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摘 要：世界卫生组织于2012年把马兜铃酸列为116种Ⅰ类致癌物之一，最近《科学转化医学》上发表了一个研究团队的论文，称某地区78%的肝癌以及中国大陆47%的肝癌可能与一种叫做“马兜铃酸”的物质有关。致使中医药尤其是包括感冒药、止咳药处方中含有马兜铃酸成分的中成药处于风口浪尖。
關键词：马兜铃酸;肾毒性;致癌物;中药
马兜铃酸（Aristolochic acids，简称AAs）也被称为马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素，是一类硝基菲羧酸。1964年，吴松寒首次报道了2例因大剂量服用关木通导致急性肾功能衰竭的病例，但在医学界未能引起足够的重视。1991年，比利时学者Vanherweghem等发现一妇女在服用含有广防己的中草药兜铃酸减肥时出现进行性肾损害，表现为肾间质纤维化。此事引起了世界范围内的关注。
2003年以来，中国药品监管部门先后取消了青木香、关木通、广防己等三种含AAs药材的质量标准，并对其他含AAs的药材如朱砂莲、马兜铃、寻骨风等采取了加强监管、修订说明书或质量标准等措施，以控制其安全性风险。近年来，国内外对AAs的研究内容主要包括AAs毒性的作用机制及临床表现、早期诊断及治疗方法，对使用含AAs药品的风险因素做了简要的归纳与评述，并提出了预防及控制AAs毒性发生的措施及建议。
因服用含马兜铃酸的药物而产生肾损害的病例在欧洲、亚洲等国家均有报道，美国FDA及其他国家政府对马兜铃酸采取零容忍态度，均将此类药物撤出了市场，并命名此类肾病为“中草药肾病”，也有学者认为用“马兜铃酸肾病”来定义这一类肾病，事件使所有中药都蒙上不白之冤。
一、 马兜铃酸结构及含马兜铃酸中药
（一） 马兜铃酸结构与名称
马兜铃酸结构式如下，另在8位可形成多种衍生物。
（二） 马兜铃酸与中药
美国、英国、德国等国及中国均对马兜铃酸采取限用、禁用措施。
我国自2003年以来，对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施，包括禁止使用关木通、广防己和青木香;对药材使用部位进行调整，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎，根和根茎几乎不含马兜铃酸;进行安全警示，对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理;制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。
采取上诉措施后，马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降。现收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种，含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种。
（三） 香港特区暂时停用及禁止进入及销售药材名单
香港宣布自2004年6月1日起，所有中药商必须停止进口及销售所有含有马兜铃酸的中药材及其制剂，同时提醒中医师为病人处方时，应停止使用含有马兜铃酸的中药材及制剂。
香港暂时停用药材包括短尾细辛（根茎、全草）等二十多种;禁止进入及销售药材包括大叶青木香（块根）等三十余种。
（四） 中国使用的可能含马兜铃酸的药物
可能含马兜铃酸的药物：通迪胶囊、复方胃痛胶囊、喘息灵胶囊、二十味疏肝胶囊、复方蛇胆川贝散、鸡苏丸、肺安片、鸡鸣丸、七十味松石丸、青果止嗽丸、润肺化痰丸（鸡鸣丸）、十三味疏肝胶囊、十四味疏肝胶囊、四十二味疏肝胶囊、胃副颗粒、小儿热咳口服液、止嗽化痰丸、京制咳嗽痰喘丸、消咳平喘口服液、止嗽化痰胶囊、二十九味能消散、二十五味绿绒蒿胶囊、二十五味绿绒蒿胶囊丸、二十五味松石丸、二十五味余甘子丸、二十五味竺黄散、风湿塞隆胶囊、风湿止痛丸、肝畅胶囊、九味牛黄丸、七味红花殊胜散、七味红花殊胜丸、清肺止咳丸、四味止泻木通散、五味渣驯丸、和胃降逆胶囊、复方风湿酒、复方攀参片、祛风除湿药酒、三蛇药酒、神农药酒、益肾痹丸、杜仲壮骨胶囊、杜仲壮骨丸、保胃胶囊、金朱止泻片、朱砂莲胶囊等。
二、 马兜铃酸的毒性研究
《中国药典》将有毒性的中药分为小毒、有毒和大毒三种。
《神农本草经》中所记载的木通为木通科的木通，其性无毒。药理：木通出自《药性论》《本草经集注》：“通草，今出近道，绕树藤生，汁白，茎有细孔，两头皆通，含一头吹之，则气出彼头者良。或云即葍藤茎。”
关木通属马兜铃科，其所含马兜铃酸经研究证明可能引起人体肾脏损害，属“有毒”类中药。三叶木通与前种相近中国历代本草所记载使用的木通为木通科木通，而非关木通。关木通为中国东北地区习惯用药，有100多年的历史，首载于《中华人民共和国药典》1963年版一部。考虑到国内外有大量的有关关木通引起肾脏损害等不良反应的报道，故有关部门决定用木通或川木通代替关木通，以确保用药安全。
（一） 马兜铃酸的肾脏毒性
自1991年欧洲学者公布马兜铃致肾毒性病例后，国外研究机构展开了有关马兜铃酸的研究，最后得出结论马兜铃酸导致肾损害，甚至把此肾病命名为“中草药肾病”，以美国为首的西方国家首先采取了零容忍。
国内研究者也不懈努力多方位研究，如含马兜铃酸中药减毒、细辛中马兜铃酸A与黄樟醚的炮制减毒方法研究、黄芪甲苷拮抗马兜铃酸Ⅰ所致的急性肾小管损伤等，多角度的研究都肯定了马兜铃酸的肾脏毒性。
（二） 马兜铃酸的致癌性
最近一个研究团队认为马兜铃酸与肝癌有关。他们发现马兜铃酸可以将基因中的A核酸改写成T核酸，使基因在复制过程中发生错误，并逐渐演变成癌症。
有研究表明马兜铃酸的代谢产物非常活跃，特别容易和DNA碱基环外氨基结合，从而诱发基因突变进而形成肿瘤。在亚洲肝癌患者基因组里检测到马兜铃酸特征性突变，提示马兜铃酸与肝癌有很强的相关性，不应该等同于马兜铃酸是导致肝癌的原因。以黄曲霉素作研究也可得出类似的结论。
采用现代技术作体外细胞实验和动物实验，结果表明马兜铃酸的确具有很强的诱发基因突变的作用，理论上讲此毒性不存在安全剂量，所造成的基因突变不可逆。但癌症的发生和发展过程漫长，从最初马兜铃酸进入机体、诱发关键基因突变、到癌症的发生要经历很长的时间。中国的肝癌患者数量庞大，WHO发布的《世界癌症报告2014》指出，2012年中国新增病例数、死亡病例数，均占全球的一半以上。以前认为超过90%的中国肝癌患者的明确病因更多是由于患上乙肝（约占总人口10%）、丙肝、酒精性肝病等。 三、 思考与对策
（一） 完善中医药理论的必要性
马兜铃属中草药被中医理论认为可“利尿、抗感染、消炎、抗蛇毒和抗癌”等功效，因此被广泛用于各种中药材中。
《唐本草》：“通草，大者径三寸，每节有二、三枝，枝头有五叶，其子长三、四寸，核黑瓤白，食之甘美。南人谓燕覆，或名乌覆，今言葍藤，葍覆声相近尔。”《本草图经》：“通草，生石城山谷及山阳，今泽潞、汉中、江淮、湖南州郡亦有之。生作藤蔓，大如指，其茎干大者，径三寸，每节有二、三枝，枝头出五叶，颇类石韦，又似芍药，三叶相对，夏秋开紫花，亦有白花者，结实如小木瓜，核黑瓤白，食之甘美。正月、二月采枝阴干用。或以为葡萄苗，非也。今人谓之木通。而俗间所谓通草，乃通脱木也。古方所用通草，皆今之木通。通脱稀有使者，近世医家多用利小便。南人或以蜜煎作果，食之甚美，兼解诸药毒”。
针对使用长达千年的中药材有毒成分的争议对整个中医药界带来的负面影响，有识之士建议国家组织真正的中医药专家，对中医药的整体理论进一步的完善，避免以某一药材中含有极少有毒物质而全盘否定中医药的事件层出不穷，如“中草药肾病”、云南白药“乌头碱”事件等。
（二） 药品监管部门的努力
2003年4月1日，国家药品监督管理局发文（国药监注[2003]121号）：《关于取消关木通药用标准的通知》，文称凡生产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊（含软胶囊）、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为《中国药典》2000年版2002年增补本中收载的木通（木通科），其他国家标准处方中含有关木通的中成药品种务必于2003年6月30日前替换完毕;及时修订标准及明确用药警示等。取消关木通后，龙胆泻肝已基本不存在导致肾病的问题。
国家食品药品监督管理局于2004年8月发文，决定加强对含马兜铃酸药材及其制剂的监督管理：取消广防己（马兜铃科植物广防己的干燥根）药用标准，凡国家药品标准处方中含有广防己的中成药品种于2004年9月30日前将处方中的广防己替换为《中国药典》2000年版一部收载的防己（防己科植物粉防己的干燥根）;取消青木香（马兜铃科植物马兜铃的干燥根）药用标准，凡国家药品标准处方中含有青木香的中成药品种于2004年9月30日前将处方中的青木香替换为《中国药典》2000年版一部收载的土木香（仅限于以菊科植物土木香的干燥根替换）。
2017年10月CFDA发文称：将对含马兜铃酸产品进行专项检查，相关企业须开展安全性评价，逾期未能提供评估结论注销药品批文。
四、 结语
研究中药尤其是研究中药的安全性的目的，不应是对中医药的否定。中医药是中华民族的灿烂瑰宝，中医药的传承有待于相关管理部门和中医药专家更多的努力。
参考文献：
[1]朱国旺.中国医药报.中国食品药品網，2017-10-30.
[2]香港中医药管理委员会.
[3]王潇晗.含马兜铃酸中药减毒的研究进展[J].中草药，2013（44）.
[4]严建业等.细辛中马兜铃酸A与黄樟醚的炮制减毒方法研究[J].中草药，2015，46（2）.
[5]马莲顺等.黄芪甲苷拮抗马兜铃酸Ⅰ所致的急性肾小管损伤[J].中国病理生理杂志，2012，28（11）.
[6]Alvin. W. T. Ng AristolochicAcids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE Ng et al.， Sci. Transl. Med.9， eaan6446（2017）18 October 2017.
[7]马兜铃酸的是是非非[N].上海交通大学公共卫生学院，2017-10-18.
[8]医药经济报，2017-11-01.
作者简介：
鱼江，四川省乐山市，乐山职业技术学院。
關键词：马兜铃酸;肾毒性;致癌物;中药
马兜铃酸（Aristolochic acids，简称AAs）也被称为马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素，是一类硝基菲羧酸。1964年，吴松寒首次报道了2例因大剂量服用关木通导致急性肾功能衰竭的病例，但在医学界未能引起足够的重视。1991年，比利时学者Vanherweghem等发现一妇女在服用含有广防己的中草药兜铃酸减肥时出现进行性肾损害，表现为肾间质纤维化。此事引起了世界范围内的关注。
2003年以来，中国药品监管部门先后取消了青木香、关木通、广防己等三种含AAs药材的质量标准，并对其他含AAs的药材如朱砂莲、马兜铃、寻骨风等采取了加强监管、修订说明书或质量标准等措施，以控制其安全性风险。近年来，国内外对AAs的研究内容主要包括AAs毒性的作用机制及临床表现、早期诊断及治疗方法，对使用含AAs药品的风险因素做了简要的归纳与评述，并提出了预防及控制AAs毒性发生的措施及建议。
因服用含马兜铃酸的药物而产生肾损害的病例在欧洲、亚洲等国家均有报道，美国FDA及其他国家政府对马兜铃酸采取零容忍态度，均将此类药物撤出了市场，并命名此类肾病为“中草药肾病”，也有学者认为用“马兜铃酸肾病”来定义这一类肾病，事件使所有中药都蒙上不白之冤。
一、 马兜铃酸结构及含马兜铃酸中药
（一） 马兜铃酸结构与名称
马兜铃酸结构式如下，另在8位可形成多种衍生物。
（二） 马兜铃酸与中药
美国、英国、德国等国及中国均对马兜铃酸采取限用、禁用措施。
我国自2003年以来，对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施，包括禁止使用关木通、广防己和青木香;对药材使用部位进行调整，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎，根和根茎几乎不含马兜铃酸;进行安全警示，对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理;制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。
采取上诉措施后，马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降。现收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种，含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种。
（三） 香港特区暂时停用及禁止进入及销售药材名单
香港宣布自2004年6月1日起，所有中药商必须停止进口及销售所有含有马兜铃酸的中药材及其制剂，同时提醒中医师为病人处方时，应停止使用含有马兜铃酸的中药材及制剂。
香港暂时停用药材包括短尾细辛（根茎、全草）等二十多种;禁止进入及销售药材包括大叶青木香（块根）等三十余种。
（四） 中国使用的可能含马兜铃酸的药物
可能含马兜铃酸的药物：通迪胶囊、复方胃痛胶囊、喘息灵胶囊、二十味疏肝胶囊、复方蛇胆川贝散、鸡苏丸、肺安片、鸡鸣丸、七十味松石丸、青果止嗽丸、润肺化痰丸（鸡鸣丸）、十三味疏肝胶囊、十四味疏肝胶囊、四十二味疏肝胶囊、胃副颗粒、小儿热咳口服液、止嗽化痰丸、京制咳嗽痰喘丸、消咳平喘口服液、止嗽化痰胶囊、二十九味能消散、二十五味绿绒蒿胶囊、二十五味绿绒蒿胶囊丸、二十五味松石丸、二十五味余甘子丸、二十五味竺黄散、风湿塞隆胶囊、风湿止痛丸、肝畅胶囊、九味牛黄丸、七味红花殊胜散、七味红花殊胜丸、清肺止咳丸、四味止泻木通散、五味渣驯丸、和胃降逆胶囊、复方风湿酒、复方攀参片、祛风除湿药酒、三蛇药酒、神农药酒、益肾痹丸、杜仲壮骨胶囊、杜仲壮骨丸、保胃胶囊、金朱止泻片、朱砂莲胶囊等。
二、 马兜铃酸的毒性研究
《中国药典》将有毒性的中药分为小毒、有毒和大毒三种。
《神农本草经》中所记载的木通为木通科的木通，其性无毒。药理：木通出自《药性论》《本草经集注》：“通草，今出近道，绕树藤生，汁白，茎有细孔，两头皆通，含一头吹之，则气出彼头者良。或云即葍藤茎。”
关木通属马兜铃科，其所含马兜铃酸经研究证明可能引起人体肾脏损害，属“有毒”类中药。三叶木通与前种相近中国历代本草所记载使用的木通为木通科木通，而非关木通。关木通为中国东北地区习惯用药，有100多年的历史，首载于《中华人民共和国药典》1963年版一部。考虑到国内外有大量的有关关木通引起肾脏损害等不良反应的报道，故有关部门决定用木通或川木通代替关木通，以确保用药安全。
（一） 马兜铃酸的肾脏毒性
自1991年欧洲学者公布马兜铃致肾毒性病例后，国外研究机构展开了有关马兜铃酸的研究，最后得出结论马兜铃酸导致肾损害，甚至把此肾病命名为“中草药肾病”，以美国为首的西方国家首先采取了零容忍。
国内研究者也不懈努力多方位研究，如含马兜铃酸中药减毒、细辛中马兜铃酸A与黄樟醚的炮制减毒方法研究、黄芪甲苷拮抗马兜铃酸Ⅰ所致的急性肾小管损伤等，多角度的研究都肯定了马兜铃酸的肾脏毒性。
（二） 马兜铃酸的致癌性
最近一个研究团队认为马兜铃酸与肝癌有关。他们发现马兜铃酸可以将基因中的A核酸改写成T核酸，使基因在复制过程中发生错误，并逐渐演变成癌症。
有研究表明马兜铃酸的代谢产物非常活跃，特别容易和DNA碱基环外氨基结合，从而诱发基因突变进而形成肿瘤。在亚洲肝癌患者基因组里检测到马兜铃酸特征性突变，提示马兜铃酸与肝癌有很强的相关性，不应该等同于马兜铃酸是导致肝癌的原因。以黄曲霉素作研究也可得出类似的结论。
采用现代技术作体外细胞实验和动物实验，结果表明马兜铃酸的确具有很强的诱发基因突变的作用，理论上讲此毒性不存在安全剂量，所造成的基因突变不可逆。但癌症的发生和发展过程漫长，从最初马兜铃酸进入机体、诱发关键基因突变、到癌症的发生要经历很长的时间。中国的肝癌患者数量庞大，WHO发布的《世界癌症报告2014》指出，2012年中国新增病例数、死亡病例数，均占全球的一半以上。以前认为超过90%的中国肝癌患者的明确病因更多是由于患上乙肝（约占总人口10%）、丙肝、酒精性肝病等。 三、 思考与对策
（一） 完善中医药理论的必要性
马兜铃属中草药被中医理论认为可“利尿、抗感染、消炎、抗蛇毒和抗癌”等功效，因此被广泛用于各种中药材中。
《唐本草》：“通草，大者径三寸，每节有二、三枝，枝头有五叶，其子长三、四寸，核黑瓤白，食之甘美。南人谓燕覆，或名乌覆，今言葍藤，葍覆声相近尔。”《本草图经》：“通草，生石城山谷及山阳，今泽潞、汉中、江淮、湖南州郡亦有之。生作藤蔓，大如指，其茎干大者，径三寸，每节有二、三枝，枝头出五叶，颇类石韦，又似芍药，三叶相对，夏秋开紫花，亦有白花者，结实如小木瓜，核黑瓤白，食之甘美。正月、二月采枝阴干用。或以为葡萄苗，非也。今人谓之木通。而俗间所谓通草，乃通脱木也。古方所用通草，皆今之木通。通脱稀有使者，近世医家多用利小便。南人或以蜜煎作果，食之甚美，兼解诸药毒”。
针对使用长达千年的中药材有毒成分的争议对整个中医药界带来的负面影响，有识之士建议国家组织真正的中医药专家，对中医药的整体理论进一步的完善，避免以某一药材中含有极少有毒物质而全盘否定中医药的事件层出不穷，如“中草药肾病”、云南白药“乌头碱”事件等。
（二） 药品监管部门的努力
2003年4月1日，国家药品监督管理局发文（国药监注[2003]121号）：《关于取消关木通药用标准的通知》，文称凡生产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊（含软胶囊）、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为《中国药典》2000年版2002年增补本中收载的木通（木通科），其他国家标准处方中含有关木通的中成药品种务必于2003年6月30日前替换完毕;及时修订标准及明确用药警示等。取消关木通后，龙胆泻肝已基本不存在导致肾病的问题。
国家食品药品监督管理局于2004年8月发文，决定加强对含马兜铃酸药材及其制剂的监督管理：取消广防己（马兜铃科植物广防己的干燥根）药用标准，凡国家药品标准处方中含有广防己的中成药品种于2004年9月30日前将处方中的广防己替换为《中国药典》2000年版一部收载的防己（防己科植物粉防己的干燥根）;取消青木香（马兜铃科植物马兜铃的干燥根）药用标准，凡国家药品标准处方中含有青木香的中成药品种于2004年9月30日前将处方中的青木香替换为《中国药典》2000年版一部收载的土木香（仅限于以菊科植物土木香的干燥根替换）。
2017年10月CFDA发文称：将对含马兜铃酸产品进行专项检查，相关企业须开展安全性评价，逾期未能提供评估结论注销药品批文。
四、 结语
研究中药尤其是研究中药的安全性的目的，不应是对中医药的否定。中医药是中华民族的灿烂瑰宝，中医药的传承有待于相关管理部门和中医药专家更多的努力。
参考文献：
[1]朱国旺.中国医药报.中国食品药品網，2017-10-30.
[2]香港中医药管理委员会.
[3]王潇晗.含马兜铃酸中药减毒的研究进展[J].中草药，2013（44）.
[4]严建业等.细辛中马兜铃酸A与黄樟醚的炮制减毒方法研究[J].中草药，2015，46（2）.
[5]马莲顺等.黄芪甲苷拮抗马兜铃酸Ⅰ所致的急性肾小管损伤[J].中国病理生理杂志，2012，28（11）.
[6]Alvin. W. T. Ng AristolochicAcids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE Ng et al.， Sci. Transl. Med.9， eaan6446（2017）18 October 2017.
[7]马兜铃酸的是是非非[N].上海交通大学公共卫生学院，2017-10-18.
[8]医药经济报，2017-11-01.
作者简介：
鱼江，四川省乐山市，乐山职业技术学院。