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摘 要：目的 对缬沙坦分散片进行制备并且对其含量测定方法进行研究。方法 利用正交法筛选出最佳条件的制备处方。采用高效液相色谱法对3批缬沙坦分散片的含量进行测定。结果 检测样品在1.5 min内可完全崩解并且含量稳定。结论用筛选出的处方所制备的缬沙坦分散片具有分散均匀，崩解快并且含量符合限度要求的特点。
关键词：缬沙坦；分散片；正交法；高效液相色谱法
缬沙坦（Valsartan），化学名：N-（1-氧戊基）- N-4-2-（1H-4唑-5-基）苯基苄基-L-缬氨酸，是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）之后又一新型抗高血压药，系一种血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ） AT1受体拮抗剂，避免了钙拮抗和ACEI的不良反应[1]。分散片兼有片剂和液体制剂的优点，具有分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少，服用方便等特点[2]。本文介绍了对缬沙坦分散片进行制备并且对其含量测定的方法。
1 试药与仪器
1.1 试药 缬沙坦原料药（珠海润都制药股份有限公司，批号20150813）；缬沙坦对照品（丽珠集团常州康丽制药有限公司，批号20150522）；缬沙坦分散片（自制，80 mg/片，批号20160415、20160416、20160417）；所用辅料均为药用辅料；所用试剂均为分析纯。
1.2 仪器 电子天平（BSA224S赛多利斯）；智能溶出试验仪 （ZRS-8天津大学无线电厂）；片剂四用测定仪（78X上海黄海药检仪器厂）；高效液相色谱仪（1100美国安捷伦公司）；冲压片机（ZP-33 上海天祥-健台制药机械有限公司）。
2 制备
2.1 处方及制备工艺：缬沙坦和交联聚乙烯吡络烷酮（PVPP）、微晶纤维素（MCC）、微粉硅胶、十二烷基磺酸钠（SLS）及乳糖混合过100目筛，混匀后用PVP醇溶液湿法制粒，过40目筛，置于干燥箱内60℃干燥4 h，30目筛整粒，加入低取代羟基丙纤维素（L-HPC）和硬脂酸镁混合均匀，压片即可。
2.2 处方筛选：将崩解剂和溶胀性辅料比例通过正交实验确定最佳处方，以此进行筛选。将制备分散片的主要影响因素PVPP、 SLS 、硬脂酸镁以及PVP醇溶液浓度，各分成3个水平，按L9（34）正交实验表进线筛选，因素及水平见表1，以体外溶出度为考察指标。
体外溶出度正交实验方案和结果见表2：
表2中的极差R数据表明：PVPP和PVP醇溶对分散片的影响较大，而SLS和硬脂酸镁对分散片的影响不明显。考虑到药品辅料成本，最终确定的处方为：A2B1C2D3。选用硬脂酸镁作润滑剂易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观[3]。根据筛选出的处方，制备了3批缬沙坦分散片样品，所制得的分散片溶出性好、外观平滑。
3含量测定
3.1 色谱条件：色谱柱为Diamonsil—Cl8柱（200 mm×4.6mm，5 μm），流动相为乙腈∶水（50∶50），流速为1.0 ml/min，检测波长为270 nm，柱温为室温。
3.2 线性实验：精密称取缬沙坦对照品80 mg，置于100 ml容量瓶中，加流動相溶解稀释至刻度，摇匀。然后精密量取1，2，4，6，8ml至10 ml量瓶中，加流動相稀释至刻度，摇匀。再各取上述溶液20 μl注入液相色谱仪中，最后以药物峰面积A对浓度C（μg/ml）进行线性回归。得到的回归方程：A=16150C-8 762.7，r=1.000，结果表明缬沙坦对照品浓度在7.5～62.3 μg/ml范围内与药物峰面呈线性关系。
3.3 回收率实验：分别精密称取缬沙坦对照品40，60，80 mg，共9份，分别置于100 ml容量瓶中，模拟缬沙坦分散片处方工艺制成样品，加流动相溶解稀释至刻度，摇匀。然后精密量取2ml置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另外精密称取缬沙坦对照品10 mg，加流动相稀释制成浓度为10 μg/ml的溶液，作为对照品溶液；取供试品与对照品溶液各20μl注入液相色谱仪中，按外标法测定峰面积，并计算回收率。三种不同浓度的样品平均回收率分别为（99.26±1.53）%，（99.17±1.12）%，（99.22±1.28）%（n=9），三种不同浓度的缬沙坦样品的RSD分别为1.53%，1.12%，1.28%（n=9），回收率良好。
3.4 样品含量测定：取本品15片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于缬沙坦80 mg），置于100 ml容量瓶中，加适量流动相其使溶解，定容，摇匀。再精密量取2 ml溶液置于50 ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。最后取20μl溶液注入液相色谱仪分析；另外精密称取缬沙坦对照品，用流动相溶解稀释成10 μg/ml的溶液，按外标法以峰面积计算分散片的含量。批号为20160415、20160416、20160417的缬沙坦分散片的检测含量分别为99.9%、100.6%、105.2%。结果表明：三批样品的百分含量均在90.0%—110.0%范围内。
3.5 崩解时间与分散均匀性[3-4]检测：根据《中国药典》2015版，崩解时限与分散均匀性检查法的规定：分散片崩解样品在温度为15—25℃时，崩解时限应小于3 min并且崩解后的颗粒应全部通过710 μm筛网。检测结果表明：3批样品完全崩解的时间均在1.5 min内，分散后的颗粒全部可以通过710 μm筛网，符合《中国药典》2015版的要求。
4讨论
为了筛选出制备缬沙坦分散片的最佳处方，本文在试验中对PVPP、 SLS 、硬脂酸镁以及PVP醇溶辅料进行正交筛选。分散片由至少1种崩解剂和遇水形成高黏度的溶胀性辅料而制成，改变处方辅料组成比例，可在一定范围内调节片剂的崩解时限，使之符合分散片的要求[5-6]。因此本实验筛选出最佳处方，并制备3批样品，样品的外观及溶出均符合要求。
通过最佳处方制备的3批样品采用高效液相进行含量测定，结果表明：回收率高，含量均在90.0%—110.0%内。3批样品的崩解时限性和分散均匀性均符合《中国药典》2015版的要求。
通过对缬沙坦分散片的制备方法和含量测定方法的研究，表明本次实验方法可行，所制备样品具备分散片特点。
参考文献
[1]贾庆忠， 马桂林. 抗高血压药缬沙坦的合成[J]. 中国医药工业杂志， 2001， 32（9）：385-387.
[2]谢燕萍，吴杏梅.布南色林分散片的处方研究[J].中国药房，2011，22（13）：11931196
[3]毕殿洲.药剂学[M]. 北京：人民卫生出版社，1999：325.
[4]国家药典委员会.中花人民共和国药典[S].一部.北京：化学工业出版社，2015.0101片剂：通则0921.
[5]李 莉，熊守军.羧甲司坦分散片的制备及其相关质量评价[J]. 中国生化药物杂志，2001，22（1）：38.
[6]农聪. 缬沙坦分散片联合前列地尔注射液治疗慢性肾小球肾炎疗效观察[J]. 亚太传统医药， 2014， 10（2）：200-200.
作者简介：于婷，哈尔滨三联药业股份有限公司，工程师，150025，本科，1990年08月27日，冻干粉针剂方向。
关键词：缬沙坦；分散片；正交法；高效液相色谱法
缬沙坦（Valsartan），化学名：N-（1-氧戊基）- N-4-2-（1H-4唑-5-基）苯基苄基-L-缬氨酸，是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）之后又一新型抗高血压药，系一种血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ） AT1受体拮抗剂，避免了钙拮抗和ACEI的不良反应[1]。分散片兼有片剂和液体制剂的优点，具有分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少，服用方便等特点[2]。本文介绍了对缬沙坦分散片进行制备并且对其含量测定的方法。
1 试药与仪器
1.1 试药 缬沙坦原料药（珠海润都制药股份有限公司，批号20150813）；缬沙坦对照品（丽珠集团常州康丽制药有限公司，批号20150522）；缬沙坦分散片（自制，80 mg/片，批号20160415、20160416、20160417）；所用辅料均为药用辅料；所用试剂均为分析纯。
1.2 仪器 电子天平（BSA224S赛多利斯）；智能溶出试验仪 （ZRS-8天津大学无线电厂）；片剂四用测定仪（78X上海黄海药检仪器厂）；高效液相色谱仪（1100美国安捷伦公司）；冲压片机（ZP-33 上海天祥-健台制药机械有限公司）。
2 制备
2.1 处方及制备工艺：缬沙坦和交联聚乙烯吡络烷酮（PVPP）、微晶纤维素（MCC）、微粉硅胶、十二烷基磺酸钠（SLS）及乳糖混合过100目筛，混匀后用PVP醇溶液湿法制粒，过40目筛，置于干燥箱内60℃干燥4 h，30目筛整粒，加入低取代羟基丙纤维素（L-HPC）和硬脂酸镁混合均匀，压片即可。
2.2 处方筛选：将崩解剂和溶胀性辅料比例通过正交实验确定最佳处方，以此进行筛选。将制备分散片的主要影响因素PVPP、 SLS 、硬脂酸镁以及PVP醇溶液浓度，各分成3个水平，按L9（34）正交实验表进线筛选，因素及水平见表1，以体外溶出度为考察指标。
体外溶出度正交实验方案和结果见表2：
表2中的极差R数据表明：PVPP和PVP醇溶对分散片的影响较大，而SLS和硬脂酸镁对分散片的影响不明显。考虑到药品辅料成本，最终确定的处方为：A2B1C2D3。选用硬脂酸镁作润滑剂易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观[3]。根据筛选出的处方，制备了3批缬沙坦分散片样品，所制得的分散片溶出性好、外观平滑。
3含量测定
3.1 色谱条件：色谱柱为Diamonsil—Cl8柱（200 mm×4.6mm，5 μm），流动相为乙腈∶水（50∶50），流速为1.0 ml/min，检测波长为270 nm，柱温为室温。
3.2 线性实验：精密称取缬沙坦对照品80 mg，置于100 ml容量瓶中，加流動相溶解稀释至刻度，摇匀。然后精密量取1，2，4，6，8ml至10 ml量瓶中，加流動相稀释至刻度，摇匀。再各取上述溶液20 μl注入液相色谱仪中，最后以药物峰面积A对浓度C（μg/ml）进行线性回归。得到的回归方程：A=16150C-8 762.7，r=1.000，结果表明缬沙坦对照品浓度在7.5～62.3 μg/ml范围内与药物峰面呈线性关系。
3.3 回收率实验：分别精密称取缬沙坦对照品40，60，80 mg，共9份，分别置于100 ml容量瓶中，模拟缬沙坦分散片处方工艺制成样品，加流动相溶解稀释至刻度，摇匀。然后精密量取2ml置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另外精密称取缬沙坦对照品10 mg，加流动相稀释制成浓度为10 μg/ml的溶液，作为对照品溶液；取供试品与对照品溶液各20μl注入液相色谱仪中，按外标法测定峰面积，并计算回收率。三种不同浓度的样品平均回收率分别为（99.26±1.53）%，（99.17±1.12）%，（99.22±1.28）%（n=9），三种不同浓度的缬沙坦样品的RSD分别为1.53%，1.12%，1.28%（n=9），回收率良好。
3.4 样品含量测定：取本品15片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于缬沙坦80 mg），置于100 ml容量瓶中，加适量流动相其使溶解，定容，摇匀。再精密量取2 ml溶液置于50 ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。最后取20μl溶液注入液相色谱仪分析；另外精密称取缬沙坦对照品，用流动相溶解稀释成10 μg/ml的溶液，按外标法以峰面积计算分散片的含量。批号为20160415、20160416、20160417的缬沙坦分散片的检测含量分别为99.9%、100.6%、105.2%。结果表明：三批样品的百分含量均在90.0%—110.0%范围内。
3.5 崩解时间与分散均匀性[3-4]检测：根据《中国药典》2015版，崩解时限与分散均匀性检查法的规定：分散片崩解样品在温度为15—25℃时，崩解时限应小于3 min并且崩解后的颗粒应全部通过710 μm筛网。检测结果表明：3批样品完全崩解的时间均在1.5 min内，分散后的颗粒全部可以通过710 μm筛网，符合《中国药典》2015版的要求。
4讨论
为了筛选出制备缬沙坦分散片的最佳处方，本文在试验中对PVPP、 SLS 、硬脂酸镁以及PVP醇溶辅料进行正交筛选。分散片由至少1种崩解剂和遇水形成高黏度的溶胀性辅料而制成，改变处方辅料组成比例，可在一定范围内调节片剂的崩解时限，使之符合分散片的要求[5-6]。因此本实验筛选出最佳处方，并制备3批样品，样品的外观及溶出均符合要求。
通过最佳处方制备的3批样品采用高效液相进行含量测定，结果表明：回收率高，含量均在90.0%—110.0%内。3批样品的崩解时限性和分散均匀性均符合《中国药典》2015版的要求。
通过对缬沙坦分散片的制备方法和含量测定方法的研究，表明本次实验方法可行，所制备样品具备分散片特点。
参考文献
[1]贾庆忠， 马桂林. 抗高血压药缬沙坦的合成[J]. 中国医药工业杂志， 2001， 32（9）：385-387.
[2]谢燕萍，吴杏梅.布南色林分散片的处方研究[J].中国药房，2011，22（13）：11931196
[3]毕殿洲.药剂学[M]. 北京：人民卫生出版社，1999：325.
[4]国家药典委员会.中花人民共和国药典[S].一部.北京：化学工业出版社，2015.0101片剂：通则0921.
[5]李 莉，熊守军.羧甲司坦分散片的制备及其相关质量评价[J]. 中国生化药物杂志，2001，22（1）：38.
[6]农聪. 缬沙坦分散片联合前列地尔注射液治疗慢性肾小球肾炎疗效观察[J]. 亚太传统医药， 2014， 10（2）：200-200.
作者简介：于婷，哈尔滨三联药业股份有限公司，工程师，150025，本科，1990年08月27日，冻干粉针剂方向。