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FDA已收到美沙酮引起呼吸减慢或呼吸暂停、心跳改变等致死性不良反应的报告。这些严重的副作用之所以发生，是因为摄入过频、摄入剂量太大或与其他药物同时使用。美沙酮对心脏有特异的毒性（QT间期延长和尖端扭转型室速）。处方该药的医生必须熟悉美沙酮的毒性及其独特的药理特性。美沙酮清除的半衰期（8～59小时）比它止痛效应的时间（4～8小时）要长。