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糖尿病肾病(DKD)是糖尿病(DM)代谢异常引发的肾小球硬化症,是DM全身微血管病的组成。DM可以累及人体的各个脏器,约有30%~40%的患者发展为DKD。DKD患者一旦发展为显性肾病,则会不断进展,最终成为终末期肾脏病(ESRD),加强对DKD的认识十分重要。下面我们通过病例来介绍DKD的诊断与治疗。
病例简介
患者,男,75岁,因“发现血糖升高25年余,双下肢水肿半年、加重半月余”于2009年10月21日入院。25年前体检发现血糖升高,诊断为2型DM,未用药治疗及监测血糖。7年前因发现尿蛋白阳性加用胰岛素,血糖控制不佳。5年前因过敏、血糖控制不佳及低血糖反应改用诺和灵30 R,血糖仍控制不佳。3年前因左下肢疼痛发现尿蛋白(+),Scr 80 μmol/L;完善检查诊断糖尿病周围神经病变、糖尿病大血管病变(动脉硬化1级,足背动脉硬化3级)、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变。半年来出现双下肢水肿,改为三餐前诺和灵R,睡前来得时、格华止、拜唐苹控制血糖。半月来双下肢水肿加重,无尿量减少,无憋气。为进一步诊治入院。
既往史:高血压15年,口服硝苯地平缓释片10 mg(1次/d)、马沙尼2 mg(1次/d)、贝那普利10 mg(1次/d),血压140~150/90~100 mm Hg。冠心病、高脂血症10年。有糖尿病、高血压家族史。
入院查体:BP(右)130/80 mm Hg,(左)150/80 mm Hg,HR 65次/min,神志清楚,双肺呼吸音清,心界向左下扩大,心律齐,各瓣膜区未闻及杂音,腹软,无压痛,肝脾肋下未及,双下肢中度对称可凹性水肿,10 g尼龙丝试验阳性。
入院诊断:(1)2型糖尿病,糖尿病周围神经病变,糖尿病大血管病变,糖尿病视网膜病变,糖尿病肾病;(2)高血压病3级,极高危。
住院诊治经过:(1)糖尿病:入院后查HbA1c 7.0%,监测五点血糖,根据血糖调整三餐前诺和灵R,睡前来得时及口服格华止、拜唐苹,空腹4.6~7 mmol/ L,餐后7~10.5 mmol/L。慢性并发症:①大血管病变:颈部血管彩超示双侧颈动脉粥样硬化,右侧椎动脉狭窄,无头晕症状,嘱神经内科随诊;下肢血管彩超示双下肢动脉硬化,患者有间歇性跛行表现,予凯时、拜阿司匹林、舒降之。②微血管病变。眼底检查为糖尿病视网膜病变Ⅲ期。尿常规:PRO(+++),RBC 2~3/HP,WBC 0~1/HP,颗粒管型0~1/LP;尿蛋白3.1 g/d(尿中以白蛋白为主,血、尿免疫固定电泳均阴性,肿瘤标记物均正常,肝炎病毒指标阴性),Alb 39.1 g/L,Scr 86 μmol/L,eGFR 91.1 ml/(min·1.73m2);B超示右肾12.1 cm×5.7 cm×4.6 cm,实质厚1.6 cm,左肾12.4 cm×5.5 cm×4.4 cm,实质厚1.5 cm,双肾结构不清晰。患者无其他继发因素证据,现已有糖尿病视网膜病变,考虑蛋白尿为糖尿病肾病,予贝那普利10 mg(2次/d)。③糖尿病周围神经病变表现。(2)高血压:入院完善血钾、双肾血管彩超、皮质醇节律及小剂量地塞米松抑制试验,未发现高血压继发因素,考虑原发性高血压,予贝那普利10 mg(2次/d)、非洛地平5 mg(1次/d),BP 130~140/80~90 mm Hg。
出院诊断:(1)2型糖尿病,糖尿病大血管病变(颈动脉、双下肢动脉),糖尿病视网膜病变Ⅲ期,糖尿病肾病Ⅳ期,糖尿病周围神经病变;(2)高血压病3级,极高危。
随访:2010年10月19日,患者服贝那普利10 mg(1次/d),缬沙坦80 mg(2次/d),BP 120/70 mm Hg左右,尿蛋白0.27 g/d,Alb 35.8 g/L,UARE 417.1 μg/min,Scr 118 μmol/L,eGFR 71.2 ml/(min·1.73m2)。
分析讨论
现在就这个病例谈谈有关糖尿病肾病诊治的几个重点问题。
诊断及鉴别诊断
DKD的诊断通常不需要做肾活检,符合以下条件即可:患者有多年DM病史,有微量白蛋白尿水平以上的蛋白尿,伴有DM其他合并症(如糖尿病眼底损害),临床能除外其他肾脏病。鉴别诊断需要注意与DM患者合并非糖尿病肾病鉴别。这里要指出的是DM合并肾脏病可能是由多种情况组成的,其中约80%是DKD,约20%是DM患者合并非糖尿病性肾脏病(NDKD),更少见的情况还有DKD合并NDKD,而明确诊断是选择治疗方案的依据,将对患者的预后产生重大影响。因此,我们应力求正确诊断每一位DM合并肾脏病的患者。结合目前国内外的研究进展以及我科的研究资料,我们认为若2型DM患者出现以下情况,则不属于DKD的典型表现,需要肾脏病理予以明确是否存在或合并存在NDKD。(1)DM起病距肾脏病的间隔时间短于5年;(2)肾小球源性血尿突出;(3)大量蛋白尿时血压正常;(4)急性肾衰竭或急性起病的肾病综合征;(5)出现显性临床表现时,无DM引起的其他器官损害(眼底)。本例患者属于DKD典型的临床表现,可以临床诊断。
DKD分期
对于1型DKD的自然病程已有比较清晰的认识,公认的Mogensen分期将其分为5期:
与之相比,2型DKD则有一些明显的不同:(1)开始时,肾小球高滤过发生率较Ⅰ型少见(50% vs 90%)。(2)高血压出现早、发生率高。在微量白蛋白尿期即有约60%的患者合并高血压(Ⅰ型约为20%),进入NS后上升为80%~90%(Ⅰ型约为60%)。(3)病程经过的多样性。多数患者经由微量白蛋白尿进入NS直至ESRD,但有10%~15%的患者可在诊断DM的同时出现大量蛋白尿,甚至肾功能不全。
因此,有些学者倾向于对2型DKD不采用Mogensen分期,而将其分为隐性DKD(早期)、显性DKD及终末期DKD,分别相当于Ⅰ型中的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期。
治疗
首先,在治疗糖尿病方面应力求长期达标。其次,对于DKD,应采取三级防治措施,不同病期、不同对象治疗的侧重有所不同。高血压患者应严格限盐。降脂治疗可能对各期患者均有益处。
一级预防:防止糖尿病患者发展为早期DKD(微量白蛋白尿)。1 严格控制血糖 大规模的随机前瞻性对照研究(RCT)已证实强化胰岛素治疗对于1型(DCCT研究)和2型患者(UKPDS研究)均具有减少DKD的作用(A级建议)。
2 控制血压 靶目标为130/80 mm Hg(UKPDS研究,A级建议)。但是,对于IDKDT等研究的再分析显示,血压降至120/70 mm Hg以下时,总体病死率开始升高,因此,理想血压可能是120~130/70~80 mm Hg(B级建议),但是,由于窗口过窄,在实际工作中可能很难执行。
对于降压药物的选择,临床试验和荟萃分析提示:对于伴有或不伴有高血压的无微量白蛋白尿的2型糖尿病患者,ACEI/ARB与安慰剂或钙离子拮抗剂比较,可以减少微量白蛋白尿的发生(B、C级建议)。虽然,最近的RCT表明,在血压正常、无微量白蛋白尿的1型DM患者中,ACEI/ARB与安慰剂比较,不能降低肾小球系膜基质增殖以及微量白蛋白尿的发生(A级建议),但机制不明,还需进一步澄清以利于临床借鉴。
二级预防:防止早期DKD发展为显性DKD(大量蛋白尿)。1 严格控制血糖对于1型和2型早期DKD都具有延缓进展(部分患者可以减轻)的作用(A级建议)。
2 控制血压 靶目标同上。药物选择方面,主要集中在对于ACEI和ARB的评价,目前的主要建议有:(1)很多RCT表明ACEI或ARB均具有独立的肾脏保护作用(如:MARVAL、IRMA2等研究,A级建议);(2)ACEI与ARB的作用近似(A级建议)。
三级预防:防止或延缓显性D K D发展为终末期肾脏病(ESRD)。
1 严格控制血糖 对于此期DKD患者已不能起明显的保护作用,但对其他重要脏器仍有作用,因此,血糖控制不应放松(A级建议)。2 控制血压 靶目标同上。药物选择方面,对于ACEI和ARB的评价包括:(1)ACEI对于1型DKD有保护作用(A级建议),对于2型DKD没有独立的临床证据;(2)很多RCT表明ARB具有独立的肾脏保护作用(如:RENAAL、IDNT等研究,A级建议);(3)ACEI与ARB的作用近似(A级建议);(4)足量ACEI联合足量ARB可以更多地降低尿蛋白,但血压也降得更低(A级建议);半量ACEI联合半量ARB与足量ACEI或足量ARB比较,降压作用相似,但降低尿蛋白作用更明显(A级建议);目前没有长程的RCT研究联合用药保护肾功能。对于醛固酮拮抗剂螺内酯或依普利酮各有一项RCT研究显示,在使用ACEI或ARB的基础上,可以使血压进一步轻微下降,并使尿蛋白进一步减少约40%,但高钾血症相对常见,临床使用时应注意监测(A级建议)。
3 饮食治疗 对于已有肾功能不全的患者,应采用低量优质蛋白(动物蛋白)饮食。蛋白质摄入量限制在0.6~0.8 g/(kg·d)(GFR<30 ml/min者,蛋白摄入量<0.6 g/(kg·d),B级建议),加上α-酮酸[开同1片/(5 kg·d)]可能效果更好(C级建议)。
本例患者通过长期有效控制血糖、血压,以ACEI/ARB为主要药物降低尿蛋白,取得了相对好的疗效,尿蛋白从3.1 g/d降至0.27 g/d,水肿消失,肾功能稳定,影响DKD患者预后的关键是尽早正确诊断和治疗。
(编辑:邱静静)
病例简介
患者,男,75岁,因“发现血糖升高25年余,双下肢水肿半年、加重半月余”于2009年10月21日入院。25年前体检发现血糖升高,诊断为2型DM,未用药治疗及监测血糖。7年前因发现尿蛋白阳性加用胰岛素,血糖控制不佳。5年前因过敏、血糖控制不佳及低血糖反应改用诺和灵30 R,血糖仍控制不佳。3年前因左下肢疼痛发现尿蛋白(+),Scr 80 μmol/L;完善检查诊断糖尿病周围神经病变、糖尿病大血管病变(动脉硬化1级,足背动脉硬化3级)、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变。半年来出现双下肢水肿,改为三餐前诺和灵R,睡前来得时、格华止、拜唐苹控制血糖。半月来双下肢水肿加重,无尿量减少,无憋气。为进一步诊治入院。
既往史:高血压15年,口服硝苯地平缓释片10 mg(1次/d)、马沙尼2 mg(1次/d)、贝那普利10 mg(1次/d),血压140~150/90~100 mm Hg。冠心病、高脂血症10年。有糖尿病、高血压家族史。
入院查体:BP(右)130/80 mm Hg,(左)150/80 mm Hg,HR 65次/min,神志清楚,双肺呼吸音清,心界向左下扩大,心律齐,各瓣膜区未闻及杂音,腹软,无压痛,肝脾肋下未及,双下肢中度对称可凹性水肿,10 g尼龙丝试验阳性。
入院诊断:(1)2型糖尿病,糖尿病周围神经病变,糖尿病大血管病变,糖尿病视网膜病变,糖尿病肾病;(2)高血压病3级,极高危。
住院诊治经过:(1)糖尿病:入院后查HbA1c 7.0%,监测五点血糖,根据血糖调整三餐前诺和灵R,睡前来得时及口服格华止、拜唐苹,空腹4.6~7 mmol/ L,餐后7~10.5 mmol/L。慢性并发症:①大血管病变:颈部血管彩超示双侧颈动脉粥样硬化,右侧椎动脉狭窄,无头晕症状,嘱神经内科随诊;下肢血管彩超示双下肢动脉硬化,患者有间歇性跛行表现,予凯时、拜阿司匹林、舒降之。②微血管病变。眼底检查为糖尿病视网膜病变Ⅲ期。尿常规:PRO(+++),RBC 2~3/HP,WBC 0~1/HP,颗粒管型0~1/LP;尿蛋白3.1 g/d(尿中以白蛋白为主,血、尿免疫固定电泳均阴性,肿瘤标记物均正常,肝炎病毒指标阴性),Alb 39.1 g/L,Scr 86 μmol/L,eGFR 91.1 ml/(min·1.73m2);B超示右肾12.1 cm×5.7 cm×4.6 cm,实质厚1.6 cm,左肾12.4 cm×5.5 cm×4.4 cm,实质厚1.5 cm,双肾结构不清晰。患者无其他继发因素证据,现已有糖尿病视网膜病变,考虑蛋白尿为糖尿病肾病,予贝那普利10 mg(2次/d)。③糖尿病周围神经病变表现。(2)高血压:入院完善血钾、双肾血管彩超、皮质醇节律及小剂量地塞米松抑制试验,未发现高血压继发因素,考虑原发性高血压,予贝那普利10 mg(2次/d)、非洛地平5 mg(1次/d),BP 130~140/80~90 mm Hg。
出院诊断:(1)2型糖尿病,糖尿病大血管病变(颈动脉、双下肢动脉),糖尿病视网膜病变Ⅲ期,糖尿病肾病Ⅳ期,糖尿病周围神经病变;(2)高血压病3级,极高危。
随访:2010年10月19日,患者服贝那普利10 mg(1次/d),缬沙坦80 mg(2次/d),BP 120/70 mm Hg左右,尿蛋白0.27 g/d,Alb 35.8 g/L,UARE 417.1 μg/min,Scr 118 μmol/L,eGFR 71.2 ml/(min·1.73m2)。
分析讨论
现在就这个病例谈谈有关糖尿病肾病诊治的几个重点问题。
诊断及鉴别诊断
DKD的诊断通常不需要做肾活检,符合以下条件即可:患者有多年DM病史,有微量白蛋白尿水平以上的蛋白尿,伴有DM其他合并症(如糖尿病眼底损害),临床能除外其他肾脏病。鉴别诊断需要注意与DM患者合并非糖尿病肾病鉴别。这里要指出的是DM合并肾脏病可能是由多种情况组成的,其中约80%是DKD,约20%是DM患者合并非糖尿病性肾脏病(NDKD),更少见的情况还有DKD合并NDKD,而明确诊断是选择治疗方案的依据,将对患者的预后产生重大影响。因此,我们应力求正确诊断每一位DM合并肾脏病的患者。结合目前国内外的研究进展以及我科的研究资料,我们认为若2型DM患者出现以下情况,则不属于DKD的典型表现,需要肾脏病理予以明确是否存在或合并存在NDKD。(1)DM起病距肾脏病的间隔时间短于5年;(2)肾小球源性血尿突出;(3)大量蛋白尿时血压正常;(4)急性肾衰竭或急性起病的肾病综合征;(5)出现显性临床表现时,无DM引起的其他器官损害(眼底)。本例患者属于DKD典型的临床表现,可以临床诊断。
DKD分期
对于1型DKD的自然病程已有比较清晰的认识,公认的Mogensen分期将其分为5期:
与之相比,2型DKD则有一些明显的不同:(1)开始时,肾小球高滤过发生率较Ⅰ型少见(50% vs 90%)。(2)高血压出现早、发生率高。在微量白蛋白尿期即有约60%的患者合并高血压(Ⅰ型约为20%),进入NS后上升为80%~90%(Ⅰ型约为60%)。(3)病程经过的多样性。多数患者经由微量白蛋白尿进入NS直至ESRD,但有10%~15%的患者可在诊断DM的同时出现大量蛋白尿,甚至肾功能不全。
因此,有些学者倾向于对2型DKD不采用Mogensen分期,而将其分为隐性DKD(早期)、显性DKD及终末期DKD,分别相当于Ⅰ型中的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期。
治疗
首先,在治疗糖尿病方面应力求长期达标。其次,对于DKD,应采取三级防治措施,不同病期、不同对象治疗的侧重有所不同。高血压患者应严格限盐。降脂治疗可能对各期患者均有益处。
一级预防:防止糖尿病患者发展为早期DKD(微量白蛋白尿)。1 严格控制血糖 大规模的随机前瞻性对照研究(RCT)已证实强化胰岛素治疗对于1型(DCCT研究)和2型患者(UKPDS研究)均具有减少DKD的作用(A级建议)。
2 控制血压 靶目标为130/80 mm Hg(UKPDS研究,A级建议)。但是,对于IDKDT等研究的再分析显示,血压降至120/70 mm Hg以下时,总体病死率开始升高,因此,理想血压可能是120~130/70~80 mm Hg(B级建议),但是,由于窗口过窄,在实际工作中可能很难执行。
对于降压药物的选择,临床试验和荟萃分析提示:对于伴有或不伴有高血压的无微量白蛋白尿的2型糖尿病患者,ACEI/ARB与安慰剂或钙离子拮抗剂比较,可以减少微量白蛋白尿的发生(B、C级建议)。虽然,最近的RCT表明,在血压正常、无微量白蛋白尿的1型DM患者中,ACEI/ARB与安慰剂比较,不能降低肾小球系膜基质增殖以及微量白蛋白尿的发生(A级建议),但机制不明,还需进一步澄清以利于临床借鉴。
二级预防:防止早期DKD发展为显性DKD(大量蛋白尿)。1 严格控制血糖对于1型和2型早期DKD都具有延缓进展(部分患者可以减轻)的作用(A级建议)。
2 控制血压 靶目标同上。药物选择方面,主要集中在对于ACEI和ARB的评价,目前的主要建议有:(1)很多RCT表明ACEI或ARB均具有独立的肾脏保护作用(如:MARVAL、IRMA2等研究,A级建议);(2)ACEI与ARB的作用近似(A级建议)。
三级预防:防止或延缓显性D K D发展为终末期肾脏病(ESRD)。
1 严格控制血糖 对于此期DKD患者已不能起明显的保护作用,但对其他重要脏器仍有作用,因此,血糖控制不应放松(A级建议)。2 控制血压 靶目标同上。药物选择方面,对于ACEI和ARB的评价包括:(1)ACEI对于1型DKD有保护作用(A级建议),对于2型DKD没有独立的临床证据;(2)很多RCT表明ARB具有独立的肾脏保护作用(如:RENAAL、IDNT等研究,A级建议);(3)ACEI与ARB的作用近似(A级建议);(4)足量ACEI联合足量ARB可以更多地降低尿蛋白,但血压也降得更低(A级建议);半量ACEI联合半量ARB与足量ACEI或足量ARB比较,降压作用相似,但降低尿蛋白作用更明显(A级建议);目前没有长程的RCT研究联合用药保护肾功能。对于醛固酮拮抗剂螺内酯或依普利酮各有一项RCT研究显示,在使用ACEI或ARB的基础上,可以使血压进一步轻微下降,并使尿蛋白进一步减少约40%,但高钾血症相对常见,临床使用时应注意监测(A级建议)。
3 饮食治疗 对于已有肾功能不全的患者,应采用低量优质蛋白(动物蛋白)饮食。蛋白质摄入量限制在0.6~0.8 g/(kg·d)(GFR<30 ml/min者,蛋白摄入量<0.6 g/(kg·d),B级建议),加上α-酮酸[开同1片/(5 kg·d)]可能效果更好(C级建议)。
本例患者通过长期有效控制血糖、血压,以ACEI/ARB为主要药物降低尿蛋白,取得了相对好的疗效,尿蛋白从3.1 g/d降至0.27 g/d,水肿消失,肾功能稳定,影响DKD患者预后的关键是尽早正确诊断和治疗。
(编辑:邱静静)