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【摘要】 目的：筛选鸦胆子油鼻用pH敏感型原位凝胶的最佳处方，为鸦胆子油鼻用pH敏感型原位凝胶的制备提供基础。方法：以卡波姆934、羟丙基甲基纤维素SHE50、SHE15、SHK4M、SHK100M为基质，以吐温-80、N-甲基吡咯烷酮为增溶剂，通过黏度实验进行原位凝胶制剂的处方筛选，并在不同的pH、不同基质浓度的条件下，优化处方。结果：pH敏感型原位凝胶的黏度随着pH、基质浓度的增大而上升，加入人工鼻液后形成具有一定强度的凝胶。优选结果为卡波姆浓度最佳为0.5%，羟丙基甲基纤维素SHE50最佳浓度为0.25%，10.44 g吐温-80、2.18 g N-甲基吡咯烷酮，可使5 mL鸦胆子油完全溶解。结论：以0.5%卡波姆、0.25%羟丙基甲基纤维素SHE50为凝胶基质，以吐温-80，N-甲基吡咯烷酮为增溶剂，可成功制备鸦胆子油pH敏感型鼻用原位凝胶。
【关键词】 原位凝胶； 鸦胆子油； 鼻用； pH敏感型
The Prescription Screening of Java Brucea Fruit Oil in Nasal of Situ Gel pH-sensitive/SONG Xiao，DUAN Xi，XIONG Sha-sha，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：127-130
【Abstract】 Objective：To screen the best prescription of java brucea fruit oil of nasal in situ gel pH-sensitive.Method：Carbomer 934，hydroxypropyl methyl cellulose SHE50，SHE15，SHK4M，SHK100M were used as matrix，twain-80，N-methyl pyrrolidone were used as solubilizer，through the experiment in situ gel preparation viscosity prescription screening，solution clarity were evaluated under condition of gel pH and concentration of gelation as optimization prescription.Result：In situ gel pH-sensitive viscosity increased with the increase of pH and substrate concentration，after joined artificial nose liquid formation strength of the gel.The optimization result was that best carbomer concentration of 0.5%，hydroxypropyl methyl cellulose SHE50 optimal concentration of 0.25%，twain-80 10.44 g and 2.18 g N-methyl pyrrolidone，it could make the 5 mL java brucea a fruit oil completely dissolved.Conclusion：Carbomer at 0.5%，0.5% hydroxypropyl methyl cellulose SHE50 gel matrix，twain-80 and N-methyl pyrrolidone as solubilizer，can be successful preparation of java brucea fruit oil pH-sensitive nasal in situ gel.
【Key words】 Situ gel； Java brucea fruit oil； Nasal； pH-sensitive
First-author’s address：College of Pharmacy，Shanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712046，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.043
鸦胆子油为中药鸦胆子仁中的成分，其主要活性成分为油酸和亚油酸。现代研究表明，鸦胆子油可用于多种肿瘤的治疗[1-3]。邢海燕等[4-5]以鸦胆子油乳联合EP方案化疗法治疗晚期非小细胞肺癌，结果鸦胆子油乳剂治疗晚期肺癌，疗效确切。刘红耀等[6]以N-甲基亚硝基脲（MNU）为诱癌剂，特异性诱发大白鼠膀胱肿瘤，鸦胆子油乳及明胶微球为栓塞剂治疗膀胱肿瘤，结果鸦胆子油乳介入或加栓塞剂对MNU诱发的大白鼠膀胱肿瘤有抗癌作用。鸦胆子油也可用于脑胶质瘤的治疗[7-8]。
近年来，脑靶向给药的研究取得较大进展，药物能有效克服血脑屏障，对脑部疾病起到良好的治疗效果[9]。鼻腔作为一种新型的靶向给药途径，许多中药经鼻腔给药后对中枢神经性疾病有良好的治疗效果[10]。其可绕过血脑屏障入脑，达到脑靶向给药的目的[11-12]。
原位凝胶是一种新型药物制剂，其可通过眼、鼻腔等部位给药，其具有与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长、良好的控制释药性能等优点[13]。因此本实验将鸦胆子油制成鼻用pH敏感型原位凝胶，旨在优选鸦胆子油鼻用pH敏感型原位凝胶的处方，为鸦胆子油鼻用新制剂的开发提供依据。
1 仪器与试药
1.1 仪器 上海雷磁pH计，美国BROOKFIELD博力飞DV-I+黏度计。 1.2 试药 卡波姆934（Noveon公司，规格934NF，批号CC4llBC56）；羟丙基甲基纤维素（型号：SHE50、SHE15、SHK4M、SHK100M，西安悦来医药科技有限公司）；吐温-80（中国医药集团上海化学试剂公司，批号F20020918）；N-甲基吡咯烷酮（商品名Pharmasolve，美国国际特品公司，批号05600155942）；三乙醇胺（天津市大茂化学试剂厂）；磷酸二氢钾（西安化学试剂厂）；氢氧化钠（西安化学试剂厂）；鸦胆子油（批号：1004，佛山市南海中南药化厂，总酸按油酸计>90%），其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 实验方法
2.1.1 人工鼻液的配制 精密称取磷酸二氢钾13.6 g，加去离水1 L溶解，用0.1 mol/L（4 g/L）氢氧化钠溶液调至pH6.8[14]。
2.1.2 凝胶基质的配制 为避免卡波姆与羟丙基甲基纤维素在溶解过程中发生相互作用，凝胶基质采用分别溶解再混合的方法。以配制含0.5%卡波姆、0.5%羟丙基甲基纤维素凝胶基质为例。称取卡波姆1 g，量取蒸馏水100 mL，将卡波姆缓慢撒入搅拌的蒸馏水中，加完后继续搅拌0.5 h，放置24 h，使其充分溶胀，得1.0%卡波姆溶液100 mL。羟丙基甲基纤维素溶液配制法同上。以上两种基质溶液等体积混合，得0.5%卡波姆、0.5%羟丙基甲基纤维素凝胶基质。
2.1.3 转子型号、转速的选择 在前期预实验的基础上，以2%卡波姆的黏度测定为依据，64号转子以60 r/min测定其黏度为8.2 Pa·s，而其他转子（62号、63号、71号、72号）因与凝胶基质之间阻力较大不能测出其黏度，故该实验均选择64号转子进行黏度测定。表1是0.5%卡波姆溶液在不同转速下测定的黏度值，实验表明转速越大扭距越大，当扭距值低于10.0%时，无法获得精确的黏度值，需通过改变转速或转子使能获得精确的黏度值，因而本实验均选择60 r/min为最佳转速。
2.1.4 黏附性的测定 黏膜黏附性是鼻用原位凝胶一个重要的考察因素，黏附力增强可以减小鼻纤毛对原位凝胶的清除率，提高凝胶在鼻腔中的保留时间，但过强的黏附性会影响纤毛的运动，对鼻黏膜造成损害。本实验取洁净的20 cm×10 cm玻璃板一块，在玻璃板上滴凝胶2滴，使玻璃板成45°，测量1 min后凝胶在玻璃板上流动的距离。作为评价黏附性的指标。评判标准为：流动距离为0.1～0.3 cm时，其黏性适宜，流动性小；流动距离<0.1 cm时，其黏度过大不适合鼻腔给药；当流动距离>0.3 cm时，凝胶流动性过大。本实验以流动距离为0.1～0.3 cm作为凝胶基质黏附性的筛选标准。
2.1.5 pH对基质成型性的影响 以卡波姆934，羟丙基甲基纤维素SHE15为待筛选基质，制备含0.5%卡波姆、0.5%羟丙基甲基纤维素的凝胶基质，以三乙醇胺调节pH，固定转速60 r/min，测定不同pH下的凝胶黏度，见表2。实验结果证明混合基质的黏度随着pH的增大而增大，当pH达到4.0以上时，羧基开始解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。
2.1.6 最佳pH的筛选 配制含0.5%卡波姆934、0.5%羟丙基甲基纤维素SHE15的凝胶基质，以三乙醇胺调pH，制得原位凝胶，再以人工鼻液调节pH，测定凝胶黏度，见表3。鼻黏液pH一般在5.5～7.0之间，该实验以人工鼻液调节pH5.5、6.0、6.5。由以上实验可知，将混合基质溶液用三乙醇胺调pH4.0、4.5、5.0可制得凝胶，但当以三乙醇胺调pH为5.5时，黏度过大无法测定。从基质是否易被人工鼻液中和及鼻腔给药角度考虑，三乙醇胺调节基质pH为5.0时最合适。综上所述，用三乙醇胺调pH5.0为最佳，同时应降低基质浓度。
2.1.7 基质浓度的筛选 前面预实验可知，0.5%卡波姆934，0.5%羟丙基甲基纤维素SHE15作为制备pH敏感型鼻用原位凝胶制剂的混合基质，其黏度过大，黏度计无法测出，不适于鼻腔给药。因而降低卡波姆或羟丙基甲基纤维素浓度可减小凝胶黏度。配制含0.25%卡波姆934、0.5%羟丙基甲基纤维素SHE15的混合基质，以三乙醇胺调pH5.0，制得原位凝胶，再以人工鼻液调节pH，测定凝胶黏度，见表4。由上述实验可知当人工鼻液调得pH为5.5时，其黏度为1.6 Pa.s的凝胶，其流动距离>0.3 cm。相关文献[9]报道，羟丙基甲基纤维素的黏度受pH的影响不明显，故本实验拟采取0.5%卡波姆，而降低羟丙基甲基纤维素浓度。
配制含0.5%卡波姆934，0.25%羟丙基甲基纤维素SHE15的混合基质，以三乙醇胺调pH5.0，制得原位凝胶，再以人工鼻液调节pH，测定凝胶黏度，见表5。结果显示以0.5%卡波姆934，0.25%羟丙基甲基纤维素SHE15为处方制得的凝胶用人工鼻液中和后黏度为4.8 Pa·s，其流动距离在0.1～0.3 cm，适于鼻腔给药。
2.1.8 不同型号羟丙基甲基纤维素的筛选 固定卡波姆934浓度为0.5%，分别将0.25%羟丙基甲基纤维素SHK100M、0.25%羟丙基甲基纤维素SHK4M、作为增黏剂制备原位凝胶，结果制备的凝胶黏度均过大，不宜用于鼻腔给药。而将0.25%羟丙基甲基纤维素SHE50作为增黏剂制备凝胶，与人工鼻液中和，其黏度为5.8 Pa·s，流动距离为0.1～0.2 cm，较处方0.5%卡波姆934，0.25%羟丙基甲基纤维素SHE15制备的凝胶有更大的黏度，更适合用于鼻腔给药，见表6。
2.1.9 增溶剂的筛选 鸦胆子油的水溶性差，加入适量增溶剂，才能制备出澄明制剂。吐温-80水溶性强，广泛用作增溶剂，N-甲基吡咯烷酮是一类高效的增溶剂，且毒性小。实验表明，单用吐温-80或N-甲基吡咯烷酮都无法使制剂完全澄明，而将两者混合使用能取得更好的增溶效果。本实验以吐温-80、N-甲基吡咯烷酮为混合增溶剂，以吐温-80用量、N-甲基吡咯烷酮用量两项为考察因素，以溶液的澄明度（肉眼观察制剂为澄明）为评价指标，确定处方中混合增溶剂的组成及用量。结果，吐温-80 10.44 g、N-甲基吡咯烷酮2.18 g，加入5 mL鸦胆子油中，鸦胆子油完全溶解。 2.2 鸦胆子油鼻用pH敏感型原位凝胶的制备 根据上述实验结果确定优化处方，取卡波姆934 1 g配成1%溶液，羟丙基甲基纤维素SHE50 0.5 g配成0.5%溶液，搅拌过夜后取等体积混合，得到含卡波姆0.5%，羟丙基甲基纤维素0.25%的空白凝胶基质溶液，见图1。取鸦胆子油5 mL，加入吐温-80 10.44 g和N-甲基吡咯烷酮2.18 g，搅拌使挥发油完全溶解，再加入一定浓度的凝胶基质，并加一定量蒸馏水，使卡波姆浓度为0.5%，羟丙基甲基纤维素为0.25%，即得鸦胆子油凝胶基质溶液，见图2。另取鸦胆子油5 mL，加入吐温-80 10.44 g和N-甲基吡咯烷酮2.18 g，搅拌使挥发油完全溶解，再加入一定浓度的凝胶基质，用三乙醇胺调pH5.0，继续搅拌使分散均匀，加少量蒸馏水使成100 mL，得含卡波姆0.5%，羟丙基甲基纤维素0.25%的鸦胆子油原位凝胶，见图3。
3 讨论
鼻腔给药，能消除首过效应，被认为是较为理想的取代注射给药的途径。鼻黏膜内的丰富血管和高度渗透性有利于药物的吸收，其吸收程度和速度可与静脉相当[15]。但由于鼻黏膜表面纤毛及鼻黏液的作用致使常规溶液剂在鼻黏膜表面的滞留时间很短，而原位凝胶作为一种新型制剂，具有很多传统剂型不具备的优势。本实验采用0.5%卡波姆934，0.25%羟丙基甲基纤维素SHE50为基质，以吐温-80、N-甲基吡咯烷酮为增溶剂，制备鸦胆子油原位凝胶，其与人工鼻液中和后黏度为5.8 Pa·s，凝胶黏稠，流动性小，可用于鼻腔给药，这为鸦胆子油鼻用原位凝胶的后续开发研究提供了良好的前期基础[16]。
致谢：本实验在陕西省中药基础与新药研究重点实验室、国家中管局中药制剂三级实验室资助下完成。
参考文献
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（收稿日期：2015-04-20） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 原位凝胶； 鸦胆子油； 鼻用； pH敏感型
The Prescription Screening of Java Brucea Fruit Oil in Nasal of Situ Gel pH-sensitive/SONG Xiao，DUAN Xi，XIONG Sha-sha，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：127-130
【Abstract】 Objective：To screen the best prescription of java brucea fruit oil of nasal in situ gel pH-sensitive.Method：Carbomer 934，hydroxypropyl methyl cellulose SHE50，SHE15，SHK4M，SHK100M were used as matrix，twain-80，N-methyl pyrrolidone were used as solubilizer，through the experiment in situ gel preparation viscosity prescription screening，solution clarity were evaluated under condition of gel pH and concentration of gelation as optimization prescription.Result：In situ gel pH-sensitive viscosity increased with the increase of pH and substrate concentration，after joined artificial nose liquid formation strength of the gel.The optimization result was that best carbomer concentration of 0.5%，hydroxypropyl methyl cellulose SHE50 optimal concentration of 0.25%，twain-80 10.44 g and 2.18 g N-methyl pyrrolidone，it could make the 5 mL java brucea a fruit oil completely dissolved.Conclusion：Carbomer at 0.5%，0.5% hydroxypropyl methyl cellulose SHE50 gel matrix，twain-80 and N-methyl pyrrolidone as solubilizer，can be successful preparation of java brucea fruit oil pH-sensitive nasal in situ gel.
【Key words】 Situ gel； Java brucea fruit oil； Nasal； pH-sensitive
First-author’s address：College of Pharmacy，Shanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712046，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.043
鸦胆子油为中药鸦胆子仁中的成分，其主要活性成分为油酸和亚油酸。现代研究表明，鸦胆子油可用于多种肿瘤的治疗[1-3]。邢海燕等[4-5]以鸦胆子油乳联合EP方案化疗法治疗晚期非小细胞肺癌，结果鸦胆子油乳剂治疗晚期肺癌，疗效确切。刘红耀等[6]以N-甲基亚硝基脲（MNU）为诱癌剂，特异性诱发大白鼠膀胱肿瘤，鸦胆子油乳及明胶微球为栓塞剂治疗膀胱肿瘤，结果鸦胆子油乳介入或加栓塞剂对MNU诱发的大白鼠膀胱肿瘤有抗癌作用。鸦胆子油也可用于脑胶质瘤的治疗[7-8]。
近年来，脑靶向给药的研究取得较大进展，药物能有效克服血脑屏障，对脑部疾病起到良好的治疗效果[9]。鼻腔作为一种新型的靶向给药途径，许多中药经鼻腔给药后对中枢神经性疾病有良好的治疗效果[10]。其可绕过血脑屏障入脑，达到脑靶向给药的目的[11-12]。
原位凝胶是一种新型药物制剂，其可通过眼、鼻腔等部位给药，其具有与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长、良好的控制释药性能等优点[13]。因此本实验将鸦胆子油制成鼻用pH敏感型原位凝胶，旨在优选鸦胆子油鼻用pH敏感型原位凝胶的处方，为鸦胆子油鼻用新制剂的开发提供依据。
1 仪器与试药
1.1 仪器 上海雷磁pH计，美国BROOKFIELD博力飞DV-I+黏度计。 1.2 试药 卡波姆934（Noveon公司，规格934NF，批号CC4llBC56）；羟丙基甲基纤维素（型号：SHE50、SHE15、SHK4M、SHK100M，西安悦来医药科技有限公司）；吐温-80（中国医药集团上海化学试剂公司，批号F20020918）；N-甲基吡咯烷酮（商品名Pharmasolve，美国国际特品公司，批号05600155942）；三乙醇胺（天津市大茂化学试剂厂）；磷酸二氢钾（西安化学试剂厂）；氢氧化钠（西安化学试剂厂）；鸦胆子油（批号：1004，佛山市南海中南药化厂，总酸按油酸计>90%），其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 实验方法
2.1.1 人工鼻液的配制 精密称取磷酸二氢钾13.6 g，加去离水1 L溶解，用0.1 mol/L（4 g/L）氢氧化钠溶液调至pH6.8[14]。
2.1.2 凝胶基质的配制 为避免卡波姆与羟丙基甲基纤维素在溶解过程中发生相互作用，凝胶基质采用分别溶解再混合的方法。以配制含0.5%卡波姆、0.5%羟丙基甲基纤维素凝胶基质为例。称取卡波姆1 g，量取蒸馏水100 mL，将卡波姆缓慢撒入搅拌的蒸馏水中，加完后继续搅拌0.5 h，放置24 h，使其充分溶胀，得1.0%卡波姆溶液100 mL。羟丙基甲基纤维素溶液配制法同上。以上两种基质溶液等体积混合，得0.5%卡波姆、0.5%羟丙基甲基纤维素凝胶基质。
2.1.3 转子型号、转速的选择 在前期预实验的基础上，以2%卡波姆的黏度测定为依据，64号转子以60 r/min测定其黏度为8.2 Pa·s，而其他转子（62号、63号、71号、72号）因与凝胶基质之间阻力较大不能测出其黏度，故该实验均选择64号转子进行黏度测定。表1是0.5%卡波姆溶液在不同转速下测定的黏度值，实验表明转速越大扭距越大，当扭距值低于10.0%时，无法获得精确的黏度值，需通过改变转速或转子使能获得精确的黏度值，因而本实验均选择60 r/min为最佳转速。
2.1.4 黏附性的测定 黏膜黏附性是鼻用原位凝胶一个重要的考察因素，黏附力增强可以减小鼻纤毛对原位凝胶的清除率，提高凝胶在鼻腔中的保留时间，但过强的黏附性会影响纤毛的运动，对鼻黏膜造成损害。本实验取洁净的20 cm×10 cm玻璃板一块，在玻璃板上滴凝胶2滴，使玻璃板成45°，测量1 min后凝胶在玻璃板上流动的距离。作为评价黏附性的指标。评判标准为：流动距离为0.1～0.3 cm时，其黏性适宜，流动性小；流动距离<0.1 cm时，其黏度过大不适合鼻腔给药；当流动距离>0.3 cm时，凝胶流动性过大。本实验以流动距离为0.1～0.3 cm作为凝胶基质黏附性的筛选标准。
2.1.5 pH对基质成型性的影响 以卡波姆934，羟丙基甲基纤维素SHE15为待筛选基质，制备含0.5%卡波姆、0.5%羟丙基甲基纤维素的凝胶基质，以三乙醇胺调节pH，固定转速60 r/min，测定不同pH下的凝胶黏度，见表2。实验结果证明混合基质的黏度随着pH的增大而增大，当pH达到4.0以上时，羧基开始解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。
2.1.6 最佳pH的筛选 配制含0.5%卡波姆934、0.5%羟丙基甲基纤维素SHE15的凝胶基质，以三乙醇胺调pH，制得原位凝胶，再以人工鼻液调节pH，测定凝胶黏度，见表3。鼻黏液pH一般在5.5～7.0之间，该实验以人工鼻液调节pH5.5、6.0、6.5。由以上实验可知，将混合基质溶液用三乙醇胺调pH4.0、4.5、5.0可制得凝胶，但当以三乙醇胺调pH为5.5时，黏度过大无法测定。从基质是否易被人工鼻液中和及鼻腔给药角度考虑，三乙醇胺调节基质pH为5.0时最合适。综上所述，用三乙醇胺调pH5.0为最佳，同时应降低基质浓度。
2.1.7 基质浓度的筛选 前面预实验可知，0.5%卡波姆934，0.5%羟丙基甲基纤维素SHE15作为制备pH敏感型鼻用原位凝胶制剂的混合基质，其黏度过大，黏度计无法测出，不适于鼻腔给药。因而降低卡波姆或羟丙基甲基纤维素浓度可减小凝胶黏度。配制含0.25%卡波姆934、0.5%羟丙基甲基纤维素SHE15的混合基质，以三乙醇胺调pH5.0，制得原位凝胶，再以人工鼻液调节pH，测定凝胶黏度，见表4。由上述实验可知当人工鼻液调得pH为5.5时，其黏度为1.6 Pa.s的凝胶，其流动距离>0.3 cm。相关文献[9]报道，羟丙基甲基纤维素的黏度受pH的影响不明显，故本实验拟采取0.5%卡波姆，而降低羟丙基甲基纤维素浓度。
配制含0.5%卡波姆934，0.25%羟丙基甲基纤维素SHE15的混合基质，以三乙醇胺调pH5.0，制得原位凝胶，再以人工鼻液调节pH，测定凝胶黏度，见表5。结果显示以0.5%卡波姆934，0.25%羟丙基甲基纤维素SHE15为处方制得的凝胶用人工鼻液中和后黏度为4.8 Pa·s，其流动距离在0.1～0.3 cm，适于鼻腔给药。
2.1.8 不同型号羟丙基甲基纤维素的筛选 固定卡波姆934浓度为0.5%，分别将0.25%羟丙基甲基纤维素SHK100M、0.25%羟丙基甲基纤维素SHK4M、作为增黏剂制备原位凝胶，结果制备的凝胶黏度均过大，不宜用于鼻腔给药。而将0.25%羟丙基甲基纤维素SHE50作为增黏剂制备凝胶，与人工鼻液中和，其黏度为5.8 Pa·s，流动距离为0.1～0.2 cm，较处方0.5%卡波姆934，0.25%羟丙基甲基纤维素SHE15制备的凝胶有更大的黏度，更适合用于鼻腔给药，见表6。
2.1.9 增溶剂的筛选 鸦胆子油的水溶性差，加入适量增溶剂，才能制备出澄明制剂。吐温-80水溶性强，广泛用作增溶剂，N-甲基吡咯烷酮是一类高效的增溶剂，且毒性小。实验表明，单用吐温-80或N-甲基吡咯烷酮都无法使制剂完全澄明，而将两者混合使用能取得更好的增溶效果。本实验以吐温-80、N-甲基吡咯烷酮为混合增溶剂，以吐温-80用量、N-甲基吡咯烷酮用量两项为考察因素，以溶液的澄明度（肉眼观察制剂为澄明）为评价指标，确定处方中混合增溶剂的组成及用量。结果，吐温-80 10.44 g、N-甲基吡咯烷酮2.18 g，加入5 mL鸦胆子油中，鸦胆子油完全溶解。 2.2 鸦胆子油鼻用pH敏感型原位凝胶的制备 根据上述实验结果确定优化处方，取卡波姆934 1 g配成1%溶液，羟丙基甲基纤维素SHE50 0.5 g配成0.5%溶液，搅拌过夜后取等体积混合，得到含卡波姆0.5%，羟丙基甲基纤维素0.25%的空白凝胶基质溶液，见图1。取鸦胆子油5 mL，加入吐温-80 10.44 g和N-甲基吡咯烷酮2.18 g，搅拌使挥发油完全溶解，再加入一定浓度的凝胶基质，并加一定量蒸馏水，使卡波姆浓度为0.5%，羟丙基甲基纤维素为0.25%，即得鸦胆子油凝胶基质溶液，见图2。另取鸦胆子油5 mL，加入吐温-80 10.44 g和N-甲基吡咯烷酮2.18 g，搅拌使挥发油完全溶解，再加入一定浓度的凝胶基质，用三乙醇胺调pH5.0，继续搅拌使分散均匀，加少量蒸馏水使成100 mL，得含卡波姆0.5%，羟丙基甲基纤维素0.25%的鸦胆子油原位凝胶，见图3。
3 讨论
鼻腔给药，能消除首过效应，被认为是较为理想的取代注射给药的途径。鼻黏膜内的丰富血管和高度渗透性有利于药物的吸收，其吸收程度和速度可与静脉相当[15]。但由于鼻黏膜表面纤毛及鼻黏液的作用致使常规溶液剂在鼻黏膜表面的滞留时间很短，而原位凝胶作为一种新型制剂，具有很多传统剂型不具备的优势。本实验采用0.5%卡波姆934，0.25%羟丙基甲基纤维素SHE50为基质，以吐温-80、N-甲基吡咯烷酮为增溶剂，制备鸦胆子油原位凝胶，其与人工鼻液中和后黏度为5.8 Pa·s，凝胶黏稠，流动性小，可用于鼻腔给药，这为鸦胆子油鼻用原位凝胶的后续开发研究提供了良好的前期基础[16]。
致谢：本实验在陕西省中药基础与新药研究重点实验室、国家中管局中药制剂三级实验室资助下完成。
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（收稿日期：2015-04-20） （本文编辑：周亚杰）