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摘 要：近年来，肠道菌群及其与疾病和健康的研究进展，促进了人们对益生菌健康作用的认识。益生菌在维持健康，以及降低未来疾病风险中的作用被不断发现和证实，但世界各国在食品领域，目前对于“益生菌”这一术语既没有法律的认可，也没有专门的统一标准。为进一步厘清概念和规范益生菌的应用，国内外的科学和行业组织正积极开展工作，建立科学共识和行业共识。本文重点介绍了益生菌的定义、种类、主要健康功能、管理规范等。
关键词：益生菌;定义;健康作用
人们对益生菌的认识，是与发酵食品的制作食用历史和微生物研究分不开的，其中的里程碑是人们认识到微生物与食品发酵的关系，以及认识到肠道微生物与人体健康的重要性。益生菌在预防疾病、维持健康以及降低未来疾病风险的作用被不断发现和证实。
1 益生菌定义的演变
1908年，俄罗斯诺贝尔奖获得者Elie Metchnikoff指出，食用含有乳酸菌的发酵乳制品能够促进健康和延长寿命。他认为，这些乳酸菌伴随食物进入人体肠道，抑制了有害菌的作用。因此，通常Elie Metchnikoff被認为是最早的“益生菌”概念提出者。1965年，Lilly D.M.和Stillwell R.H.在Science杂志上发表的论文中，首次使用了“Probiotic”并提出最早的科学定义，益生菌能促进其他微生物生长作用[1]。此后，随着科学技术水平的提高和益生菌新功能的不断发现，益生菌定义也在不断完善中。2001年，世界粮农组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）对益生菌的定义：益生菌是活的微生物，当摄入充足的数量时，对宿主产生健康益处[2]。2014年，国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）发表的共识继续认可FAO/WHO的定义，并强调了益生菌菌株鉴定和安全性评价的重要性，只有在进行分离鉴定、安全评价及功能试验之后符合益生菌概念的，才能称为益生菌[3]。2019年5月，中国营养学会益生菌益生元与健康分会发布了《益生菌与健康专家共识》。益生菌特指食品中的有益微生物，发酵食品中的微生物、肠道中的有益菌、粪菌移植物及相关制品不属于当前益生菌概念。该定义指出益生菌应具有以下方面：益生菌必须是活的微生物，益生菌必须经过安全评价且证明是安全的，益生菌的有益作用必须有充足的证据，益生菌的健康作用具有菌株特异性并且与其剂量有关[4]。
2 益生菌的健康功能作用
菌群与健康关系的每一个新发现，往往引领益生菌在相关方面的研究应用。一方面，对发酵食品及其健康作用的认识，也促进了益生菌的研究和开发。另一方面是来自肠道菌群与健康的关系研究越来越深入。越来越多的研究发现，肥胖、2型糖尿病和炎症性肠病等很多疾病中都存在菌群失衡的情况，通过额外补充有益菌调节菌群平衡以期恢复和维持健康。近年来，关于益生菌的健康作用的研究越来越多，已经有非常多证据等级最高的Meta分析和系统综述支持益生菌的健康作用。
2.1 儿童急性轮状病毒腹泻
Ahmadi等[5]的Meta分析筛选了1980—2013年5月间发表的14篇文章，共纳入1～72月龄的1 149名研究对象。研究表明，益生菌有缩短急性轮状病毒腹泻病程的作用0.41（95% CI：-0.56～ -0.25;P<0.001）。
2.2 儿童抗生素相关性腹泻（ADD）
Xu等[6]的Meta分析研究了以双歧杆菌为主的多种复合益生菌制剂在防治AAD中的作用。研究纳入30个临床试验（n=7 225），结果表明，益生菌制剂与AAD发生率下降相关（OR 0.33，95% CI：0.29～0.39;P <0.01）
2.3 幽门螺杆菌根治
Zhang等[7]的Meta分析纳入了45个RCT，6 997名研究对象，结果表明，益生菌与幽门螺杆菌标准治疗合用，有助提高根治率，符合方案数据分析（RR=1.11;95% CI：1.08～1.15;P<0.001，同时发现，多种益生菌合用对有害作用发生风险的发生有降低作用（RR=0.59;95% CI：0.48～0.71;P<0.001）。
2.4 成人功能性便秘
Dimidi等[8]的Meta分析共纳入14项（n=1 182）研究，结果表明，益生菌缩短全胃肠转运时间12.4 h（95% CI：-22.3～-2.5 h）、增加排便频率1.3次/周（95% CI：0.7，1.9 次/周），并有改善大便性状的作用（SMD：+0.55;95% CI：0.27～0.82）。
2.5 过敏性鼻炎
Guvenc等[9]的Meta分析纳入了22项随机双盲对照临床试验，共有2～65岁的2 242名研究对象，结果表明，益生菌显著改善过敏性鼻炎的症状，提高生活质量。除了鼻塞、流鼻涕和鼻子发痒等症状，部分研究还观察了免疫相关指标，均有显著改善。
2.6 呼吸道感染
Hao等[10]的Meta分析纳入了12个研究，共有包括儿童、成人和老人的3 720名研究对象。结果表明，使用益生菌后，急性上呼吸道感染的发病人数有所降低（至少发病1次的人数OR 0.53;95% CI：0.37～0.76，P<0.001;至少发病3次的人数 OR 0.53;95% CI：0.36～0.80，P=0.002）、抗生素使用减少（OR 0.65;95% CI：0.45～0.94）、病程缩短[平均差（MD）-1.89;95% CI：-2.03～-1.75，P<0.001）]，以及降低感冒相关的学生缺席（OR 0.10;95% CI：0.02～0.47）。King等[11]的Meta分析纳入了20项的儿童和成年人呼吸道感染RCT研究，结果表明，益生菌显著减少患病天数（SMD-0.31，95% CI：-0.41～ -0.11，I2=3%），减少请假次数（SMD-0.17，95% CI：-0.31～-0.03，I2=67%）。 2.7 湿疹
Mansfield等[12]的Meta分析纳入27篇文章，涉及16项研究、10种益生菌以及2 797名7岁以下的研究对象，研究对象在胎儿期或出生后接受益生菌干预。结果表明，益生菌显著降低湿疹发病风险（RR 0.74，95% CI：0.67～0.82）。
2.8 高血压
Khalesi等[13]的Meta分析共纳入9个研究，研究表明，益生菌干预后，舒张压降低了2.38 mm Hg（95% CI：-2.38～ -0.93），收缩压降低了3.56 mm Hg（95% CI：-6.46～ -0.66）。进一步分析发现，如果多个益生菌联用效果更明显;基础血压 BP ≥130/85 mm Hg 与基础血压<130/85 mm Hg 相比，对舒张压的效果更明显;干预时间在8周以上，效果更明显。
2.9 高血脂
Shimizu等[14]的Meta分析纳入了33个RCT，研究表明，益生菌干预后，低总胆固醇降低0.17 mmol/L（95% CI：-0.27～-0.07 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇降低0.22 mmol/L（95% CI：-0.30～-0.13 mmol/L）。并且这种作用在长期（>4周）干预中效果好于短期（不超过4周）干预，在轻度高血脂人群中效果好于血脂正常人群。
2.10 体重控制
Zhang等[15]的Meta分析纳入了25个RCT，结果表明，在成年人中，益生菌使用后，体重降低0.59 kg（95% CI：0.30～0.87））和BMI下降0.49 kg/m2（95% CI：0.24～0.74）。进一步分析还发现，复合益生菌干预效果更显著，干预期不少于8周效果更明显，对于BMI≥25 kg/m2 的受试者效果更明显。
2.11 神经系统
脑-肠轴是大脑与胃肠道相互作用的桥梁，大脑可通过激素、神经系统调控胃肠道功能，肠道菌群也可能通过迷走神经、5-羟色胺、多巴胺等神经递质等影响大脑功能。Reis 等[16]的Meta分析纳入了14项研究（n=1 527），结果表明，益生菌没有减轻焦虑症状的作用（Hedges’ g=-0.12，95% CI-0.29±0.05，P=0.151）。同一研究报告中还纳入了22项（n=743）动物实验，结果表明，益生菌有减轻焦虑样行为的作用（Hedges’ g=-0.47，95% CI-0.77±-0.16，P=0.004）。
2.12 母婴健康
Zheng等[17]的Meta分析纳入了10个RCT，结果表明，益生菌能降低空腹胰岛素水平和提高胰岛素敏感性，对空腹血糖则没有影响：患有妊娠期糖尿病（GDM）的孕妇空腹胰岛素降低（OR-2.94，95% CI：-5.69～ -0.20，P=0.04），胰岛素敏感性（HOMA-IR）提高（OR-0.65，95% CI：-1.18～ -0.11，P=0.02）;健康孕妇空腹胰岛也降低（OR-3.76，95% CI：-4.29～ -3.23，P<0.00001）素，HOMA-IR也提高（OR-0.57，95% CI：-1.08～ -0.06，P=0.03）。
2.13 益生菌对健康人群的作用
以上所阐述的益生菌的作用，主要是以健康状况异常的人群作为研究对象。在实际应用中，大量的健康人群在通过食物和膳食补充剂摄入益生菌。那么，益生菌对健康人群作用如何呢？在Khalesi 等[18]进行的一项Meta分析中，作者分析了益生菌对健康人群的作用。该分析共纳入45项研究，观察指标为肠道菌群的变化（n=15）、免疫系统的反应（n=16）、血脂和心血管病风险（n=14）、胃肠道不适（n=11）以及女性生殖系统健康（n=4），结果表明，健康成人补充益生菌，可短暂增加肠道菌群中与所补充益生菌相关的菌群数量;改善免疫系统功能、大便性状和排便功能;增加女性阴道乳酸菌数量。现有研究证据不支持益生菌对健康人群血脂的调控作用，同时也发现益生菌对肠道菌群的改变只是暂时的。
总之，益生菌的作用正在越来越多的被发现与证实，以上列举的功能，并不能完全覆盖目前益生菌研究中发现的所有功能。本文讨论主要以肠道运用的益生菌为主。随着益生菌研究应用的发展，益生菌在更多领域的应用开始受到重视，如在皮肤的应用。Maguire等[19]在一篇有关益生菌与皮肤健康的综述文章中总结发现，皮肤表面用益生菌可能成为改善大疱性表皮松解症、痤疮和皮肤衰老等皮肤相关问题的一种策略。益生菌在皮肤和其他领域的应用与功能，需要更多的研究。
3 益生菌健康作用的可能机制
益生菌在肠道的作用，从作用部位来说，可以是在肠腔，也可以是肠道上皮和肠道粘膜固有层，还可以在肝脏和大脑等肠道之外的组织器官。从具体作用和机理来说[20]，第一，益生菌可以维持正常肠道菌群和抑制病原菌，可能的机理包括消耗代谢底物、抢占定殖位点，以及分泌抑菌活性物质等。虽然目前对于什么是“正常”的肠道菌群还没有共识，但菌群多样增加、有益菌群的增加、有害菌群的减少被认为是“正常”菌群的重要特征。第二，改善和维持肠道功能，可能的机理包括促进发酵产物SCFAs的产生和平衡，SCFAs对于维持肠道酸碱度和渗透压以及缩短肠转运时间等有重要作用，也是肠道上皮细胞能量的重要来源。第三，参与营养和代谢。益生菌能够合成多种维生素（如维生素K）、多种酶类，以及促进胆酸分解代谢和中和致癌物等。益生菌还可以通过影响肠道上皮细胞内分泌作用调节进食和能量平衡等。第四，调节免疫系统功能，调节内分泌甚至影响神经精神健康。益生菌通过与肠道的上皮细胞和淋巴细胞的相互作用，发挥免疫调节等作用;益生菌通过产生SCFAs等活性產物到达其他组织器官，发挥神经内分泌调节作用。益生菌也有可能从肠道转移到其他器官和组织。有研究提示，女性生殖系统和母乳中的菌群，可能来自肠道，但这方面还缺乏确切证据。当然，一个益生菌可以有通过多种机理发挥多种功能，但没有证据表明一种益生菌可以具有所有功能。需要强调的是，一个微生物是否能成为益生菌，菌株鉴定以及安全性评价是基础，但最终还需要通过研究证明其健康功能。 4 我國常用益生菌种类及管理规范
随着益生菌研究的不断进展，益生菌在预防疾病、维持健康以及降低未来疾病风险的作用被不断发现和证实。但全球各国目前在食品领域，对于“益生菌”这一术语既没有法律的认可，也没有专门的统一标准。美国管理部门也未制定专门针对益生菌类食品的法规或标准。《美国食品化学品法典》（FCC）附录XV中引用了FAO/WHO联合工作组对于益生菌的定义，并对益生菌在内的食品用菌种安全性、生产、使用、标签等管理要求进行了综述。欧盟在《食品法规的一般原则和要求》（EC NO 178/2002）中针对食品中使用的菌种的安全性有相关规定。
我国目前尚无法规层面的“益生菌”定义，因此我国常用益生菌的使用亟待规范。我国国家卫生管理部门先后在《可用于食品的菌种名单》和《可用于婴幼儿食品的菌种名单》颁布了食用菌的名单，该名单也在不停增订中，但是能否被称为益生菌，还需经过益生菌系统评价来认定。我国保健食品管理法规《保健食品注册管理办法（试行）》和《保健食品技术评审要点》中有相关章节对益生菌进行了规定，其中《益生菌类保健食品申报与评审规定》（试行）对益生菌的菌种、菌种鉴定单位、申报资料、生产场所以及保质期内的活菌数等进行了规定。对于药品，此类产品归属生物制剂，微生态活菌制品进行管理。已批准上市的微生态活菌制品既包括嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌等可用于食品的菌种，也包括枯草芽孢杆菌、粪肠球菌等未批准用于食品的菌种。药品法规层面，也尚未明确“益生菌定义”。
5 展望
肠道菌群及其与疾病和健康的研究进展，促进了益生菌的研究开发。菌株分离鉴定技术不断进步并且成本越来越低，对益生菌有益作用的认识不断深入，菌株安全评价方法不断进步，以及人们健康需求快速增强等因素，正催生出越来越多的益生菌及相关产品。2019年全球益生菌市场价值约462亿美元，预计2026年达到759亿美元。但益生菌种类很多，作用机理复杂，其作用还与作用人群、干预时间长短、使用方式、所用剂量以及个体差异等各种因素有关。如果所选菌株不当、未经严格安全评价或使用不当，也会产生潜在风险，比如增加感染、抗生素耐药质粒的传播和产生有害代谢产物等。因此，为了充分发挥益生菌的健康作用，有必要对益生菌进行严格管控。但全球各国目前在食品领域，对于“益生菌”这一术语既没有法律的认可，也没有专门的统一标准。为保护消费者免受不合适的标签、广告和宣传的误导，部分对益生菌及其功效进行声称的产品也受到了监管部门的关注。因此，为进一步厘清对益生菌概念的理解和应用，国内和国外的科学和行业应积极开展工作，建立科学共识和行业共识，建立有关标准和管理规范。
参考文献
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History，Definition and Health Effects of Probiotics
RAN Ming-yu1，WANG Hong-wei2，AN Yan-jun3，XIANG Xue-song4
（1The General Hospital of Western Theater Command PLA，Chengdu 610083，China;2 Danisco（China）Holding Co.Ltd，Shanghai 200335，China;3 Dujiangyan Special Service Convalescent Center of Air Force，Chengdu 611838，China;4National Institute for Nutrition and Health，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 100050，China）
关键词：益生菌;定义;健康作用
人们对益生菌的认识，是与发酵食品的制作食用历史和微生物研究分不开的，其中的里程碑是人们认识到微生物与食品发酵的关系，以及认识到肠道微生物与人体健康的重要性。益生菌在预防疾病、维持健康以及降低未来疾病风险的作用被不断发现和证实。
1 益生菌定义的演变
1908年，俄罗斯诺贝尔奖获得者Elie Metchnikoff指出，食用含有乳酸菌的发酵乳制品能够促进健康和延长寿命。他认为，这些乳酸菌伴随食物进入人体肠道，抑制了有害菌的作用。因此，通常Elie Metchnikoff被認为是最早的“益生菌”概念提出者。1965年，Lilly D.M.和Stillwell R.H.在Science杂志上发表的论文中，首次使用了“Probiotic”并提出最早的科学定义，益生菌能促进其他微生物生长作用[1]。此后，随着科学技术水平的提高和益生菌新功能的不断发现，益生菌定义也在不断完善中。2001年，世界粮农组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）对益生菌的定义：益生菌是活的微生物，当摄入充足的数量时，对宿主产生健康益处[2]。2014年，国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）发表的共识继续认可FAO/WHO的定义，并强调了益生菌菌株鉴定和安全性评价的重要性，只有在进行分离鉴定、安全评价及功能试验之后符合益生菌概念的，才能称为益生菌[3]。2019年5月，中国营养学会益生菌益生元与健康分会发布了《益生菌与健康专家共识》。益生菌特指食品中的有益微生物，发酵食品中的微生物、肠道中的有益菌、粪菌移植物及相关制品不属于当前益生菌概念。该定义指出益生菌应具有以下方面：益生菌必须是活的微生物，益生菌必须经过安全评价且证明是安全的，益生菌的有益作用必须有充足的证据，益生菌的健康作用具有菌株特异性并且与其剂量有关[4]。
2 益生菌的健康功能作用
菌群与健康关系的每一个新发现，往往引领益生菌在相关方面的研究应用。一方面，对发酵食品及其健康作用的认识，也促进了益生菌的研究和开发。另一方面是来自肠道菌群与健康的关系研究越来越深入。越来越多的研究发现，肥胖、2型糖尿病和炎症性肠病等很多疾病中都存在菌群失衡的情况，通过额外补充有益菌调节菌群平衡以期恢复和维持健康。近年来，关于益生菌的健康作用的研究越来越多，已经有非常多证据等级最高的Meta分析和系统综述支持益生菌的健康作用。
2.1 儿童急性轮状病毒腹泻
Ahmadi等[5]的Meta分析筛选了1980—2013年5月间发表的14篇文章，共纳入1～72月龄的1 149名研究对象。研究表明，益生菌有缩短急性轮状病毒腹泻病程的作用0.41（95% CI：-0.56～ -0.25;P<0.001）。
2.2 儿童抗生素相关性腹泻（ADD）
Xu等[6]的Meta分析研究了以双歧杆菌为主的多种复合益生菌制剂在防治AAD中的作用。研究纳入30个临床试验（n=7 225），结果表明，益生菌制剂与AAD发生率下降相关（OR 0.33，95% CI：0.29～0.39;P <0.01）
2.3 幽门螺杆菌根治
Zhang等[7]的Meta分析纳入了45个RCT，6 997名研究对象，结果表明，益生菌与幽门螺杆菌标准治疗合用，有助提高根治率，符合方案数据分析（RR=1.11;95% CI：1.08～1.15;P<0.001，同时发现，多种益生菌合用对有害作用发生风险的发生有降低作用（RR=0.59;95% CI：0.48～0.71;P<0.001）。
2.4 成人功能性便秘
Dimidi等[8]的Meta分析共纳入14项（n=1 182）研究，结果表明，益生菌缩短全胃肠转运时间12.4 h（95% CI：-22.3～-2.5 h）、增加排便频率1.3次/周（95% CI：0.7，1.9 次/周），并有改善大便性状的作用（SMD：+0.55;95% CI：0.27～0.82）。
2.5 过敏性鼻炎
Guvenc等[9]的Meta分析纳入了22项随机双盲对照临床试验，共有2～65岁的2 242名研究对象，结果表明，益生菌显著改善过敏性鼻炎的症状，提高生活质量。除了鼻塞、流鼻涕和鼻子发痒等症状，部分研究还观察了免疫相关指标，均有显著改善。
2.6 呼吸道感染
Hao等[10]的Meta分析纳入了12个研究，共有包括儿童、成人和老人的3 720名研究对象。结果表明，使用益生菌后，急性上呼吸道感染的发病人数有所降低（至少发病1次的人数OR 0.53;95% CI：0.37～0.76，P<0.001;至少发病3次的人数 OR 0.53;95% CI：0.36～0.80，P=0.002）、抗生素使用减少（OR 0.65;95% CI：0.45～0.94）、病程缩短[平均差（MD）-1.89;95% CI：-2.03～-1.75，P<0.001）]，以及降低感冒相关的学生缺席（OR 0.10;95% CI：0.02～0.47）。King等[11]的Meta分析纳入了20项的儿童和成年人呼吸道感染RCT研究，结果表明，益生菌显著减少患病天数（SMD-0.31，95% CI：-0.41～ -0.11，I2=3%），减少请假次数（SMD-0.17，95% CI：-0.31～-0.03，I2=67%）。 2.7 湿疹
Mansfield等[12]的Meta分析纳入27篇文章，涉及16项研究、10种益生菌以及2 797名7岁以下的研究对象，研究对象在胎儿期或出生后接受益生菌干预。结果表明，益生菌显著降低湿疹发病风险（RR 0.74，95% CI：0.67～0.82）。
2.8 高血压
Khalesi等[13]的Meta分析共纳入9个研究，研究表明，益生菌干预后，舒张压降低了2.38 mm Hg（95% CI：-2.38～ -0.93），收缩压降低了3.56 mm Hg（95% CI：-6.46～ -0.66）。进一步分析发现，如果多个益生菌联用效果更明显;基础血压 BP ≥130/85 mm Hg 与基础血压<130/85 mm Hg 相比，对舒张压的效果更明显;干预时间在8周以上，效果更明显。
2.9 高血脂
Shimizu等[14]的Meta分析纳入了33个RCT，研究表明，益生菌干预后，低总胆固醇降低0.17 mmol/L（95% CI：-0.27～-0.07 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇降低0.22 mmol/L（95% CI：-0.30～-0.13 mmol/L）。并且这种作用在长期（>4周）干预中效果好于短期（不超过4周）干预，在轻度高血脂人群中效果好于血脂正常人群。
2.10 体重控制
Zhang等[15]的Meta分析纳入了25个RCT，结果表明，在成年人中，益生菌使用后，体重降低0.59 kg（95% CI：0.30～0.87））和BMI下降0.49 kg/m2（95% CI：0.24～0.74）。进一步分析还发现，复合益生菌干预效果更显著，干预期不少于8周效果更明显，对于BMI≥25 kg/m2 的受试者效果更明显。
2.11 神经系统
脑-肠轴是大脑与胃肠道相互作用的桥梁，大脑可通过激素、神经系统调控胃肠道功能，肠道菌群也可能通过迷走神经、5-羟色胺、多巴胺等神经递质等影响大脑功能。Reis 等[16]的Meta分析纳入了14项研究（n=1 527），结果表明，益生菌没有减轻焦虑症状的作用（Hedges’ g=-0.12，95% CI-0.29±0.05，P=0.151）。同一研究报告中还纳入了22项（n=743）动物实验，结果表明，益生菌有减轻焦虑样行为的作用（Hedges’ g=-0.47，95% CI-0.77±-0.16，P=0.004）。
2.12 母婴健康
Zheng等[17]的Meta分析纳入了10个RCT，结果表明，益生菌能降低空腹胰岛素水平和提高胰岛素敏感性，对空腹血糖则没有影响：患有妊娠期糖尿病（GDM）的孕妇空腹胰岛素降低（OR-2.94，95% CI：-5.69～ -0.20，P=0.04），胰岛素敏感性（HOMA-IR）提高（OR-0.65，95% CI：-1.18～ -0.11，P=0.02）;健康孕妇空腹胰岛也降低（OR-3.76，95% CI：-4.29～ -3.23，P<0.00001）素，HOMA-IR也提高（OR-0.57，95% CI：-1.08～ -0.06，P=0.03）。
2.13 益生菌对健康人群的作用
以上所阐述的益生菌的作用，主要是以健康状况异常的人群作为研究对象。在实际应用中，大量的健康人群在通过食物和膳食补充剂摄入益生菌。那么，益生菌对健康人群作用如何呢？在Khalesi 等[18]进行的一项Meta分析中，作者分析了益生菌对健康人群的作用。该分析共纳入45项研究，观察指标为肠道菌群的变化（n=15）、免疫系统的反应（n=16）、血脂和心血管病风险（n=14）、胃肠道不适（n=11）以及女性生殖系统健康（n=4），结果表明，健康成人补充益生菌，可短暂增加肠道菌群中与所补充益生菌相关的菌群数量;改善免疫系统功能、大便性状和排便功能;增加女性阴道乳酸菌数量。现有研究证据不支持益生菌对健康人群血脂的调控作用，同时也发现益生菌对肠道菌群的改变只是暂时的。
总之，益生菌的作用正在越来越多的被发现与证实，以上列举的功能，并不能完全覆盖目前益生菌研究中发现的所有功能。本文讨论主要以肠道运用的益生菌为主。随着益生菌研究应用的发展，益生菌在更多领域的应用开始受到重视，如在皮肤的应用。Maguire等[19]在一篇有关益生菌与皮肤健康的综述文章中总结发现，皮肤表面用益生菌可能成为改善大疱性表皮松解症、痤疮和皮肤衰老等皮肤相关问题的一种策略。益生菌在皮肤和其他领域的应用与功能，需要更多的研究。
3 益生菌健康作用的可能机制
益生菌在肠道的作用，从作用部位来说，可以是在肠腔，也可以是肠道上皮和肠道粘膜固有层，还可以在肝脏和大脑等肠道之外的组织器官。从具体作用和机理来说[20]，第一，益生菌可以维持正常肠道菌群和抑制病原菌，可能的机理包括消耗代谢底物、抢占定殖位点，以及分泌抑菌活性物质等。虽然目前对于什么是“正常”的肠道菌群还没有共识，但菌群多样增加、有益菌群的增加、有害菌群的减少被认为是“正常”菌群的重要特征。第二，改善和维持肠道功能，可能的机理包括促进发酵产物SCFAs的产生和平衡，SCFAs对于维持肠道酸碱度和渗透压以及缩短肠转运时间等有重要作用，也是肠道上皮细胞能量的重要来源。第三，参与营养和代谢。益生菌能够合成多种维生素（如维生素K）、多种酶类，以及促进胆酸分解代谢和中和致癌物等。益生菌还可以通过影响肠道上皮细胞内分泌作用调节进食和能量平衡等。第四，调节免疫系统功能，调节内分泌甚至影响神经精神健康。益生菌通过与肠道的上皮细胞和淋巴细胞的相互作用，发挥免疫调节等作用;益生菌通过产生SCFAs等活性產物到达其他组织器官，发挥神经内分泌调节作用。益生菌也有可能从肠道转移到其他器官和组织。有研究提示，女性生殖系统和母乳中的菌群，可能来自肠道，但这方面还缺乏确切证据。当然，一个益生菌可以有通过多种机理发挥多种功能，但没有证据表明一种益生菌可以具有所有功能。需要强调的是，一个微生物是否能成为益生菌，菌株鉴定以及安全性评价是基础，但最终还需要通过研究证明其健康功能。 4 我國常用益生菌种类及管理规范
随着益生菌研究的不断进展，益生菌在预防疾病、维持健康以及降低未来疾病风险的作用被不断发现和证实。但全球各国目前在食品领域，对于“益生菌”这一术语既没有法律的认可，也没有专门的统一标准。美国管理部门也未制定专门针对益生菌类食品的法规或标准。《美国食品化学品法典》（FCC）附录XV中引用了FAO/WHO联合工作组对于益生菌的定义，并对益生菌在内的食品用菌种安全性、生产、使用、标签等管理要求进行了综述。欧盟在《食品法规的一般原则和要求》（EC NO 178/2002）中针对食品中使用的菌种的安全性有相关规定。
我国目前尚无法规层面的“益生菌”定义，因此我国常用益生菌的使用亟待规范。我国国家卫生管理部门先后在《可用于食品的菌种名单》和《可用于婴幼儿食品的菌种名单》颁布了食用菌的名单，该名单也在不停增订中，但是能否被称为益生菌，还需经过益生菌系统评价来认定。我国保健食品管理法规《保健食品注册管理办法（试行）》和《保健食品技术评审要点》中有相关章节对益生菌进行了规定，其中《益生菌类保健食品申报与评审规定》（试行）对益生菌的菌种、菌种鉴定单位、申报资料、生产场所以及保质期内的活菌数等进行了规定。对于药品，此类产品归属生物制剂，微生态活菌制品进行管理。已批准上市的微生态活菌制品既包括嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌等可用于食品的菌种，也包括枯草芽孢杆菌、粪肠球菌等未批准用于食品的菌种。药品法规层面，也尚未明确“益生菌定义”。
5 展望
肠道菌群及其与疾病和健康的研究进展，促进了益生菌的研究开发。菌株分离鉴定技术不断进步并且成本越来越低，对益生菌有益作用的认识不断深入，菌株安全评价方法不断进步，以及人们健康需求快速增强等因素，正催生出越来越多的益生菌及相关产品。2019年全球益生菌市场价值约462亿美元，预计2026年达到759亿美元。但益生菌种类很多，作用机理复杂，其作用还与作用人群、干预时间长短、使用方式、所用剂量以及个体差异等各种因素有关。如果所选菌株不当、未经严格安全评价或使用不当，也会产生潜在风险，比如增加感染、抗生素耐药质粒的传播和产生有害代谢产物等。因此，为了充分发挥益生菌的健康作用，有必要对益生菌进行严格管控。但全球各国目前在食品领域，对于“益生菌”这一术语既没有法律的认可，也没有专门的统一标准。为保护消费者免受不合适的标签、广告和宣传的误导，部分对益生菌及其功效进行声称的产品也受到了监管部门的关注。因此，为进一步厘清对益生菌概念的理解和应用，国内和国外的科学和行业应积极开展工作，建立科学共识和行业共识，建立有关标准和管理规范。
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History，Definition and Health Effects of Probiotics
RAN Ming-yu1，WANG Hong-wei2，AN Yan-jun3，XIANG Xue-song4
（1The General Hospital of Western Theater Command PLA，Chengdu 610083，China;2 Danisco（China）Holding Co.Ltd，Shanghai 200335，China;3 Dujiangyan Special Service Convalescent Center of Air Force，Chengdu 611838，China;4National Institute for Nutrition and Health，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 100050，China）