论文部分内容阅读
【摘 要】目前有许多针对恶性肿瘤的靶向治疗的研究,但仅仅只有少数的药物可以改善恶性肿瘤的预后,其中血管内皮生长因子与肿瘤发生密切相关。甲磺酸阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成抑制剂。研究表明甲磺酸阿帕替尼使晚期恶性肿瘤患者生存获益,且安全性较好。当甲磺酸阿帕替尼在2014年首次亮相时,就引起了业内的广泛关注,是具有良好前景的抗血管生成靶向药物。本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述。
【關键词】甲磺酸阿帕替尼;靶向治疗;恶性肿瘤
【中图分类号】R730 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2019)03-0153-01
21世纪以来,分子靶向治疗已然成为治疗恶性肿瘤的热门话题,分子生物学的不断深入,推动了肿瘤靶向治疗的进展。而早在1971年,Folkman就提出实体瘤在没有血管生成的条件生长会受到抑制,肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的生成,并指明抑制血管生成在肿瘤治疗中具有重要意义[1]。甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服小分子血管靶向药物,是酪氨酸激酶抑制剂中的一种,可以高度选择性地结合VEGFR-2,达到抑制血管内皮生长因子诱导内皮细胞生成和迁移的效果[2]。它主要用于三线及以上治疗进展或复发的晚期胃腺癌以及胃-食管结合部腺癌。本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述,为今后的临床应用提供参考。
1 抗肿瘤作用及抗血管生成机制
多数恶性肿瘤的发生、发展与肿瘤的血管生成密不可分。VEGF和VEGFR-2介导的信号转导通路是调控肿瘤血管生成的关键环节。VEGF及VEGFR-2相结合后使得细胞内域酪氨酸激酶发生自磷酸化,引起下游信号通路被激活,随着信号通路的激活,内皮细胞增殖,肿瘤微血管数量增多[3]。甲磺酸阿帕替尼作用部位为蛋白酪氨酸受体胞内ATP结合位点,在体内能特异结合VEGFR-2,有效控制新生血管,从而控制肿瘤的生长[4]。
2 临床疗效
2.1 胃癌
由于早期症状的不典型,没有及时的普查,目前在我国早期胃癌的诊断率不足10%,约有65%-70%的胃癌患者在就诊时就已经达到中晚期,5年生存率较低,仅为27.4%[5]。甲磺酸阿帕替尼是全球第一个被证实用于晚期胃癌有效的小分子抗血管生成靶向药物,也是我国临床指南中推荐用于晚期胃癌三线及三线以上的唯一标准用药[6]。用药后患者的临床症状得到改善,生存时间有不同程度的延长,这样也证实了甲磺酸阿帕替尼可为晚期胃癌患者带来生存受益。
2.2 肺癌
在我国晚期肺癌患者的主要治疗方式是化疗、手术、放疗及靶向治疗。根据聂芳等[7]采用甲磺酸阿帕替尼治疗28例二期及以上治疗失败的晚期肺腺癌患者,治疗日期4周,其中完全缓解(completeresponse,CR)0例,部分缓解(partialresponse,PR)8例,疾病稳定(stabledisease,SD)14例,疾病进展(progressivedisease,PD)6例,总有效率为28.6%,疾病控制率78.6%。根据曹恒等[8]对40例三线及三线以上晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者口服甲磺酸阿帕替尼4周评价疗效的研究,其中无CR患者,PR9例(22.5%),ORR为22.5%(9/40),SD17例,DCR为70%(28/40),pd12LI (20%)。综上所述,甲磺酸阿帕替尼在晚期NSCLC三线及三线以上的治疗安全有效,具有较好的疗效和安全性,有提高生存期的可能。
2.3乳腺癌
乳腺癌是导致女性死亡最常见的恶性肿瘤之一,现在随着乳腺癌诊疗技术的提高,可尽早发现早期乳腺癌。临床上通常采用放化疗、内分泌治疗以及靶向治疗等手段。这在一定程度上可延长患者的生存期,但也有一些上述治疗无效的晚期患者。据冯九恒[9]研究表明甲磺酸阿帕替尼可以使常规系统化疗失败后的患者获益,虽然研究数据还不充分,但为乳腺癌抗血管生成治疗的发展带来一丝希望。基于网络药理学理论[10],采用PharmMapper反向分子对接技术结合生物信息学分析,预测甲磺酸阿帕替尼的潜在作用靶点,研究发现4个蛋白可能是甲磺酸阿帕替尼治疗乳腺癌的潜在重要作用靶点,它可能通过调控4个蛋白的功能或生物作用来参与乳腺癌的治疗。
3 药物安全性
甲磺酸阿帕替尼的常见不良反应包括:高血压、手足综合征、蛋白尿、出血倾向、乏力、腹泻、一过性转氨酶升高、血小板减少、白细胞减少等、另外罕见的不良反应包括:出血、动静脉血栓、皮疹、食欲不振、恶心呕吐、口腔溃疡、声音嘶哑、甲沟炎等[11]。根据尹月等[12]对甲磺酸阿帕替尼安全性评价,研究显示在所调查的84例患者中,有64例出现了药物不良反应,占总病例数的76.19%,主要涉及精神及神经系统、胃肠道系统、呼吸道系统、心血管系统、皮肤和皮下组织系统及肾脏和泌尿系统等。因此有必要加强对不良反应的防控。
4 小结
甲磺酸阿帕替尼经过一系列的临床试验充分证实对标准化失败后晚期胃癌或胃食管结合部腺癌具有生存获益,安全性较好。但是相关研究还是存在着一定的局限性,尚未发现可预测临床疗效的精确生物学靶点。在王育生等[13]对甲磺酸阿帕替尼的疗效及安全性的研究上提示在治疗前应注意高危因素,严密监测,若出现不良反应给予积极对症治疗,精准把握适应症。
参考文献
[1]胡志芳,朱亚静,郭娜,胡峰瑞,姜凤良,高兴春.胶质瘤抗血管生成的治疗现状与展望[J].转化医学电子杂志,2018,5(7):54~55.
[2]王雅婕,胡毅.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的研究进展[J].解放军医学院学报,2018,39(6):542~543.
[3]王敏,饶智国,杨波.甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的进展[J].肿瘤学杂志,2018,2:151 ~155.
[4]律慧敏.甲磺酸阿帕替尼单药治疗多药耐药晚期乳腺癌临床观察[J].中华医学杂志,2018,16:1246~1249.
[5]秦叔逵,李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2015,9: 841~847.
[6]张晓瑞.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效观察[J].中国药物与临床,2018,5:780~ 781.
[7]聂芳,王颖,王剑英,王丽萍.阿帕替尼治疗三线或以上晚期肺腺癌的近期疗效观察[J].中国医药指南,2017,26:157~159.
[8]曹恒,王静,纪媛媛,温艳艳,徐露娟,宋学坤,洪永贵.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2017,7:468~471,476.
[9]冯久桓,秦叔逵,王琳.甲磺酸阿帕替尼的研究现状与进展[J].临床肿瘤学杂志,2017,4:345~356.
[10]朱婉婷,范雪梅,位华,王义明,李小芳,王淑美,陈万生,罗国安.基于网络药理学探讨阿帕替尼治疗乳腺癌的作用机制[J].中国药学杂志,2016,18:1569~1573.
[11]时佳琪,刘超,张艳桥,张纯慧.甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床不良反应分析[J].中国肿瘤临床,2018,4:191~195.
[12]尹月,邱新野,鞠蕾,张婉璐,付桂英.某院甲磺酸阿帕替尼临床应用评价分析[J].中国药学杂志,2016,24:2139~2142.
[13]王育生,温璐.甲磺酸阿帕替尼片治疗二线后晚期胃癌的疗效和安全性分析[J].实用医技杂志,2018,5:478~480.
作者简介:
沈文菲,护士,本科,苏州市立医院北区肿瘤内科;
通讯作者:
施丽华,主管护士,本科,护士长,苏州市立医院北区肿瘤内科
【關键词】甲磺酸阿帕替尼;靶向治疗;恶性肿瘤
【中图分类号】R730 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2019)03-0153-01
21世纪以来,分子靶向治疗已然成为治疗恶性肿瘤的热门话题,分子生物学的不断深入,推动了肿瘤靶向治疗的进展。而早在1971年,Folkman就提出实体瘤在没有血管生成的条件生长会受到抑制,肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的生成,并指明抑制血管生成在肿瘤治疗中具有重要意义[1]。甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服小分子血管靶向药物,是酪氨酸激酶抑制剂中的一种,可以高度选择性地结合VEGFR-2,达到抑制血管内皮生长因子诱导内皮细胞生成和迁移的效果[2]。它主要用于三线及以上治疗进展或复发的晚期胃腺癌以及胃-食管结合部腺癌。本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述,为今后的临床应用提供参考。
1 抗肿瘤作用及抗血管生成机制
多数恶性肿瘤的发生、发展与肿瘤的血管生成密不可分。VEGF和VEGFR-2介导的信号转导通路是调控肿瘤血管生成的关键环节。VEGF及VEGFR-2相结合后使得细胞内域酪氨酸激酶发生自磷酸化,引起下游信号通路被激活,随着信号通路的激活,内皮细胞增殖,肿瘤微血管数量增多[3]。甲磺酸阿帕替尼作用部位为蛋白酪氨酸受体胞内ATP结合位点,在体内能特异结合VEGFR-2,有效控制新生血管,从而控制肿瘤的生长[4]。
2 临床疗效
2.1 胃癌
由于早期症状的不典型,没有及时的普查,目前在我国早期胃癌的诊断率不足10%,约有65%-70%的胃癌患者在就诊时就已经达到中晚期,5年生存率较低,仅为27.4%[5]。甲磺酸阿帕替尼是全球第一个被证实用于晚期胃癌有效的小分子抗血管生成靶向药物,也是我国临床指南中推荐用于晚期胃癌三线及三线以上的唯一标准用药[6]。用药后患者的临床症状得到改善,生存时间有不同程度的延长,这样也证实了甲磺酸阿帕替尼可为晚期胃癌患者带来生存受益。
2.2 肺癌
在我国晚期肺癌患者的主要治疗方式是化疗、手术、放疗及靶向治疗。根据聂芳等[7]采用甲磺酸阿帕替尼治疗28例二期及以上治疗失败的晚期肺腺癌患者,治疗日期4周,其中完全缓解(completeresponse,CR)0例,部分缓解(partialresponse,PR)8例,疾病稳定(stabledisease,SD)14例,疾病进展(progressivedisease,PD)6例,总有效率为28.6%,疾病控制率78.6%。根据曹恒等[8]对40例三线及三线以上晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者口服甲磺酸阿帕替尼4周评价疗效的研究,其中无CR患者,PR9例(22.5%),ORR为22.5%(9/40),SD17例,DCR为70%(28/40),pd12LI (20%)。综上所述,甲磺酸阿帕替尼在晚期NSCLC三线及三线以上的治疗安全有效,具有较好的疗效和安全性,有提高生存期的可能。
2.3乳腺癌
乳腺癌是导致女性死亡最常见的恶性肿瘤之一,现在随着乳腺癌诊疗技术的提高,可尽早发现早期乳腺癌。临床上通常采用放化疗、内分泌治疗以及靶向治疗等手段。这在一定程度上可延长患者的生存期,但也有一些上述治疗无效的晚期患者。据冯九恒[9]研究表明甲磺酸阿帕替尼可以使常规系统化疗失败后的患者获益,虽然研究数据还不充分,但为乳腺癌抗血管生成治疗的发展带来一丝希望。基于网络药理学理论[10],采用PharmMapper反向分子对接技术结合生物信息学分析,预测甲磺酸阿帕替尼的潜在作用靶点,研究发现4个蛋白可能是甲磺酸阿帕替尼治疗乳腺癌的潜在重要作用靶点,它可能通过调控4个蛋白的功能或生物作用来参与乳腺癌的治疗。
3 药物安全性
甲磺酸阿帕替尼的常见不良反应包括:高血压、手足综合征、蛋白尿、出血倾向、乏力、腹泻、一过性转氨酶升高、血小板减少、白细胞减少等、另外罕见的不良反应包括:出血、动静脉血栓、皮疹、食欲不振、恶心呕吐、口腔溃疡、声音嘶哑、甲沟炎等[11]。根据尹月等[12]对甲磺酸阿帕替尼安全性评价,研究显示在所调查的84例患者中,有64例出现了药物不良反应,占总病例数的76.19%,主要涉及精神及神经系统、胃肠道系统、呼吸道系统、心血管系统、皮肤和皮下组织系统及肾脏和泌尿系统等。因此有必要加强对不良反应的防控。
4 小结
甲磺酸阿帕替尼经过一系列的临床试验充分证实对标准化失败后晚期胃癌或胃食管结合部腺癌具有生存获益,安全性较好。但是相关研究还是存在着一定的局限性,尚未发现可预测临床疗效的精确生物学靶点。在王育生等[13]对甲磺酸阿帕替尼的疗效及安全性的研究上提示在治疗前应注意高危因素,严密监测,若出现不良反应给予积极对症治疗,精准把握适应症。
参考文献
[1]胡志芳,朱亚静,郭娜,胡峰瑞,姜凤良,高兴春.胶质瘤抗血管生成的治疗现状与展望[J].转化医学电子杂志,2018,5(7):54~55.
[2]王雅婕,胡毅.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的研究进展[J].解放军医学院学报,2018,39(6):542~543.
[3]王敏,饶智国,杨波.甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的进展[J].肿瘤学杂志,2018,2:151 ~155.
[4]律慧敏.甲磺酸阿帕替尼单药治疗多药耐药晚期乳腺癌临床观察[J].中华医学杂志,2018,16:1246~1249.
[5]秦叔逵,李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2015,9: 841~847.
[6]张晓瑞.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效观察[J].中国药物与临床,2018,5:780~ 781.
[7]聂芳,王颖,王剑英,王丽萍.阿帕替尼治疗三线或以上晚期肺腺癌的近期疗效观察[J].中国医药指南,2017,26:157~159.
[8]曹恒,王静,纪媛媛,温艳艳,徐露娟,宋学坤,洪永贵.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2017,7:468~471,476.
[9]冯久桓,秦叔逵,王琳.甲磺酸阿帕替尼的研究现状与进展[J].临床肿瘤学杂志,2017,4:345~356.
[10]朱婉婷,范雪梅,位华,王义明,李小芳,王淑美,陈万生,罗国安.基于网络药理学探讨阿帕替尼治疗乳腺癌的作用机制[J].中国药学杂志,2016,18:1569~1573.
[11]时佳琪,刘超,张艳桥,张纯慧.甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床不良反应分析[J].中国肿瘤临床,2018,4:191~195.
[12]尹月,邱新野,鞠蕾,张婉璐,付桂英.某院甲磺酸阿帕替尼临床应用评价分析[J].中国药学杂志,2016,24:2139~2142.
[13]王育生,温璐.甲磺酸阿帕替尼片治疗二线后晚期胃癌的疗效和安全性分析[J].实用医技杂志,2018,5:478~480.
作者简介:
沈文菲,护士,本科,苏州市立医院北区肿瘤内科;
通讯作者:
施丽华,主管护士,本科,护士长,苏州市立医院北区肿瘤内科