论文部分内容阅读
【关键词】胰岛素抵抗；支链氨基酸；亮氨酸；异亮氨酸；缬氨酸
【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章編号】1004-7484（2013）05-0089-02
1 概述
胰岛素抵抗是代谢综合征及2型糖尿病的主要发病机制。胰岛素不仅在糖脂代谢中起着重要作用，而且与蛋白质代谢密切相关。支链氨基酸（BCAAs）是一类特殊类型的氨基酸，其代谢与胰岛素分泌及胰岛素敏感性有关，从胰岛素抵抗发展到胰岛素绝对缺乏的过程中，血浆BCAAs水平呈逐渐升高趋势。糖尿病酮症酸中毒的患者，血BCAAs的升高极其明显，当给予有效的控制时，BCAAs又降至正常水平。BCAAs的分解代谢还受到其它能够引起胰岛素抵抗的疾病如肝、肾功能不全等的影响。
2 支链氨基酸的分解代谢
支链氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，其都是营养必需氨基酸。亮氨酸和异亮氨酸的侧链是一个异丁基团，支链分别在γ和β碳链上。缬氨酸的侧链是异丙基团，支链在β碳链上。
BCAAs分解代谢的第一步是被支链氨基酸转氨酶（BCAT）催化生成相应的支链α酮酸（BCKAs），这一步反应是可逆性的，这表明BCAAs可以转化为BCKAs，也可以由它们合成。BCAAs分解代谢的第二步是BCKAs在α酮酸脱氢酶（BCKD）复合物的催化下氧化脱羧。此步为不可逆反应，并且使BCKAs氧化生成最终产物：NADH、CO2及各自不同的终产物，亮氨酸生成乙酰乙酸和乙酰CoA，异亮氨酸生成琥珀酰CoA和乙酰CoA，缬氨酸生成琥珀酰CoA。
BCAT和BCKD复合物广泛存在于人体的各组织当中，表明BCAA在各组织中均可发生转氨基作用氧化分解。骨骼肌组织对BCAA转氨基和氧化作用最强[1]。但同时BCKD激酶在肌组织中的浓度最高，也提示骨骼肌同样具有抑制BCKAs氧化的作用。还有报道，骨骼肌中BCAT的活性比BCKD复合物更强[2]。现已证实，肾脏内BCKD复合物的活性最高，且抑制其酶活性的能力最弱，这也说明肾脏是一个BCAAs/BCKAs被氧化的重要场所。
许多因素影响BCKD复合物活性和BCAAs的氧化。正常机体内，胰岛素抑制亮氨酸的氧化，而糖尿病患者的这种作用减弱[3，4]。剧烈的运动激活骨骼肌内BCKD复合物的酶活性，但随着不断的训练，这种活性的增强逐渐减少，BCKD激酶含量不断增加[5]。 在一个小型随机交叉实验当中发现，在健康年轻人和老年人骨骼肌内BCAT和BCKD复合物的活性相当[6]。
3 支链氨基酸的动力学
3.1 餐后 进食高动物蛋白后，血浆中的BCAAs水平明显上升，即使BCAAs在动物蛋白中仅占总氨基酸的20%左右，BCAAs仍可达到空腹时的2倍[7，8]。高动物蛋白餐后全身各组织的BCAAs急剧上升反映转氨能力和小肠的吸收功能。小肠粘膜来源的BACCs主要转变为亮氨酸[9]。正常志愿者高动物蛋白饮食后，其血液BCAAs升高远较BCKAs明显。血浆中BCAAs被肌肉所摄取，在餐后2小时内肌肉主要以谷氨酸盐的形式释放出来[10]。
3.2 空腹 健康人体空腹状态下，骨骼肌组织可以持续释放氨基酸，以丙氨酸和谷氨酸盐最为显著，而谷氨酸盐是由小肠释放后被肌肉组织所摄取的。空腹时，释放出的丙氨酸和谷氨酸盐超过肌肉组织中其含量的60-80%，从而也提示，丙氨酸和谷氨酸盐从头合成而来，而并非蛋白水解。而由BCAAs脱下的氨基是合成丙氨酸和谷氨酸盐的氮的主要来源[11]。
4 胰岛素抵抗状态下的支链氨基酸代谢
因为BCAAs对血浆中胰岛素的水平及细胞对胰岛素的反应极其敏感，所以BCAAs代谢一直被认为与胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗有关。因此在肥胖症、糖尿病或者肝肾功能不全患者体内均有BCAAs的代谢紊乱。
4.1 糖尿病与BCAAs代谢 糖尿病患者有胰岛素分泌不足或抵抗，造成肌蛋白分解导致负氮平衡，而给予胰岛素治疗能够改善氮平衡。与健康人相比，糖尿病患者具有特别高的血BCAAs水平，而未给予有效治疗的糖尿病患者更明显。糖尿病酮症酸中毒时血浆中高水平的BCAAs会在给予胰岛素治疗或较好的控制血糖后而降至正常水平。糖尿病患者24小时尿液所排出的BCAAs也明显升高，而给予胰岛素治疗后又可降至正常水平。健康人体在禁食36小时后其血液BCAAs和BCKAs水平也会升高，与这一时期的胰岛素降至最低相一致。
4.2 肥胖症与BCAAs代谢 肥胖与骨骼肌组织对胰岛素抵抗有关，而且不利于降低血糖。肥胖症患者输注葡萄糖时，为了保持不至太高的血氨基酸水平，机体会分泌比正常人更多的胰岛素，而无论血糖是否升高，和正常人相比，肥胖症患者需要很少的外源性氨基酸就能保持BCAAs的正常水平。胰岛素抵抗状态下，肥胖症患者空腹时血浆胰岛素水平持续高于健康人，但是，胰岛素抑制氨基酸从肌蛋白中释放出来的功能相对减弱。空腹时肥胖症患者血浆BCAAs、苯丙氨酸、酪氨酸的水平要高于正常者。近来研究还发现在肥胖症患者升高的血浆BCAAs与胰岛素抵抗呈稳定的线性关系。另外，体重下降会使得血浆胰岛素降低并伴随BCAAs、苯丙氨酸、酪氨酸的下降。
4.3 慢性肝肾疾病与BCAAs代谢 早期研究发现，慢性肾病所致代谢性酸中毒会导胰岛素抵抗，致血糖升高，这可能是肌肉蛋白分解代谢增强造成的。慢性肾病或血液透析患者蛋白质代谢与代谢性酸中毒具有特殊的相关性，代谢性酸中毒的慢性肾病患者蛋白质分解增加，但空腹时血浆BCAAs水平下降，特别是缬氨酸持续低于正常人，纠正酸中毒后，血浆BCAAs的升高。这些患者纠正代谢性酸中毒状态可减少蛋白质的分解。
肝硬化患者也存在胰岛素的抵抗，其基础分泌的胰岛素升高，而胰岛素功能和BCAAs的代谢却低于正常人。肝功能不全病人血浆BCAAs水平明显低于正常人，血BCKAs水平也降低。肝硬化病人血浆中BCAAs降低至少部分原因是由于由组织释放入血液的BCAAs减少。 所以，與肥胖和糖尿病患者相反，慢性肝肾疾病患者，虽然也存在胰岛素抵抗，但仍表现为较低水平的血BCAAs，这提示这些器官本身具有维持血循环中BCAAs正常水平的功能。
5 结论
总之，BCAAs受胰岛素的影响非常敏感，因此，在临床上胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗对BCAAs的代谢有很大影响。在肥胖和糖尿病人群中，通常血浆BCAAs升高，并且对胰岛素反应下降。最近的研究揭示，血浆支链氨基酸水平升高可能出现在确诊糖尿病前几年，这对预测糖尿病的发生具有重要意义。支链氨基酸代谢以及其血浆浓度可作为评价胰岛素作用有效的标记物，但在肾、肝功能障碍及其与相关代谢性酸中毒时，出现胰岛素抵抗，支链氨基酸代谢紊乱的机制目前还不明确。
参考文献：
[1] Suryawan A， Hawes JW， Harris RA et al A molecular model of human branched-chain amino acid metabolism. Am J Clin Nutr，1998， 68：72–81.
[2] Matthews DE， Bier DM， Rennie MJ et al Regulation of leucine metabolism in man： a stable isotope study. Science，1981， 214：1129–1131.
[3] Tessari P， Nosadini R， Trevisan R et al Defective suppression by insulin of leucine-carbon appearance and oxidation in type 1 insulin-dependent diabetes mellitus. Evidence for insulin resistance involving glucose and amino acid metabolism. J Clin Invest，1986，77：1797–1804.
[4] Keller U， Turkalj I， Laager R et al Effects of medium- and long-chain fatty acids on whole body leucine and glucose kinetics in man. Metabolism，2002，51：754–760.
[5] Howarth KR， Burgomaster KA， Phillips SM et al Exercise training increases branched-chain oxoacid dehydrogenase kinase content in human skeletal muscle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2007，293：R1335–R1341.
[6] Walrand S， Short KR， Bigelow ML et al Functional impact of high protein intake on healthy elderly people. Am J Physiol Endocrinol Metab，2008，295：E921–E928.
[7] Aoki TT， Muller WA， Brennan MF et al Blood cell and plasma amino acid levels across forearm muscle during a protein meal.Diabetes，1973，22：768–775.
[8] Felig P， Wahren J， Hendler R et al Splanchnic glucose and amino acid metabolism in obesity. J Clin Invest，1974，53：582–590.
[9] Matthews DE， Harkin R， Battezzati A et al Splanchnic bed utilization of enteral alpha-ketoisocaproate in humans. Metabolism，1999，48：1555–1563.
[10] Elia M， Livesey G Effects of ingested steak and infused leucine on forelimb metabolism in man and the fate of the carbon skeletons and amino groups of branched-chain amino acids. Clin Sci （Lond），1983，64：517–526.
[11] Haymond MW， Miles JM Branched chain amino acids as a major source of alanine nitrogen in man. Diabetes，1982，31：86–89.
【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章編号】1004-7484（2013）05-0089-02
1 概述
胰岛素抵抗是代谢综合征及2型糖尿病的主要发病机制。胰岛素不仅在糖脂代谢中起着重要作用，而且与蛋白质代谢密切相关。支链氨基酸（BCAAs）是一类特殊类型的氨基酸，其代谢与胰岛素分泌及胰岛素敏感性有关，从胰岛素抵抗发展到胰岛素绝对缺乏的过程中，血浆BCAAs水平呈逐渐升高趋势。糖尿病酮症酸中毒的患者，血BCAAs的升高极其明显，当给予有效的控制时，BCAAs又降至正常水平。BCAAs的分解代谢还受到其它能够引起胰岛素抵抗的疾病如肝、肾功能不全等的影响。
2 支链氨基酸的分解代谢
支链氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，其都是营养必需氨基酸。亮氨酸和异亮氨酸的侧链是一个异丁基团，支链分别在γ和β碳链上。缬氨酸的侧链是异丙基团，支链在β碳链上。
BCAAs分解代谢的第一步是被支链氨基酸转氨酶（BCAT）催化生成相应的支链α酮酸（BCKAs），这一步反应是可逆性的，这表明BCAAs可以转化为BCKAs，也可以由它们合成。BCAAs分解代谢的第二步是BCKAs在α酮酸脱氢酶（BCKD）复合物的催化下氧化脱羧。此步为不可逆反应，并且使BCKAs氧化生成最终产物：NADH、CO2及各自不同的终产物，亮氨酸生成乙酰乙酸和乙酰CoA，异亮氨酸生成琥珀酰CoA和乙酰CoA，缬氨酸生成琥珀酰CoA。
BCAT和BCKD复合物广泛存在于人体的各组织当中，表明BCAA在各组织中均可发生转氨基作用氧化分解。骨骼肌组织对BCAA转氨基和氧化作用最强[1]。但同时BCKD激酶在肌组织中的浓度最高，也提示骨骼肌同样具有抑制BCKAs氧化的作用。还有报道，骨骼肌中BCAT的活性比BCKD复合物更强[2]。现已证实，肾脏内BCKD复合物的活性最高，且抑制其酶活性的能力最弱，这也说明肾脏是一个BCAAs/BCKAs被氧化的重要场所。
许多因素影响BCKD复合物活性和BCAAs的氧化。正常机体内，胰岛素抑制亮氨酸的氧化，而糖尿病患者的这种作用减弱[3，4]。剧烈的运动激活骨骼肌内BCKD复合物的酶活性，但随着不断的训练，这种活性的增强逐渐减少，BCKD激酶含量不断增加[5]。 在一个小型随机交叉实验当中发现，在健康年轻人和老年人骨骼肌内BCAT和BCKD复合物的活性相当[6]。
3 支链氨基酸的动力学
3.1 餐后 进食高动物蛋白后，血浆中的BCAAs水平明显上升，即使BCAAs在动物蛋白中仅占总氨基酸的20%左右，BCAAs仍可达到空腹时的2倍[7，8]。高动物蛋白餐后全身各组织的BCAAs急剧上升反映转氨能力和小肠的吸收功能。小肠粘膜来源的BACCs主要转变为亮氨酸[9]。正常志愿者高动物蛋白饮食后，其血液BCAAs升高远较BCKAs明显。血浆中BCAAs被肌肉所摄取，在餐后2小时内肌肉主要以谷氨酸盐的形式释放出来[10]。
3.2 空腹 健康人体空腹状态下，骨骼肌组织可以持续释放氨基酸，以丙氨酸和谷氨酸盐最为显著，而谷氨酸盐是由小肠释放后被肌肉组织所摄取的。空腹时，释放出的丙氨酸和谷氨酸盐超过肌肉组织中其含量的60-80%，从而也提示，丙氨酸和谷氨酸盐从头合成而来，而并非蛋白水解。而由BCAAs脱下的氨基是合成丙氨酸和谷氨酸盐的氮的主要来源[11]。
4 胰岛素抵抗状态下的支链氨基酸代谢
因为BCAAs对血浆中胰岛素的水平及细胞对胰岛素的反应极其敏感，所以BCAAs代谢一直被认为与胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗有关。因此在肥胖症、糖尿病或者肝肾功能不全患者体内均有BCAAs的代谢紊乱。
4.1 糖尿病与BCAAs代谢 糖尿病患者有胰岛素分泌不足或抵抗，造成肌蛋白分解导致负氮平衡，而给予胰岛素治疗能够改善氮平衡。与健康人相比，糖尿病患者具有特别高的血BCAAs水平，而未给予有效治疗的糖尿病患者更明显。糖尿病酮症酸中毒时血浆中高水平的BCAAs会在给予胰岛素治疗或较好的控制血糖后而降至正常水平。糖尿病患者24小时尿液所排出的BCAAs也明显升高，而给予胰岛素治疗后又可降至正常水平。健康人体在禁食36小时后其血液BCAAs和BCKAs水平也会升高，与这一时期的胰岛素降至最低相一致。
4.2 肥胖症与BCAAs代谢 肥胖与骨骼肌组织对胰岛素抵抗有关，而且不利于降低血糖。肥胖症患者输注葡萄糖时，为了保持不至太高的血氨基酸水平，机体会分泌比正常人更多的胰岛素，而无论血糖是否升高，和正常人相比，肥胖症患者需要很少的外源性氨基酸就能保持BCAAs的正常水平。胰岛素抵抗状态下，肥胖症患者空腹时血浆胰岛素水平持续高于健康人，但是，胰岛素抑制氨基酸从肌蛋白中释放出来的功能相对减弱。空腹时肥胖症患者血浆BCAAs、苯丙氨酸、酪氨酸的水平要高于正常者。近来研究还发现在肥胖症患者升高的血浆BCAAs与胰岛素抵抗呈稳定的线性关系。另外，体重下降会使得血浆胰岛素降低并伴随BCAAs、苯丙氨酸、酪氨酸的下降。
4.3 慢性肝肾疾病与BCAAs代谢 早期研究发现，慢性肾病所致代谢性酸中毒会导胰岛素抵抗，致血糖升高，这可能是肌肉蛋白分解代谢增强造成的。慢性肾病或血液透析患者蛋白质代谢与代谢性酸中毒具有特殊的相关性，代谢性酸中毒的慢性肾病患者蛋白质分解增加，但空腹时血浆BCAAs水平下降，特别是缬氨酸持续低于正常人，纠正酸中毒后，血浆BCAAs的升高。这些患者纠正代谢性酸中毒状态可减少蛋白质的分解。
肝硬化患者也存在胰岛素的抵抗，其基础分泌的胰岛素升高，而胰岛素功能和BCAAs的代谢却低于正常人。肝功能不全病人血浆BCAAs水平明显低于正常人，血BCKAs水平也降低。肝硬化病人血浆中BCAAs降低至少部分原因是由于由组织释放入血液的BCAAs减少。 所以，與肥胖和糖尿病患者相反，慢性肝肾疾病患者，虽然也存在胰岛素抵抗，但仍表现为较低水平的血BCAAs，这提示这些器官本身具有维持血循环中BCAAs正常水平的功能。
5 结论
总之，BCAAs受胰岛素的影响非常敏感，因此，在临床上胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗对BCAAs的代谢有很大影响。在肥胖和糖尿病人群中，通常血浆BCAAs升高，并且对胰岛素反应下降。最近的研究揭示，血浆支链氨基酸水平升高可能出现在确诊糖尿病前几年，这对预测糖尿病的发生具有重要意义。支链氨基酸代谢以及其血浆浓度可作为评价胰岛素作用有效的标记物，但在肾、肝功能障碍及其与相关代谢性酸中毒时，出现胰岛素抵抗，支链氨基酸代谢紊乱的机制目前还不明确。
参考文献：
[1] Suryawan A， Hawes JW， Harris RA et al A molecular model of human branched-chain amino acid metabolism. Am J Clin Nutr，1998， 68：72–81.
[2] Matthews DE， Bier DM， Rennie MJ et al Regulation of leucine metabolism in man： a stable isotope study. Science，1981， 214：1129–1131.
[3] Tessari P， Nosadini R， Trevisan R et al Defective suppression by insulin of leucine-carbon appearance and oxidation in type 1 insulin-dependent diabetes mellitus. Evidence for insulin resistance involving glucose and amino acid metabolism. J Clin Invest，1986，77：1797–1804.
[4] Keller U， Turkalj I， Laager R et al Effects of medium- and long-chain fatty acids on whole body leucine and glucose kinetics in man. Metabolism，2002，51：754–760.
[5] Howarth KR， Burgomaster KA， Phillips SM et al Exercise training increases branched-chain oxoacid dehydrogenase kinase content in human skeletal muscle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2007，293：R1335–R1341.
[6] Walrand S， Short KR， Bigelow ML et al Functional impact of high protein intake on healthy elderly people. Am J Physiol Endocrinol Metab，2008，295：E921–E928.
[7] Aoki TT， Muller WA， Brennan MF et al Blood cell and plasma amino acid levels across forearm muscle during a protein meal.Diabetes，1973，22：768–775.
[8] Felig P， Wahren J， Hendler R et al Splanchnic glucose and amino acid metabolism in obesity. J Clin Invest，1974，53：582–590.
[9] Matthews DE， Harkin R， Battezzati A et al Splanchnic bed utilization of enteral alpha-ketoisocaproate in humans. Metabolism，1999，48：1555–1563.
[10] Elia M， Livesey G Effects of ingested steak and infused leucine on forelimb metabolism in man and the fate of the carbon skeletons and amino groups of branched-chain amino acids. Clin Sci （Lond），1983，64：517–526.
[11] Haymond MW， Miles JM Branched chain amino acids as a major source of alanine nitrogen in man. Diabetes，1982，31：86–89.