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摘要：結直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点，其发病率死亡率有逐年增加的趋势。根据患者具体情况治疗分为手术治疗和非手术治疗，根治性手术切除、全身化疗、靶向治疗、消融治疗、定向化疗及放疗均具有一定效果，延长患者生存期和生活质量是结直肠癌肝转移治疗的主要目的。
关键词：结直肠癌肝转移 治疗
结直肠癌（colorectal cancer）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，结直肠癌的发病率和死亡率分别居第三和第二位。死于结直肠癌肝转移的患者约占结直肠癌总死亡人数的三分之二，25%的患者在诊断结直肠癌时发生肝转移。结直肠癌肝转移的治疗具有挑战性，虽然化疗和靶向治疗取得了进展，但只有手术切除才能完全缓解。现就结直肠癌肝转移的治疗进展进行综述。
1结直肠癌肝转移的手术治疗
结直肠癌肝转移最有效的治疗方法是手术切除。国外数据库显示接受手术的结直肠癌肝转移患者5年生存率为42%，而未行手术的患者的生存率仅为9%。结直肠癌肝转移患者根据其手术适应症，并存基础疾病，选择同期手术，或行分期切除。对于同时发生肝转移的患者，应首先考虑手术切除肝转移灶的时机和可行性，首选原发灶与肝转移灶一期同步切除。对根据术前评估不能满足一期同步切除要求的患者，可选择二期分期切除、局部病灶治疗进行原发性和转移性肝转移瘤。随着微创手术技术的提高，腹腔镜手术也逐渐应用于结直肠癌肝转移患者的手术治疗中。与开腹手术相比，腹腔镜手术已被证明与结直肠和肝脏手术的良好结果相关。对于肝转移灶的处理，局部毁损治疗也可取得理想的效果，如射频消融、微波消融和放射治疗等。射频消融的主要原理是通过射频针使癌组织温度迅速升高而产生凝固性坏死，该方法使用方便、安全，能有效破坏肝转移灶中的肿瘤细胞。研究报告显示，不可切除的结肠癌肝转移患者射频消融后的2年总生存率和中位生存期分别为67%和36个月。在单个肿瘤直径小于4 cm的患者中，90%以上的患者采用消融治疗能够实现肿瘤的完全切除。
2结直肠癌肝转移的非手术治疗
尽管手术治疗大肠癌肝转移的理念和技术有了长足的进步，但仍有大部分患者的肝转移不能完全切除。无法手术的患者，要综合运用多种有效、可靠的治疗方法，最大限度地延长患者生存期，改善预后。转化治疗可用于不能切除的病例，以减少大部分转移性疾病并使其具有可操作性，或可用于播散性转移性疾病，以延缓进展和延长生存期因此转化治疗的概念被提出，并逐渐成为初诊不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗方案。转化治疗包括化疗、分子靶向治疗、介入治疗和放射治疗。肝动脉灌注化疗已经发展成为一种有吸引力的治疗方法，可以控制患者肝转移的进展。与全身化疗相比，肝动脉灌注化疗可显著提高肝癌组织中药物浓度，减少化疗药物在外周血中的分布，从而减少全身不良反应。肝动脉是直径大于3 mm肝转移瘤的主要血供来源，而正常肝细胞主要经门静脉循环灌注。因此，肝动脉化疗在相对保留正常实质的同时，可选择性地将药物输送至肿瘤。随着化疗方案的不断完善，基于奥沙利铂的FOLFOX方案得到了广泛应用，明显提高了肿瘤的有效率，且转化切除率高，安全性好，易于操作和推广，受到越来越多的关注。这些药物通过干扰快速生长的恶性肿瘤细胞内的细胞分裂过程发挥作用，并可能以多种组合给药。个体化治疗通常是通过穿插积极化疗和维持化疗周期来实现的。此外，为了限制副作用，可能会减少药物的剂量。新辅助化疗和非新辅助化疗对可切除结直肠肝转移患者的疗效，结果显示新辅助化疗显著提高了此类患者的总存活率。分子靶向药物，如西妥昔单抗、贝伐单抗、罗非替尼、呋替尼已被证明在治疗结直肠癌肝转移中是安全的。贝伐单抗和阿普利塞特是抗血管内皮生长因子受体的抗血管生成单克隆抗体。西妥昔单抗和帕尼图单抗是抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，它们干扰细胞表面的信号转导，与ras野生型mCRC的一线化疗相结合是有效的。贝伐单抗/西妥昔单抗，现在被用作K-RAS野生型患者联合化疗的标准。对于不能切除的肝转移瘤患者，放射治疗是可选的治疗方法之一。有研究表明，肝转移患者放疗后的中位总生存期为10～34个月。但肝脏对高剂量辐射的耐受性较差，存在辐射诱导肝损伤的风险。
3.小结
结直肠癌肝转移是结直肠癌的治疗重点和难点之一。结直肠癌肝转移的治疗具有挑战性，需要多学科的策略。随着医疗技术的不断提高，治疗方法和观念不断更新，我们对结直肠癌肝转移患者的治疗也越来越有针对性，以患者为中心的多学科治疗也越来越有效。根据患者的具体情况，行外科治疗与全身化疗联合靶向治疗、消融治疗、化疗和放疗等综合治疗方案，以利患者，延长患者的生存期和生活质量。
参考文献
[1]Freddie Bray BSc， MSc， PhD，Jacques Ferlay ME，Isabelle Soerjomataram MD，et al.Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）.
[2]John H. Strickler，Herbert I. Hurwitz. Palliative Treatment of Metastatic Colorectal Cancer： What is the Optimal Approach？[J]. Current Oncology Reports，2014，16（1）.
[3]Akgül ?zgür，?etinkaya Erdin?，Ers?z ?iyar，Tez Mesut. Role of surgery in colorectal cancer liver metastases.[J]. World journal of gastroenterology，2014，20（20）. [4]Zhu Dexiang，Ren Li，Wei Ye，et al. Outcome of Patients with Colorectal Liver Metastasis： Analysis of 1，613 Consecutive Cases[J]. Annals of Surgical Oncology，2012，19（9）.
[5]Giammaria Fiorentini，Donatella Sarti，Camillo Aliberti，et al.Multidisciplinary approach of colorectal cancer liver metastases[J].World Journal of Clinical Oncology，2017，8（03）：190-202.
[6]L. Raoux， C. Maulat， F.-Z. Mokrane， et al. Impact of the strategy for curative treatment of synchronous colorectal cancer liver metastases[J]. Journal of Visceral Surgery， 2020， 157（4）：289-299.
[7]Synchronous resection of colorectal primary and hepatic metastasis[J]. Journal of Gastrointestinal Oncology， 2012， 3（1）：48-58.
[8]Long Pan，Chenhao Tong，Siyuan Fu，et al. Laparoscopic procedure is associated with lower morbidity for simultaneous resection of colorectal cancer and liver metastases： an updated meta-analysis[J]. World Journal of Surgical Oncology，2020，18（1）.
[9]Dominique Elias MD， PhD，Olivier Baton MD，Lucas Sideris MD， et al. Hepatectomy plus intraoperative radiofrequency ablation and chemotherapy to treat technically unresectable multiple colorectal liver metastases[J]. Journal of Surgical Oncology，2005，90（1）.
[10] Kumari R ， Sahu M K ， Tripathy A ， et al. Hepatocellular carcinoma treatment： hurdles， advances and prospects[J]. Hepatic Oncology， 2018， 5（2）.
[11]E. Van Cutsem，B. Nordlinger，A. Cervantes. Advanced colorectal cancer： ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment[J]. Annals of Oncology，2010，21（suppl_5）.
[12]Sasaki Naohide， Yoshino Takayuki. [Conversion therapy for colorectal cancer].[J]. Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy， 2011， 38（11）：1793-7.
[13] Allard M A ， Malka D . Place of hepatic intra-arterial chemotherapy in the treatment of colorectal liver metastases[J]. Journal of Visceral Surgery， 2014， 151：S21-S24.
[14]Ning Lyu，Yanan Kong，Luwen Mu，et al. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin vs. sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology，2018，69（1）.
[15] Vallance A E ， Meulen J ， Kuryba A ， et al. The timing of liver resection in patients with colorectal cancer and synchronous liver metastases： a population‐based study of current practice and survival[J]. Colorectal Disease， 2018， 20（6）.
[16]Brian M. Wolpin，Robert J. Mayer. Systemic Treatment of Colorectal Cancer[J]. Gastroenterology，2008，134（5）.
[17] Cutsem E V， Lenz H J ， Kohne C H ， et al. Fluorouracil， leucovorin， and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer.[J]. Journal of Clinical Oncology， 2015， 33（7）：692-700.
[18] Stereotactic body radiation therapy for liver metastases[J]. Journal of Gastrointestinal Oncology，2014，5（3）.
內蒙古医科大学 内蒙古呼和浩特 010000
关键词：结直肠癌肝转移 治疗
结直肠癌（colorectal cancer）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，结直肠癌的发病率和死亡率分别居第三和第二位。死于结直肠癌肝转移的患者约占结直肠癌总死亡人数的三分之二，25%的患者在诊断结直肠癌时发生肝转移。结直肠癌肝转移的治疗具有挑战性，虽然化疗和靶向治疗取得了进展，但只有手术切除才能完全缓解。现就结直肠癌肝转移的治疗进展进行综述。
1结直肠癌肝转移的手术治疗
结直肠癌肝转移最有效的治疗方法是手术切除。国外数据库显示接受手术的结直肠癌肝转移患者5年生存率为42%，而未行手术的患者的生存率仅为9%。结直肠癌肝转移患者根据其手术适应症，并存基础疾病，选择同期手术，或行分期切除。对于同时发生肝转移的患者，应首先考虑手术切除肝转移灶的时机和可行性，首选原发灶与肝转移灶一期同步切除。对根据术前评估不能满足一期同步切除要求的患者，可选择二期分期切除、局部病灶治疗进行原发性和转移性肝转移瘤。随着微创手术技术的提高，腹腔镜手术也逐渐应用于结直肠癌肝转移患者的手术治疗中。与开腹手术相比，腹腔镜手术已被证明与结直肠和肝脏手术的良好结果相关。对于肝转移灶的处理，局部毁损治疗也可取得理想的效果，如射频消融、微波消融和放射治疗等。射频消融的主要原理是通过射频针使癌组织温度迅速升高而产生凝固性坏死，该方法使用方便、安全，能有效破坏肝转移灶中的肿瘤细胞。研究报告显示，不可切除的结肠癌肝转移患者射频消融后的2年总生存率和中位生存期分别为67%和36个月。在单个肿瘤直径小于4 cm的患者中，90%以上的患者采用消融治疗能够实现肿瘤的完全切除。
2结直肠癌肝转移的非手术治疗
尽管手术治疗大肠癌肝转移的理念和技术有了长足的进步，但仍有大部分患者的肝转移不能完全切除。无法手术的患者，要综合运用多种有效、可靠的治疗方法，最大限度地延长患者生存期，改善预后。转化治疗可用于不能切除的病例，以减少大部分转移性疾病并使其具有可操作性，或可用于播散性转移性疾病，以延缓进展和延长生存期因此转化治疗的概念被提出，并逐渐成为初诊不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗方案。转化治疗包括化疗、分子靶向治疗、介入治疗和放射治疗。肝动脉灌注化疗已经发展成为一种有吸引力的治疗方法，可以控制患者肝转移的进展。与全身化疗相比，肝动脉灌注化疗可显著提高肝癌组织中药物浓度，减少化疗药物在外周血中的分布，从而减少全身不良反应。肝动脉是直径大于3 mm肝转移瘤的主要血供来源，而正常肝细胞主要经门静脉循环灌注。因此，肝动脉化疗在相对保留正常实质的同时，可选择性地将药物输送至肿瘤。随着化疗方案的不断完善，基于奥沙利铂的FOLFOX方案得到了广泛应用，明显提高了肿瘤的有效率，且转化切除率高，安全性好，易于操作和推广，受到越来越多的关注。这些药物通过干扰快速生长的恶性肿瘤细胞内的细胞分裂过程发挥作用，并可能以多种组合给药。个体化治疗通常是通过穿插积极化疗和维持化疗周期来实现的。此外，为了限制副作用，可能会减少药物的剂量。新辅助化疗和非新辅助化疗对可切除结直肠肝转移患者的疗效，结果显示新辅助化疗显著提高了此类患者的总存活率。分子靶向药物，如西妥昔单抗、贝伐单抗、罗非替尼、呋替尼已被证明在治疗结直肠癌肝转移中是安全的。贝伐单抗和阿普利塞特是抗血管内皮生长因子受体的抗血管生成单克隆抗体。西妥昔单抗和帕尼图单抗是抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，它们干扰细胞表面的信号转导，与ras野生型mCRC的一线化疗相结合是有效的。贝伐单抗/西妥昔单抗，现在被用作K-RAS野生型患者联合化疗的标准。对于不能切除的肝转移瘤患者，放射治疗是可选的治疗方法之一。有研究表明，肝转移患者放疗后的中位总生存期为10～34个月。但肝脏对高剂量辐射的耐受性较差，存在辐射诱导肝损伤的风险。
3.小结
结直肠癌肝转移是结直肠癌的治疗重点和难点之一。结直肠癌肝转移的治疗具有挑战性，需要多学科的策略。随着医疗技术的不断提高，治疗方法和观念不断更新，我们对结直肠癌肝转移患者的治疗也越来越有针对性，以患者为中心的多学科治疗也越来越有效。根据患者的具体情况，行外科治疗与全身化疗联合靶向治疗、消融治疗、化疗和放疗等综合治疗方案，以利患者，延长患者的生存期和生活质量。
参考文献
[1]Freddie Bray BSc， MSc， PhD，Jacques Ferlay ME，Isabelle Soerjomataram MD，et al.Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）.
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[3]Akgül ?zgür，?etinkaya Erdin?，Ers?z ?iyar，Tez Mesut. Role of surgery in colorectal cancer liver metastases.[J]. World journal of gastroenterology，2014，20（20）. [4]Zhu Dexiang，Ren Li，Wei Ye，et al. Outcome of Patients with Colorectal Liver Metastasis： Analysis of 1，613 Consecutive Cases[J]. Annals of Surgical Oncology，2012，19（9）.
[5]Giammaria Fiorentini，Donatella Sarti，Camillo Aliberti，et al.Multidisciplinary approach of colorectal cancer liver metastases[J].World Journal of Clinical Oncology，2017，8（03）：190-202.
[6]L. Raoux， C. Maulat， F.-Z. Mokrane， et al. Impact of the strategy for curative treatment of synchronous colorectal cancer liver metastases[J]. Journal of Visceral Surgery， 2020， 157（4）：289-299.
[7]Synchronous resection of colorectal primary and hepatic metastasis[J]. Journal of Gastrointestinal Oncology， 2012， 3（1）：48-58.
[8]Long Pan，Chenhao Tong，Siyuan Fu，et al. Laparoscopic procedure is associated with lower morbidity for simultaneous resection of colorectal cancer and liver metastases： an updated meta-analysis[J]. World Journal of Surgical Oncology，2020，18（1）.
[9]Dominique Elias MD， PhD，Olivier Baton MD，Lucas Sideris MD， et al. Hepatectomy plus intraoperative radiofrequency ablation and chemotherapy to treat technically unresectable multiple colorectal liver metastases[J]. Journal of Surgical Oncology，2005，90（1）.
[10] Kumari R ， Sahu M K ， Tripathy A ， et al. Hepatocellular carcinoma treatment： hurdles， advances and prospects[J]. Hepatic Oncology， 2018， 5（2）.
[11]E. Van Cutsem，B. Nordlinger，A. Cervantes. Advanced colorectal cancer： ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment[J]. Annals of Oncology，2010，21（suppl_5）.
[12]Sasaki Naohide， Yoshino Takayuki. [Conversion therapy for colorectal cancer].[J]. Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy， 2011， 38（11）：1793-7.
[13] Allard M A ， Malka D . Place of hepatic intra-arterial chemotherapy in the treatment of colorectal liver metastases[J]. Journal of Visceral Surgery， 2014， 151：S21-S24.
[14]Ning Lyu，Yanan Kong，Luwen Mu，et al. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin vs. sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology，2018，69（1）.
[15] Vallance A E ， Meulen J ， Kuryba A ， et al. The timing of liver resection in patients with colorectal cancer and synchronous liver metastases： a population‐based study of current practice and survival[J]. Colorectal Disease， 2018， 20（6）.
[16]Brian M. Wolpin，Robert J. Mayer. Systemic Treatment of Colorectal Cancer[J]. Gastroenterology，2008，134（5）.
[17] Cutsem E V， Lenz H J ， Kohne C H ， et al. Fluorouracil， leucovorin， and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer.[J]. Journal of Clinical Oncology， 2015， 33（7）：692-700.
[18] Stereotactic body radiation therapy for liver metastases[J]. Journal of Gastrointestinal Oncology，2014，5（3）.
內蒙古医科大学 内蒙古呼和浩特 010000