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摘要：肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，出了吸烟，额外的危险因素参与其中。肺癌的研究小组在世界各地寻找存在于肺癌中的HPV基因组，其从0%变化到100%的检出率，取决于所采用技术手段和所用的引物组。肺癌病例研究中，22%检出HPV DNA，主要在鳞状细胞癌，最经常发现的致癌性HPV16型和HPV18型。严格来说，HPV DNA的检测是不足够单独确认的病毒在这个过程中的积极作用，因为HPV导致肺癌的机制并不完全清楚，其阳性病例的肺癌细胞株的建立对于研究病毒转录过程和扩大我对于其致癌过程的理解将是一个有价值的模型。
关键词：肺癌组织人乳头瘤病毒感染发现研究现状
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1671-8801（2013）02-0007-01
人乳头状病毒与肺癌有关，本文就其发表的文献做一综述。
感染高危人乳头状瘤病毒亚型是导致子宫颈癌主要的病因，实际上，几乎100%的子宫颈癌病例都能发现人乳头状瘤病毒感染[1，2]。据估计，15-20%的所有人类恶性肿瘤可能与致瘤的人类乳头瘤病毒感染有关[2-4]。近年来，大量的文献数据资料表明HPV参与其他黏膜鳞状细胞肿瘤中，如口腔，食道，中鼻道，喉和支气管[2]。HPV的致癌的机制是分别通过其癌蛋白E6和E7及其产物干扰细胞细胞周期和细胞肿瘤抑制功能，E6和E7能分别抑制p53和Rb的活性[5]。
肺癌是世界上癌症相关死亡的首要疾病。危险因素包括：吸烟、环境、污染、石棉与遗传因素等，然而这些危险因素无法解释所有肺癌病例。90%的肺癌与吸烟因素有关，却仅仅不到20%的吸烟者患肺癌[6]，因此将所有肺癌归因与吸烟很显然不可理喻。因此，很明显，有其他因素，如病原体感染，遗传因素，功能失活的抑癌基因，如p53，Rb和p16基因以及致癌性HPV感染与肺癌的发生有牵连[7，8]。
1979年，Syrjanen报道从形态学上发现密切类似生殖器HPV病变的肺鳞状细胞癌的形态学变化，他描述在支气管癌上皮的变化类似于那些典型的HPV引起的生殖器扁平湿疣[9，10]。这些发现假设，即人乳头状瘤病毒在支气管上皮细胞可能也有一定作用，可能参与支气管鳞状上皮细胞的病变。有一些间接的证据HPV感染与肺癌相关，一些报道强调患肛门生殖器恶性肿瘤的妇女增加了患肺癌的风险[11，12]。所有这一切证据支持HPV在肺癌发生中可能发挥作用。
Trillo等人报告用免疫组织化学（IHC）检测出2例肺癌HPV抗原[13]。从从那以后，学者更是用分子生物学方法在肺癌组织中发现HPV-DNA，包括：斑点杂交，Southern杂交，原位杂交和PCR技术，其检测率变化从0%到100%。一些研究已经确证在约20%的肺癌病发现HPV DNA的存在，HPV16和18型是两种最常见的致癌病毒类型，而HPV6和HPV11次之，在肺癌中HPV亚型多重感染也有零星地报道，其中高风险组为HPV31，HPV33和HPV35的混合感染。最近，在HPV阳性肺癌中发现E6和E7基因转录产物更是有力地支撑了这一学说，E6和E7癌蛋白的合成是一个必不可少的癌细胞转化和发展条件。事实上，早期的癌蛋白E6结合并降解p53蛋白，而E7蛋白结合和失活的Rb蛋白，产生异常细胞增殖和肿瘤的生长[5-7]。因此，HPV转录产物提供了进一步的确证，E6和E7癌基因及其转录产物阐明了HPV在肺癌发生中的重要作用。我们已经很明确，人类乳头瘤病毒至少可以作为辅助因子参与支气管的癌变的作用。
然而，仍有学者报道他们他们并没有在肺肿瘤中发现人乳头状瘤病毒DNA的存在，未能证实这种关联[14]，这些阴性结果的可能原因之一是所使用的技术手段不同而灵敏度较低，或者其选用的引物对不当所致。事实上，在HPV病毒整合到宿主细胞基因组中，L1基因以及E2基因的部分可能会丢失，这样常常用于PCR扩增的通用引物MY09/MY11所匹配的模板丰度不够，扩增效率就相对不足。
HPV病毒又是如何进入肺组织中的呢？据推测，来自遥远部位的感染，如生殖道感染，可通过通过血液到达肺部。在宫颈感染的妇女血液样本中检测已检测到HPV DNA存在。
综上所述，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，除了吸烟，额外的危险因素参与其中。肺癌的研究小组在世界各地寻找存在于肺癌中的HPV基因组，其从0%变化到100%的检出率，取决于所采用技术手段和所用的引物组。肺癌病例研究中，22%检出HPV DNA，主要在鳞状细胞癌，最经常发现的致癌性HPV16型和HPV18型。严格来说，HPV DNA的检测是不足够单独确认的病毒在这个过程中的积极作用，因为HPV导致肺癌的机制并不完全清楚，其阳性病例的肺癌细胞株的建立对于研究病毒转录过程和扩大我对于其致癌过程的理解将是一个有价值的模型。参考文献
[1]IARC：On the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monograph. Lyon； 1995， pp. 1-409
[2]Syrjanen K and Syrjanen S： Papillomavirus Infections in HumanPathology. New York. J. Wiley and Sons， 2000
[3]zur Hausen H： Cervical carcinoma and human papillomavirus： on the road to preventing a major human cancer. J Natl Cancer Inst 93： 252-253，2001
[4]zur Hausen H： Papillomaviruses and cancer： from basic studies to clinical application. Nature Rev Cancer 2： 342-350， 2002 [5]Werness BA， Levine AJ and Howley PM： Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53. Science 248： 76-79， 1990
[6]Wood ME， Kelly K， Mullineaux LG and Bunn PA： The inherited nature of lung cancer： a pilot study. Lung Cancer 30：135-144， 2000
[7]Syrjanen KJ， Chang F and Syrjanen SM： HPV infections in etiology of benign and malignant sinonasal， bronchial and oesophageal squamous cell lesions. In： 4th International Multidisciplinary Congress EUROGIN 2000. Monduzzi （ed.）. Bologna， pp. 169-179， 2000
[8]Matakidou A， Eisen T and Houlston RS： TP53 polymorphisms and lung cancer risk： a systematic review and meta-analysis.Mutagenesis 18： 377-385， 2003
[9]Syrjanen KJ： Condylomatous changes in neoplastic bronchial epithelium. Report of a case. Respiration 38： 299-304， 1979
[10]Syrjanen KJ： Epithelial lesions suggestive of a condylomatous origin found closely associated with invasive bronchial squamous cell carcinomas. Respiration 40： 150 160， 1980
[11]Frisch M and Melbye M： Risk of lung cancer in pre-and postmenopausal women with anogenital malignancies. Int J Cancer 62： 508-511， 1995
[12]Rabkin CS， Biggar RJ， Melbye M and Curtis RE： Second primary cancers following anal and cervical carcinoma： evidence of shared etiologic factors. Am J Epidemiol 136： 54-58， 1992
[13]Trillo A and Guha A： Solitary condylomatous papillomas of the bronchus. Arch Pathol Lab Med 112： 731-733， 1988
[14]Syrjanen K： HPV infections and lung cancer. J Clin Pathol 55： 885-891， 2002
关键词：肺癌组织人乳头瘤病毒感染发现研究现状
【中图分类号】R4【文献标识码】A【文章编号】1671-8801（2013）02-0007-01
人乳头状病毒与肺癌有关，本文就其发表的文献做一综述。
感染高危人乳头状瘤病毒亚型是导致子宫颈癌主要的病因，实际上，几乎100%的子宫颈癌病例都能发现人乳头状瘤病毒感染[1，2]。据估计，15-20%的所有人类恶性肿瘤可能与致瘤的人类乳头瘤病毒感染有关[2-4]。近年来，大量的文献数据资料表明HPV参与其他黏膜鳞状细胞肿瘤中，如口腔，食道，中鼻道，喉和支气管[2]。HPV的致癌的机制是分别通过其癌蛋白E6和E7及其产物干扰细胞细胞周期和细胞肿瘤抑制功能，E6和E7能分别抑制p53和Rb的活性[5]。
肺癌是世界上癌症相关死亡的首要疾病。危险因素包括：吸烟、环境、污染、石棉与遗传因素等，然而这些危险因素无法解释所有肺癌病例。90%的肺癌与吸烟因素有关，却仅仅不到20%的吸烟者患肺癌[6]，因此将所有肺癌归因与吸烟很显然不可理喻。因此，很明显，有其他因素，如病原体感染，遗传因素，功能失活的抑癌基因，如p53，Rb和p16基因以及致癌性HPV感染与肺癌的发生有牵连[7，8]。
1979年，Syrjanen报道从形态学上发现密切类似生殖器HPV病变的肺鳞状细胞癌的形态学变化，他描述在支气管癌上皮的变化类似于那些典型的HPV引起的生殖器扁平湿疣[9，10]。这些发现假设，即人乳头状瘤病毒在支气管上皮细胞可能也有一定作用，可能参与支气管鳞状上皮细胞的病变。有一些间接的证据HPV感染与肺癌相关，一些报道强调患肛门生殖器恶性肿瘤的妇女增加了患肺癌的风险[11，12]。所有这一切证据支持HPV在肺癌发生中可能发挥作用。
Trillo等人报告用免疫组织化学（IHC）检测出2例肺癌HPV抗原[13]。从从那以后，学者更是用分子生物学方法在肺癌组织中发现HPV-DNA，包括：斑点杂交，Southern杂交，原位杂交和PCR技术，其检测率变化从0%到100%。一些研究已经确证在约20%的肺癌病发现HPV DNA的存在，HPV16和18型是两种最常见的致癌病毒类型，而HPV6和HPV11次之，在肺癌中HPV亚型多重感染也有零星地报道，其中高风险组为HPV31，HPV33和HPV35的混合感染。最近，在HPV阳性肺癌中发现E6和E7基因转录产物更是有力地支撑了这一学说，E6和E7癌蛋白的合成是一个必不可少的癌细胞转化和发展条件。事实上，早期的癌蛋白E6结合并降解p53蛋白，而E7蛋白结合和失活的Rb蛋白，产生异常细胞增殖和肿瘤的生长[5-7]。因此，HPV转录产物提供了进一步的确证，E6和E7癌基因及其转录产物阐明了HPV在肺癌发生中的重要作用。我们已经很明确，人类乳头瘤病毒至少可以作为辅助因子参与支气管的癌变的作用。
然而，仍有学者报道他们他们并没有在肺肿瘤中发现人乳头状瘤病毒DNA的存在，未能证实这种关联[14]，这些阴性结果的可能原因之一是所使用的技术手段不同而灵敏度较低，或者其选用的引物对不当所致。事实上，在HPV病毒整合到宿主细胞基因组中，L1基因以及E2基因的部分可能会丢失，这样常常用于PCR扩增的通用引物MY09/MY11所匹配的模板丰度不够，扩增效率就相对不足。
HPV病毒又是如何进入肺组织中的呢？据推测，来自遥远部位的感染，如生殖道感染，可通过通过血液到达肺部。在宫颈感染的妇女血液样本中检测已检测到HPV DNA存在。
综上所述，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，除了吸烟，额外的危险因素参与其中。肺癌的研究小组在世界各地寻找存在于肺癌中的HPV基因组，其从0%变化到100%的检出率，取决于所采用技术手段和所用的引物组。肺癌病例研究中，22%检出HPV DNA，主要在鳞状细胞癌，最经常发现的致癌性HPV16型和HPV18型。严格来说，HPV DNA的检测是不足够单独确认的病毒在这个过程中的积极作用，因为HPV导致肺癌的机制并不完全清楚，其阳性病例的肺癌细胞株的建立对于研究病毒转录过程和扩大我对于其致癌过程的理解将是一个有价值的模型。参考文献
[1]IARC：On the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monograph. Lyon； 1995， pp. 1-409
[2]Syrjanen K and Syrjanen S： Papillomavirus Infections in HumanPathology. New York. J. Wiley and Sons， 2000
[3]zur Hausen H： Cervical carcinoma and human papillomavirus： on the road to preventing a major human cancer. J Natl Cancer Inst 93： 252-253，2001
[4]zur Hausen H： Papillomaviruses and cancer： from basic studies to clinical application. Nature Rev Cancer 2： 342-350， 2002 [5]Werness BA， Levine AJ and Howley PM： Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53. Science 248： 76-79， 1990
[6]Wood ME， Kelly K， Mullineaux LG and Bunn PA： The inherited nature of lung cancer： a pilot study. Lung Cancer 30：135-144， 2000
[7]Syrjanen KJ， Chang F and Syrjanen SM： HPV infections in etiology of benign and malignant sinonasal， bronchial and oesophageal squamous cell lesions. In： 4th International Multidisciplinary Congress EUROGIN 2000. Monduzzi （ed.）. Bologna， pp. 169-179， 2000
[8]Matakidou A， Eisen T and Houlston RS： TP53 polymorphisms and lung cancer risk： a systematic review and meta-analysis.Mutagenesis 18： 377-385， 2003
[9]Syrjanen KJ： Condylomatous changes in neoplastic bronchial epithelium. Report of a case. Respiration 38： 299-304， 1979
[10]Syrjanen KJ： Epithelial lesions suggestive of a condylomatous origin found closely associated with invasive bronchial squamous cell carcinomas. Respiration 40： 150 160， 1980
[11]Frisch M and Melbye M： Risk of lung cancer in pre-and postmenopausal women with anogenital malignancies. Int J Cancer 62： 508-511， 1995
[12]Rabkin CS， Biggar RJ， Melbye M and Curtis RE： Second primary cancers following anal and cervical carcinoma： evidence of shared etiologic factors. Am J Epidemiol 136： 54-58， 1992
[13]Trillo A and Guha A： Solitary condylomatous papillomas of the bronchus. Arch Pathol Lab Med 112： 731-733， 1988
[14]Syrjanen K： HPV infections and lung cancer. J Clin Pathol 55： 885-891， 2002