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摘要：阿尔兹海默病（AD）是临床上常见的中枢神经系统变性病，已经成为世界上广受关注的一种老年期痴呆病，随着近年来发病率的逐渐升高，对社会和家庭都带来了极重的负担。由于静脉注射免疫球蛋白（IVIG）中含有抗Aβ抗体，因此成为临床上的热门研究对象。本文对静脉注射免疫球蛋白在阿爾兹海默病中的应用及研究现状进行了探讨，为静脉注射免疫球蛋白治疗阿尔兹海默病提供理论参考。
关键词：静脉注射；免疫球蛋白；阿尔兹海默病
阿尔兹海默病俗称老年性痴呆，患者会发生渐进性记忆障碍、认知障碍及精神障碍等症状，其发病缓慢，不易被察觉，患者从最初的近期记忆遗忘会慢慢扩展到精神错乱，语言功能发生障碍，视空间功能发生损坏，心情抑郁，最后失去独立的生活能力。随着人口老龄化情况加重，AD的发病率也越来越高，严重影响了老年人的正常生活。目前对AD的治疗主要采用对症治疗，包括对患者记忆障碍、认知障碍、精神障碍三方面的药物治疗，但从实际效果来看，仅能缓解患者的临床症状。近年来对药物治疗的研究偏向于调节治疗，IVIG就属于其中的一种。AD的发病就是因老年人脑中的Aβ沉积引起的神经细胞内部发生神经元纤维的缠结，导致神经系统发生病变，而IVIG中含有的抗Aβ抗体，这也是IVIG被广泛研究的主要原因。以下将对IVIG治疗AD的临床应用及研究现状进行探讨。
一、IVIG治疗AD的作用机制
相对于正常人而言，AD患者体内检测到的抗Aβ抗体会明显较低，而IVIG中含有天然的抗Aβ抗体，不仅能抗Aβ，还能发挥抗炎和调节免疫的作用。IVIG在治疗AD时有多种作用机制，各机制之间能互相调节，强化治疗效果。
（一）加强Aβ向外周运送
Aβ的外周转运过程主要与晚期糖基化终末产物受体和人可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白这两种受体的运行机制有关[1]。前者主要是将Aβ从外周运到中枢神经，而后者的作用刚好相反。在AD患者体内，两种抗体的运行无法达到平衡，晚期糖基化终末产物受体的运行过程高于人可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白，使得脑内Aβ过多，造成沉积。而利用IVIG治疗AD时，IVIG中的抗Aβ抗体首先能与Aβ结合，使血浆中的Aβ含量明显减少，从外周运向中枢的Aβ也变得更少；其次，还能促进相关抗体将Aβ从中枢运到外周血，使脑内Aβ含量明显减少，从源头上对AD进行调理治疗。
（二）促进对Aβ的清除过程
在IVIG的免疫球蛋白（IgG）中存在在存在一个Fc区域，能够让抗体与受体相结合，而Fc区域中含有Fcγ受体，这种受体包括多种类型，其各种类型中又包含多种亚型，其中既包含抑制型的受体，也包含活化性的受体[2]。当活化型受体的表达效果突出时就能使巨噬细胞被激活，发挥出吞噬作用，同时也表现出抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，直接通过受体识别来杀死靶细胞。而当抑制型受体大量表达时，就对上述功能产生抑制。Fc上的受体被激活之后就能促进吞噬细胞对沉积的Aβ进行吞噬，当IVIG与小胶质细胞上的Fc受体结合时，能使其亲和性下降，并能抑制Aβ的沉积。另外当IVIG与受体相结合之后就能促进活性型受体的表达，使相关功能均能显现，并能调节抗Aβ抗体的产生。
（三）抑制Aβ的结缠
研究实践证明，IVIG能够对细胞因子产生抑制或中和的作用，并能调节其类产物。当IVIG与Aβ在人神经母细胞株瘤细胞株中同时培育，就能抑制Aβ在神经元上沉积结缠，从而抑制了对神经系统的损害。
（四）促进炎症因子的降低
AD患者也会出现一些慢性炎症，引起局部细胞因子、活性氧、角质细胞等相关炎症表现介质出现上升状况，当介质出现适量的上升时，能促进对机体的保护，但当这些介质出现含量过度时就极易导致神经炎症的出现。相关实验证明IVIG能够明显降低相关促炎介质的含量，具有抗神经炎症的功效[3]。
二、IVIG治疗AD的临床应用及研究现状
1998年，Kountouris对16例AD患者进行IVIG的临床治疗效果研究，结果显示采用IVIG治疗的那组患者精神状态评分明显优于采用吡拉西坦治疗的患者组[4]
这也是世界上可考的首次描述使用IVIG治疗AD效果的临床实验。随后，Dodel等人在2004年对5例AD 患者使用IVIG进行了6个月的治疗，治疗结果显示所有患者的脑内Aβ含量均大幅度下降，而血浆中的Aβ含量明显升高，治疗前后采用阿尔兹海默病相关评定表对患者进行精神状态评分，显示无明显变化，而对评定患者的认知状态有所改善[5]。但此次研究中存在样本太小，无对比，具有偶然性等缺点。
随后对IVIG治疗AD的研究越来越多。Baxter公司在2006年组织了二次临床试验，两次试验共同的得出了IVIG治疗AD具有长久的疗效，能使认知功能的下降变得缓慢。到了2008年，又进行了第三次试验，试验结果显示采用IVIG治疗的治疗组中含有载脂蛋白基因的携带者治疗效果显著。2009年，Octapharma公司进行了临床试验， 经过治疗后，IVIG组患者脑内相关部位糖代谢下降情况减小，血浆中Aβ含量下降明显。 Sutter Health 公司及Grifols 公司也正在进行相关的临床试验，分别用于验证IVIG对轻度认知障碍患者的临床疗效和不同剂量对治疗效果的影响。
目前，国外已有一些公司将Aβ作为靶标，开始将主动免疫治疗的构思投入到临床阶段，生产疫苗并进行试验。我国对IVIG治疗AD的研究虽有了一定的成果，但与国外相比还有很大的差距，仍需进行开创性的研究。
三、总结
治疗AD的重点就是使用药物对Aβ进行消除或减少含量，IVIG的出现为治疗AD提供了新的思路，从整体研究结果来看，IVIG治疗AD能明显改善患者的认知功能障碍情况，但是对其安全性等问题的验证还需进行进一步的研究探讨。另外，IVIG中的满免疫球蛋白属于天然产物，治疗费用较高，也成了限制临床使用的重要因素。临床上还需不断进行全面深入的研究，以证明IVIG的确切疗效，为AD的治疗提供有效的治疗方法。
参考文献：
[1]韩雪飞，郭莹，阎艳，薛寿儒等. 静脉注射免疫球蛋白治疗阿尔茨海默病的现状[J]. 临床荟萃，2014，01（01）：92-96.
[2]刘晓峰，吴迪，吴岩等. 干细胞治疗阿尔茨海默病的现状及未来[J]. 中国组织工程研究，2013，40（11）：7132-7137.
[3]Mengel D，Ruskam S，Neff F，et al. Naturally occurring autoantibodies interfere with beta-amyloid metabolism and improve cognition in a transgenic mouse model of Alzheimer′s disease 24 h after single treatment[J]. Transl Psychiatry，2013，3 （3）：e236.
[4]Kountouris D. Therapeutic effects of piracetam combined with intravenous immunoglobulin premature of Alzheimer type[J]. J Neural Transm，2000，107（5）：18.
[5]Dodel RC，Du Y，Depboylu C，et al. Intravenous immunoglob-ulins containing antibodies against beta-amyloid for the treatment of Alzheimer′s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（10）：1472-1474.
关键词：静脉注射；免疫球蛋白；阿尔兹海默病
阿尔兹海默病俗称老年性痴呆，患者会发生渐进性记忆障碍、认知障碍及精神障碍等症状，其发病缓慢，不易被察觉，患者从最初的近期记忆遗忘会慢慢扩展到精神错乱，语言功能发生障碍，视空间功能发生损坏，心情抑郁，最后失去独立的生活能力。随着人口老龄化情况加重，AD的发病率也越来越高，严重影响了老年人的正常生活。目前对AD的治疗主要采用对症治疗，包括对患者记忆障碍、认知障碍、精神障碍三方面的药物治疗，但从实际效果来看，仅能缓解患者的临床症状。近年来对药物治疗的研究偏向于调节治疗，IVIG就属于其中的一种。AD的发病就是因老年人脑中的Aβ沉积引起的神经细胞内部发生神经元纤维的缠结，导致神经系统发生病变，而IVIG中含有的抗Aβ抗体，这也是IVIG被广泛研究的主要原因。以下将对IVIG治疗AD的临床应用及研究现状进行探讨。
一、IVIG治疗AD的作用机制
相对于正常人而言，AD患者体内检测到的抗Aβ抗体会明显较低，而IVIG中含有天然的抗Aβ抗体，不仅能抗Aβ，还能发挥抗炎和调节免疫的作用。IVIG在治疗AD时有多种作用机制，各机制之间能互相调节，强化治疗效果。
（一）加强Aβ向外周运送
Aβ的外周转运过程主要与晚期糖基化终末产物受体和人可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白这两种受体的运行机制有关[1]。前者主要是将Aβ从外周运到中枢神经，而后者的作用刚好相反。在AD患者体内，两种抗体的运行无法达到平衡，晚期糖基化终末产物受体的运行过程高于人可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白，使得脑内Aβ过多，造成沉积。而利用IVIG治疗AD时，IVIG中的抗Aβ抗体首先能与Aβ结合，使血浆中的Aβ含量明显减少，从外周运向中枢的Aβ也变得更少；其次，还能促进相关抗体将Aβ从中枢运到外周血，使脑内Aβ含量明显减少，从源头上对AD进行调理治疗。
（二）促进对Aβ的清除过程
在IVIG的免疫球蛋白（IgG）中存在在存在一个Fc区域，能够让抗体与受体相结合，而Fc区域中含有Fcγ受体，这种受体包括多种类型，其各种类型中又包含多种亚型，其中既包含抑制型的受体，也包含活化性的受体[2]。当活化型受体的表达效果突出时就能使巨噬细胞被激活，发挥出吞噬作用，同时也表现出抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，直接通过受体识别来杀死靶细胞。而当抑制型受体大量表达时，就对上述功能产生抑制。Fc上的受体被激活之后就能促进吞噬细胞对沉积的Aβ进行吞噬，当IVIG与小胶质细胞上的Fc受体结合时，能使其亲和性下降，并能抑制Aβ的沉积。另外当IVIG与受体相结合之后就能促进活性型受体的表达，使相关功能均能显现，并能调节抗Aβ抗体的产生。
（三）抑制Aβ的结缠
研究实践证明，IVIG能够对细胞因子产生抑制或中和的作用，并能调节其类产物。当IVIG与Aβ在人神经母细胞株瘤细胞株中同时培育，就能抑制Aβ在神经元上沉积结缠，从而抑制了对神经系统的损害。
（四）促进炎症因子的降低
AD患者也会出现一些慢性炎症，引起局部细胞因子、活性氧、角质细胞等相关炎症表现介质出现上升状况，当介质出现适量的上升时，能促进对机体的保护，但当这些介质出现含量过度时就极易导致神经炎症的出现。相关实验证明IVIG能够明显降低相关促炎介质的含量，具有抗神经炎症的功效[3]。
二、IVIG治疗AD的临床应用及研究现状
1998年，Kountouris对16例AD患者进行IVIG的临床治疗效果研究，结果显示采用IVIG治疗的那组患者精神状态评分明显优于采用吡拉西坦治疗的患者组[4]
这也是世界上可考的首次描述使用IVIG治疗AD效果的临床实验。随后，Dodel等人在2004年对5例AD 患者使用IVIG进行了6个月的治疗，治疗结果显示所有患者的脑内Aβ含量均大幅度下降，而血浆中的Aβ含量明显升高，治疗前后采用阿尔兹海默病相关评定表对患者进行精神状态评分，显示无明显变化，而对评定患者的认知状态有所改善[5]。但此次研究中存在样本太小，无对比，具有偶然性等缺点。
随后对IVIG治疗AD的研究越来越多。Baxter公司在2006年组织了二次临床试验，两次试验共同的得出了IVIG治疗AD具有长久的疗效，能使认知功能的下降变得缓慢。到了2008年，又进行了第三次试验，试验结果显示采用IVIG治疗的治疗组中含有载脂蛋白基因的携带者治疗效果显著。2009年，Octapharma公司进行了临床试验， 经过治疗后，IVIG组患者脑内相关部位糖代谢下降情况减小，血浆中Aβ含量下降明显。 Sutter Health 公司及Grifols 公司也正在进行相关的临床试验，分别用于验证IVIG对轻度认知障碍患者的临床疗效和不同剂量对治疗效果的影响。
目前，国外已有一些公司将Aβ作为靶标，开始将主动免疫治疗的构思投入到临床阶段，生产疫苗并进行试验。我国对IVIG治疗AD的研究虽有了一定的成果，但与国外相比还有很大的差距，仍需进行开创性的研究。
三、总结
治疗AD的重点就是使用药物对Aβ进行消除或减少含量，IVIG的出现为治疗AD提供了新的思路，从整体研究结果来看，IVIG治疗AD能明显改善患者的认知功能障碍情况，但是对其安全性等问题的验证还需进行进一步的研究探讨。另外，IVIG中的满免疫球蛋白属于天然产物，治疗费用较高，也成了限制临床使用的重要因素。临床上还需不断进行全面深入的研究，以证明IVIG的确切疗效，为AD的治疗提供有效的治疗方法。
参考文献：
[1]韩雪飞，郭莹，阎艳，薛寿儒等. 静脉注射免疫球蛋白治疗阿尔茨海默病的现状[J]. 临床荟萃，2014，01（01）：92-96.
[2]刘晓峰，吴迪，吴岩等. 干细胞治疗阿尔茨海默病的现状及未来[J]. 中国组织工程研究，2013，40（11）：7132-7137.
[3]Mengel D，Ruskam S，Neff F，et al. Naturally occurring autoantibodies interfere with beta-amyloid metabolism and improve cognition in a transgenic mouse model of Alzheimer′s disease 24 h after single treatment[J]. Transl Psychiatry，2013，3 （3）：e236.
[4]Kountouris D. Therapeutic effects of piracetam combined with intravenous immunoglobulin premature of Alzheimer type[J]. J Neural Transm，2000，107（5）：18.
[5]Dodel RC，Du Y，Depboylu C，et al. Intravenous immunoglob-ulins containing antibodies against beta-amyloid for the treatment of Alzheimer′s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（10）：1472-1474.