论文部分内容阅读
[摘要] 儿童急性巨核细胞白血病（AMKL）是临床上罕见的疾病，国内诊断率较国外低，分析原因可能是对该病缺乏认识。而21三体综合征患者并发急性白血病的风险是普通患儿的20倍，尚有资料显示21三体综合征患儿一旦患急性髓系白血病（AML），2/3者为AMKL。本研究目的是通过实例来分析21三体综合征患儿并发急性巨核细胞白血病的临床表现、分子生物学特征及预后因素，以提高对该病的认识，减少误诊和漏诊的发生。
[关键词] 21三体综合征；儿童；急性巨核细胞白血病；骨髓增生异常综合征
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）17-0134-02
急性巨核细胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia，AMKL或FAB亚型M7） 是巨核系造血细胞被阻滞在某一分化阶段并异常增殖所致的白血病。本病在儿童，是临床上特别少见的一种类型，国内目前罕见报道，并且尚没有该病发病率的统计，分析原因可能是对该病缺乏认识。但在国外报道较多，研究亦比较深入。现通过我院近期收治的一例儿童AMKL的演变过程来分析该病的临床表现、分子生物学特征以及预后因素的评估。
1 病例资料
患儿，女，18个月，21三体综合征患儿（既往已行染色体检查确诊），于2012年3月因“血小板减少”在我院骨髓检查确诊为特发性血小板减少性紫癜（ITP），因家长比较谨慎，来我院之前已在郑州大学一附院行骨髓检查确诊。入院后检查：21三体特殊面容，四肢及面部布满针尖样出血点，无肝脾肿大，血常规示红、白二系细胞均无异常，无相关感染证据，复合ITP诊断。给予静脉丙球每天400 mg/kg×5 d冲击治疗后血小板自2×109/L升至73×109/L，患儿出血点消失，病情稳定出院。2个月后患儿以相同症状再入院，复查骨髓仍符合ITP骨髓象，给予大剂量甲基强的松龙每天30 mg/kg×3 d，复查血常规示血小板自4×109/L升至70×109/L，出院并给予强的松每天1 mg/kg维持治疗，血小板可维持在30×109/L以上。2012年8月患儿再次出现上述症状，并伴有轻度贫血，复查骨髓可见病态造血，诊断为骨髓增生异常综合征（MDS），增加口服强的松剂量至每天2 mg/kg维持。患儿贫血呈进行性缓慢加重，无皮肤出血表现，无肝脾及淋巴结肿大，一般情况尚好。2012年10月患儿出现发热，查外周血可见幼稚细胞占4%，复查骨髓象示：大量幼稚型巨核细胞，细胞大小不均，以小细胞为主，骨髓细胞免疫分型显示CD41 CD61 ，同时染色体数目测定显示21三体核型，未行融合基因检查等，确诊为急性巨核细胞白血病（AMKL）并发肺部严重感染，后放弃治疗。
2 讨论
AMKL在儿童中的发病率目前国内尚无统计资料，但在陈立君、马军等1996年的报道中显示1388例急性白血病人中包括成人和儿童，共有16例AMKL，占同期急性白血病的1.2%，较日本报道的5.7%为低，更低于欧美报道的12%[1]。国外的统计资料显示儿童中大约3/5的AMKL患者为21三体综合征患者[2]，尚有资料显示先天愚型患儿一旦患急性髓系白血病（AML），2/3者为AMKL[3]。21三体综合征患者并发急性白血病的风险是普通患儿的20倍[4]。
21三体综合征又称先天愚型或Down综合征（Down syndrome DS）是小儿染色体病中最常见的一种，活婴中发生率为1/（600～800）。在先天愚型的新生儿中大约10%可发展成为暂时性骨髓造血紊乱（TMD），而这些患儿最终有约20%～30%的患儿发展成为急性巨核细胞性白血病[4]，在疾病演变过程中部分病例出现短暂的MDS[5]。大部分在3岁之前患病[6]，中位患病年龄为21个月（8～38个月）[2]。在这一疾病演变过程中，GATA-1基因突变起到至关重要的作用[7]。GATA-1的表达严格限制于造血细胞系，主要调控红系和巨核系的增殖和分化，对肥大细胞系及嗜酸性粒细胞系也起一定作用。GATA-1基因编码的转录因子，是红系和巨核系细胞发育和分化成熟所必需。GATA-1的活性末端区域的突变在伴有DS的AMKL患者（DS-AMKL）中已经被鉴定，且在TMD中亦可检测到[8-9]。几乎在所有DS-AMKL患者中均能检测到GATA-1的突变[10]，但也有罕见的其他突变报道[11]。而非先天愚型的AMKL小儿中，GATA-1的突变罕见，但常伴有21号染色体数目的改变，还可检测到DS-AMKL患儿中检测不到的变异：JAK3 、 JAK2 和TP53。在成人AMKL中GATA-1的突变、21号染色体数目及JAK3、 JAK2 和TP53变异均较罕见[12]。
AMKL的一般临床表现与其他急性白血病无差异，但在DS-AMKL患儿中女性多于男性，原因不明，且血小板减少及白细胞减少更为多见[3]。患者的骨髓细胞形态表现呈多态性，原始细胞大小不等，相差悬殊，染色质可变，可见多核[13]。且在DS-AMKL患者中细胞形态学和分子免疫学显示骨髓白血病细胞较普通AMKL患者更不成熟[2]。依据患者的典型临床表现及实验室指标，AMKL的诊断并不困难。
由于AMKL临床上少见，其最优化的治疗方案尚在探索中。国外研究显示GATA-1基因的突变可以引起胞嘧啶核苷脱氨酶的表达下调，从而降低了阿糖胞苷的降解速度，增加了阿糖胞苷在细胞内的浓度，可利用小剂量阿糖胞苷化疗[14]。相反，另一研究显示DS-AMKL患者能耐受较强的化疗，且小剂量阿糖胞苷化疗对比强化疗，5年无病生存率有显著差异（45% vs 80.3%，P < 0.01），5年总生存率无差异（64.4% vs 76.8%，P = 0.08），建议应用加强化疗，包括阿糖胞苷和蒽环类药物[15]。
AMKL在儿童中总体预后良好，国外研究显示伴有GATA-1基因突变的AMKL患者预后良好[14]。体外实验表明CD36高表达在DS-AMKL和非DS-AMKL均对化疗药物敏感，有较好的预后[16]。几乎所有的DS-AMKL患者均伴有GATA-1基因突变，相反非先天愚型AMKL患儿GATA-1的突变罕见，统计资料显示DS-AMKL患者10年总生存率79%稍高于非先天愚型患儿AMKL的76%，但没有统计学意义[2]。年龄大于3岁的DS-AMKL患者预后较差[6]。ABCG2编码的转录蛋白在很多癌症中与多重耐药有关，其高表达提示预后较差，研究显示在非先天愚型患儿AMKL中均有ABCG2的高表达，提示该类患儿预后较差[17]。
[关键词] 21三体综合征；儿童；急性巨核细胞白血病；骨髓增生异常综合征
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）17-0134-02
急性巨核细胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia，AMKL或FAB亚型M7） 是巨核系造血细胞被阻滞在某一分化阶段并异常增殖所致的白血病。本病在儿童，是临床上特别少见的一种类型，国内目前罕见报道，并且尚没有该病发病率的统计，分析原因可能是对该病缺乏认识。但在国外报道较多，研究亦比较深入。现通过我院近期收治的一例儿童AMKL的演变过程来分析该病的临床表现、分子生物学特征以及预后因素的评估。
1 病例资料
患儿，女，18个月，21三体综合征患儿（既往已行染色体检查确诊），于2012年3月因“血小板减少”在我院骨髓检查确诊为特发性血小板减少性紫癜（ITP），因家长比较谨慎，来我院之前已在郑州大学一附院行骨髓检查确诊。入院后检查：21三体特殊面容，四肢及面部布满针尖样出血点，无肝脾肿大，血常规示红、白二系细胞均无异常，无相关感染证据，复合ITP诊断。给予静脉丙球每天400 mg/kg×5 d冲击治疗后血小板自2×109/L升至73×109/L，患儿出血点消失，病情稳定出院。2个月后患儿以相同症状再入院，复查骨髓仍符合ITP骨髓象，给予大剂量甲基强的松龙每天30 mg/kg×3 d，复查血常规示血小板自4×109/L升至70×109/L，出院并给予强的松每天1 mg/kg维持治疗，血小板可维持在30×109/L以上。2012年8月患儿再次出现上述症状，并伴有轻度贫血，复查骨髓可见病态造血，诊断为骨髓增生异常综合征（MDS），增加口服强的松剂量至每天2 mg/kg维持。患儿贫血呈进行性缓慢加重，无皮肤出血表现，无肝脾及淋巴结肿大，一般情况尚好。2012年10月患儿出现发热，查外周血可见幼稚细胞占4%，复查骨髓象示：大量幼稚型巨核细胞，细胞大小不均，以小细胞为主，骨髓细胞免疫分型显示CD41 CD61 ，同时染色体数目测定显示21三体核型，未行融合基因检查等，确诊为急性巨核细胞白血病（AMKL）并发肺部严重感染，后放弃治疗。
2 讨论
AMKL在儿童中的发病率目前国内尚无统计资料，但在陈立君、马军等1996年的报道中显示1388例急性白血病人中包括成人和儿童，共有16例AMKL，占同期急性白血病的1.2%，较日本报道的5.7%为低，更低于欧美报道的12%[1]。国外的统计资料显示儿童中大约3/5的AMKL患者为21三体综合征患者[2]，尚有资料显示先天愚型患儿一旦患急性髓系白血病（AML），2/3者为AMKL[3]。21三体综合征患者并发急性白血病的风险是普通患儿的20倍[4]。
21三体综合征又称先天愚型或Down综合征（Down syndrome DS）是小儿染色体病中最常见的一种，活婴中发生率为1/（600～800）。在先天愚型的新生儿中大约10%可发展成为暂时性骨髓造血紊乱（TMD），而这些患儿最终有约20%～30%的患儿发展成为急性巨核细胞性白血病[4]，在疾病演变过程中部分病例出现短暂的MDS[5]。大部分在3岁之前患病[6]，中位患病年龄为21个月（8～38个月）[2]。在这一疾病演变过程中，GATA-1基因突变起到至关重要的作用[7]。GATA-1的表达严格限制于造血细胞系，主要调控红系和巨核系的增殖和分化，对肥大细胞系及嗜酸性粒细胞系也起一定作用。GATA-1基因编码的转录因子，是红系和巨核系细胞发育和分化成熟所必需。GATA-1的活性末端区域的突变在伴有DS的AMKL患者（DS-AMKL）中已经被鉴定，且在TMD中亦可检测到[8-9]。几乎在所有DS-AMKL患者中均能检测到GATA-1的突变[10]，但也有罕见的其他突变报道[11]。而非先天愚型的AMKL小儿中，GATA-1的突变罕见，但常伴有21号染色体数目的改变，还可检测到DS-AMKL患儿中检测不到的变异：JAK3 、 JAK2 和TP53。在成人AMKL中GATA-1的突变、21号染色体数目及JAK3、 JAK2 和TP53变异均较罕见[12]。
AMKL的一般临床表现与其他急性白血病无差异，但在DS-AMKL患儿中女性多于男性，原因不明，且血小板减少及白细胞减少更为多见[3]。患者的骨髓细胞形态表现呈多态性，原始细胞大小不等，相差悬殊，染色质可变，可见多核[13]。且在DS-AMKL患者中细胞形态学和分子免疫学显示骨髓白血病细胞较普通AMKL患者更不成熟[2]。依据患者的典型临床表现及实验室指标，AMKL的诊断并不困难。
由于AMKL临床上少见，其最优化的治疗方案尚在探索中。国外研究显示GATA-1基因的突变可以引起胞嘧啶核苷脱氨酶的表达下调，从而降低了阿糖胞苷的降解速度，增加了阿糖胞苷在细胞内的浓度，可利用小剂量阿糖胞苷化疗[14]。相反，另一研究显示DS-AMKL患者能耐受较强的化疗，且小剂量阿糖胞苷化疗对比强化疗，5年无病生存率有显著差异（45% vs 80.3%，P < 0.01），5年总生存率无差异（64.4% vs 76.8%，P = 0.08），建议应用加强化疗，包括阿糖胞苷和蒽环类药物[15]。
AMKL在儿童中总体预后良好，国外研究显示伴有GATA-1基因突变的AMKL患者预后良好[14]。体外实验表明CD36高表达在DS-AMKL和非DS-AMKL均对化疗药物敏感，有较好的预后[16]。几乎所有的DS-AMKL患者均伴有GATA-1基因突变，相反非先天愚型AMKL患儿GATA-1的突变罕见，统计资料显示DS-AMKL患者10年总生存率79%稍高于非先天愚型患儿AMKL的76%，但没有统计学意义[2]。年龄大于3岁的DS-AMKL患者预后较差[6]。ABCG2编码的转录蛋白在很多癌症中与多重耐药有关，其高表达提示预后较差，研究显示在非先天愚型患儿AMKL中均有ABCG2的高表达，提示该类患儿预后较差[17]。