不明 显，复查颈动脉彩超，斑块明显好转，说明阿托伐他丁除了通过降低胆固醇，使斑块脂质核 心减少,纤维帽增厚，并且有效抑制炎症状态，改善内皮功能作用，达到稳定斑块，降低心 脑血管急性事件作用；检测血MMP_3的水平比CRP更有助于病情的随访。
综上所述，对于有动脉硬化的患者作颈动脉彩超和血MMP_3的检测，及早发现不稳定斑块， 并及时给予他汀类药物干预治疗，可使早期预防和治疗心脑血管病的严重并发症成为可能。
参考文献
［1］Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinase's in vascular remodel ing and atherogenesis: The good, the bad, and the ugly［J］. Circ Res,2002,90(3) :251-262.
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［3］ Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable pa tient: A call for new definitions and risk assessment strategies［J］.Circulatio n,2003,108(14):1664-1672.
［4］王丽，尹燕平,刘云宝.C_反应蛋白与冠状动脉粥样硬化病变程度的相关分析［Ｊ］.山 西医科大学学报,2005,10(36):598-599.
［5］Riker PM. Clinical application of C_reactive protein for cardiovascular di sease detection and prevention ［J］. Circulation, 2003,107:363-369.
［6］Buffon A,Biasucci LM, Liuzzo G, et al Widespread coronary inflammation in u nstable angina［J］.N Engl J Med, 2002,347(1):5-12.
［7］Fuster V, Fayad ZA, Badmon JJ. Acute coronary syndromes biology［J］.Lancet ,1999,353(suppl12):S115-119.
［8］U zui H, Harpf A, Liu M, et al Increased expression of menbrane type 3_matr ix metalloproteinase in human atherosclerotic plaque role of activated macrophag es and inflammatory cytokines［J］. Circulation, 2002,106(24):3024-3030.
［9］Molloy KJ, Thompson MM, Jones JL, et al. Unstable carotid Plaques exhibit r aised matrixmetalloproteinase_8activity［J］. Circulation 2004,110(3):337-343.
［10］金泽秋,史兵伟，张斌霞,等.检测颈动脉粥样硬化患者血清基质金属蛋白酶的意义［J ］.江苏大学学报(医学版),2006,16(4):342-346.