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【文章编号】1004-7484（2014）07-4637-01
肝素（Heparin，Hep）是具有多种生物学活性的天然糖胺聚糖，由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成。肝素天然存在于哺乳动物的肥大细胞和中性粒细胞中，主要从牛、猪的肠细胞等提取。临床上常用的肝素制剂包括未分级肝素，如标准肝素、钙肝素，以及低分子量肝素，如速避凝、替他肝素、伊诺肝素等。肝素制剂分子量在1200～40000之间，分子量大小与其抗血栓、抗凝血活性有关。1916年，由Mcleen首先发现，1935年因其抗凝作用，开始用于预防手术后血栓形成，以及治疗急性静脉血栓和弥漫性血管内凝血（DIC）。肝素在产科方面的应用近年来呈不断增加的趋势。目前，对于肝素在妊娠期高血压（PIH）、不明原因导致的妊娠期羊水过少，妊娠合并抗磷脂抗体综合征、胎儿生长受限（FGR）等方面的临床应用有较多报道，现对以上研究进行综述。
1 肝素的生理作用
1.1 未分级肝素（UFH）：最早发现并应用于临床的肝素，具有抗凝、保护血管内皮细胞、抑制血小板聚集、降血脂、抗炎、抗补体及抗醛固酮等作用。
1.2 低分子量肝素（LMWH）：由普通肝素裂解后产生的片段，与未分级肝素相比， 同样具有UFH的生物学活性，同时还具有抗血栓作用显著增强；在发挥抗血栓作用的同时，对于凝血系统无明显影响[1]临床使用的安全性较高；药代动力学明显改善，其人体内半衰期较UFH长约1倍，因此每日仅需皮下注1次即可，患者接受程度较好；临床疗效确切，使用安全，副作用较小[2]等优点。
2 肝素在某些产科并发症的应用
2.1 妊娠期高血压（PIH）：一种多因素影响的病理过程，基本病理改变为体内舒缩血管的活性物质平衡失调，导致全身小动脉痉挛、血压升高。中重度者常伴有凝血功能的改变，表现为全身血液的高凝状态，严重者可呈慢性DIC改变[3]。在解痉治疗的同时，应用低分子量肝素治疗中重度妊高症效果明显优于传统治疗方案[4]。在解痉降压的基础上加用低分子肝素0.2～0.3mL皮下注射，每日1次，连用7d，休息1周后再开始治疗。同时监测胎儿双顶径、脐血流。据报道，应用肝素治疗妊娠中晚期脐动脉血流S/D异常升高的病例疗效显著，可明显改善围生儿结局[5]。
2.2 不明原因导致的妊娠期羊水过少：羊水过少是妊娠晚期较常见的并发症，可导致胎儿发育受限，重度患者可引起胎儿发育不良、骨骼畸形，严重者可导致胎儿死亡，发病原因目前尚未明确。妊娠期胎盘产生的大量肝素酶可使孕妇血液呈高凝状态，外源性肝素可改善体内内源性肝素不足的状态，平衡肝素与肝素酶的体内含量。褚红女等人发现，应用肝素可明显改善羊水指数以及脐血流的S/D比值，从而改善胎儿预后。治疗方案为肝素50～75mg加500ml葡萄糖静脉滴注，每日1次，6～8h滴完。
2.3 抗磷脂综合征（APS）：自身免疫性疾病，在妊娠期，本病常与反复自然流产、PIH、IUGR、早产以及死胎等状况的发生有关。当实验室诊断狼疮抗凝物（LA）阳性和（或）抗心磷脂抗体（ACL）阳性，并伴有下列情况之一者，可诊断为APS：各脏器动静脉血栓形成，习惯性流产史，宫内死胎以及自身免疫性血小板减少等。对于ACL阳性但尚未达到APS诊断标准的孕妇，可酌情采取积极治疗，尤其是ACL阳性并伴有明显血流动力学改变的孕妇，应积极改善局部供血状态，以利于胎儿生长发育[6]。据报道，使用小剂量肝素配合小剂量阿司匹林治疗APS的效果明显优于单用阿司匹林。对于ACL阳性的孕妇或反复自然流产史和（或）宫内死胎病史的孕妇，一旦确定妊娠即开始应用肝素皮下注射（50mg/12h），然后根据活化部分凝血活酶时间APTY值（维持在正常值的1.2—1.5倍）调整肝素的用量，亦可5%葡萄糖500mL加肝素50—75mg静脉滴注。于计划性分娩或手术前1d停用肝素。由于低分子肝素的优点，亦将它用于妊娠合并ACL者，于计划分娩或手术前1d均无需停用。
2.4 胎儿生长受限（FGR）：FGR的发生与患者血液的高凝状态以及胎盘局部梗死密切相关。FGR发生时，胎盘螺旋小动脉可表现为血管硬化、纤维蛋白沉着及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，胎盘绒毛内血管床减少，胎盘绒毛直径变小，导致胎盘梗死、限制绒毛间质血管间物质转运，母体提供给胎儿的营养物质减少，最终影响胎儿发育。有研究表明，肝素治疗FGR降低了新生儿窒息率。推测这可能与肝素可阻断纤维蛋白原转变成纤维蛋白，防止纤维蛋白在胎盘血管基底膜上的沉着。肝素治疗改善了孕妇血液高凝状态，降低了血液黏滞度及血管阻力，增加了胎盘血液供给和物质交换，改善胎盘功能，从而从根本上改善了宫内微环境，促进了胎儿生长发育。治疗方法：肝素50～75mg加葡萄糖500mL中静脉滴注，1次/d 6—8h滴完。
3 肝素常见副作用及临床使用注意事项
肝素的常见副作用主要有出血、过敏反应以及耐药性。出血常见于有出血倾向、和血管破损的病人，严重者可导致肝素诱导的血小板减少、栓塞综合征以及骨质疏松。小剂量使用UFH和LMWH较为安全，同时在用药期间每周检测凝血时间、凝血酶原时间等。如试管法凝血时间>30min，应减量或停药，亦可使用鱼精蛋白对抗肝素。对于需要长期使用肝素治疗的患者，推荐其采用LMWH制剂，可有效降低肝素诱导的血小板减少、栓塞综合征以及骨质疏松，用药期间可酌情增加钙剂及营养物质的补充，亦可减少不良反应的发生几率及程度。
参考文献：
[1] 郭东风，秦琳.低分子肝素和小剂量肝素治疗急性脑梗塞对照研究[J].中国医刊，2002，37（2）：21
[2] 潘石蕾，余艳红.肝素在某些产科并发症方面的应用[J].中华围产医学杂志，2001，4（2）：123-124.
[3] 尚涛，乔宠.肝素在重度妊高征治疗中的价值[J].中国实用妇科与产科杂志，1997，13（4）：229-230.
[4] 褚红女.肝素改善妊娠中晚期脐动脉血流异常的临床效果[J].中华妇产科杂志，2005，40（2）：109-111.
[5] 朱付凡，丁虹，谭玲，等.抗心磷脂抗体阳性孕妇的血流动力学特点[J].中华妇产科杂志，2005，40（5）：309—311.
[6] 余艳红，沈立勇，钟梅，等.肝素治疗胎儿生长受限的临床观察[J].中华妇产科杂志，2004，39（12）：793-796.
肝素（Heparin，Hep）是具有多种生物学活性的天然糖胺聚糖，由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成。肝素天然存在于哺乳动物的肥大细胞和中性粒细胞中，主要从牛、猪的肠细胞等提取。临床上常用的肝素制剂包括未分级肝素，如标准肝素、钙肝素，以及低分子量肝素，如速避凝、替他肝素、伊诺肝素等。肝素制剂分子量在1200～40000之间，分子量大小与其抗血栓、抗凝血活性有关。1916年，由Mcleen首先发现，1935年因其抗凝作用，开始用于预防手术后血栓形成，以及治疗急性静脉血栓和弥漫性血管内凝血（DIC）。肝素在产科方面的应用近年来呈不断增加的趋势。目前，对于肝素在妊娠期高血压（PIH）、不明原因导致的妊娠期羊水过少，妊娠合并抗磷脂抗体综合征、胎儿生长受限（FGR）等方面的临床应用有较多报道，现对以上研究进行综述。
1 肝素的生理作用
1.1 未分级肝素（UFH）：最早发现并应用于临床的肝素，具有抗凝、保护血管内皮细胞、抑制血小板聚集、降血脂、抗炎、抗补体及抗醛固酮等作用。
1.2 低分子量肝素（LMWH）：由普通肝素裂解后产生的片段，与未分级肝素相比， 同样具有UFH的生物学活性，同时还具有抗血栓作用显著增强；在发挥抗血栓作用的同时，对于凝血系统无明显影响[1]临床使用的安全性较高；药代动力学明显改善，其人体内半衰期较UFH长约1倍，因此每日仅需皮下注1次即可，患者接受程度较好；临床疗效确切，使用安全，副作用较小[2]等优点。
2 肝素在某些产科并发症的应用
2.1 妊娠期高血压（PIH）：一种多因素影响的病理过程，基本病理改变为体内舒缩血管的活性物质平衡失调，导致全身小动脉痉挛、血压升高。中重度者常伴有凝血功能的改变，表现为全身血液的高凝状态，严重者可呈慢性DIC改变[3]。在解痉治疗的同时，应用低分子量肝素治疗中重度妊高症效果明显优于传统治疗方案[4]。在解痉降压的基础上加用低分子肝素0.2～0.3mL皮下注射，每日1次，连用7d，休息1周后再开始治疗。同时监测胎儿双顶径、脐血流。据报道，应用肝素治疗妊娠中晚期脐动脉血流S/D异常升高的病例疗效显著，可明显改善围生儿结局[5]。
2.2 不明原因导致的妊娠期羊水过少：羊水过少是妊娠晚期较常见的并发症，可导致胎儿发育受限，重度患者可引起胎儿发育不良、骨骼畸形，严重者可导致胎儿死亡，发病原因目前尚未明确。妊娠期胎盘产生的大量肝素酶可使孕妇血液呈高凝状态，外源性肝素可改善体内内源性肝素不足的状态，平衡肝素与肝素酶的体内含量。褚红女等人发现，应用肝素可明显改善羊水指数以及脐血流的S/D比值，从而改善胎儿预后。治疗方案为肝素50～75mg加500ml葡萄糖静脉滴注，每日1次，6～8h滴完。
2.3 抗磷脂综合征（APS）：自身免疫性疾病，在妊娠期，本病常与反复自然流产、PIH、IUGR、早产以及死胎等状况的发生有关。当实验室诊断狼疮抗凝物（LA）阳性和（或）抗心磷脂抗体（ACL）阳性，并伴有下列情况之一者，可诊断为APS：各脏器动静脉血栓形成，习惯性流产史，宫内死胎以及自身免疫性血小板减少等。对于ACL阳性但尚未达到APS诊断标准的孕妇，可酌情采取积极治疗，尤其是ACL阳性并伴有明显血流动力学改变的孕妇，应积极改善局部供血状态，以利于胎儿生长发育[6]。据报道，使用小剂量肝素配合小剂量阿司匹林治疗APS的效果明显优于单用阿司匹林。对于ACL阳性的孕妇或反复自然流产史和（或）宫内死胎病史的孕妇，一旦确定妊娠即开始应用肝素皮下注射（50mg/12h），然后根据活化部分凝血活酶时间APTY值（维持在正常值的1.2—1.5倍）调整肝素的用量，亦可5%葡萄糖500mL加肝素50—75mg静脉滴注。于计划性分娩或手术前1d停用肝素。由于低分子肝素的优点，亦将它用于妊娠合并ACL者，于计划分娩或手术前1d均无需停用。
2.4 胎儿生长受限（FGR）：FGR的发生与患者血液的高凝状态以及胎盘局部梗死密切相关。FGR发生时，胎盘螺旋小动脉可表现为血管硬化、纤维蛋白沉着及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，胎盘绒毛内血管床减少，胎盘绒毛直径变小，导致胎盘梗死、限制绒毛间质血管间物质转运，母体提供给胎儿的营养物质减少，最终影响胎儿发育。有研究表明，肝素治疗FGR降低了新生儿窒息率。推测这可能与肝素可阻断纤维蛋白原转变成纤维蛋白，防止纤维蛋白在胎盘血管基底膜上的沉着。肝素治疗改善了孕妇血液高凝状态，降低了血液黏滞度及血管阻力，增加了胎盘血液供给和物质交换，改善胎盘功能，从而从根本上改善了宫内微环境，促进了胎儿生长发育。治疗方法：肝素50～75mg加葡萄糖500mL中静脉滴注，1次/d 6—8h滴完。
3 肝素常见副作用及临床使用注意事项
肝素的常见副作用主要有出血、过敏反应以及耐药性。出血常见于有出血倾向、和血管破损的病人，严重者可导致肝素诱导的血小板减少、栓塞综合征以及骨质疏松。小剂量使用UFH和LMWH较为安全，同时在用药期间每周检测凝血时间、凝血酶原时间等。如试管法凝血时间>30min，应减量或停药，亦可使用鱼精蛋白对抗肝素。对于需要长期使用肝素治疗的患者，推荐其采用LMWH制剂，可有效降低肝素诱导的血小板减少、栓塞综合征以及骨质疏松，用药期间可酌情增加钙剂及营养物质的补充，亦可减少不良反应的发生几率及程度。
参考文献：
[1] 郭东风，秦琳.低分子肝素和小剂量肝素治疗急性脑梗塞对照研究[J].中国医刊，2002，37（2）：21
[2] 潘石蕾，余艳红.肝素在某些产科并发症方面的应用[J].中华围产医学杂志，2001，4（2）：123-124.
[3] 尚涛，乔宠.肝素在重度妊高征治疗中的价值[J].中国实用妇科与产科杂志，1997，13（4）：229-230.
[4] 褚红女.肝素改善妊娠中晚期脐动脉血流异常的临床效果[J].中华妇产科杂志，2005，40（2）：109-111.
[5] 朱付凡，丁虹，谭玲，等.抗心磷脂抗体阳性孕妇的血流动力学特点[J].中华妇产科杂志，2005，40（5）：309—311.
[6] 余艳红，沈立勇，钟梅，等.肝素治疗胎儿生长受限的临床观察[J].中华妇产科杂志，2004，39（12）：793-796.