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汉斯·基尔斯特德(Hans Keirstead)每天早晨在他位于洛杉矶附近的家中醒来，都会查看美国有线电视·新闻网。他在寻找有史以来第一个胚胎干细胞人体试验的新闻，这是杰龙公司去年10月推出的生物技术。其实在大多数情况下，他是在搜寻坏消息。“如果有人死了，或出了什么漏子，那么它(这项技术)就完了。”他一边说着一边梳着黄褐色的头发。基尔斯特德穿着宽松的亚麻衬衣，戴着一颗大扳戒，他是美国加州大学欧文分校的一个生物学家，曾经被称作“摇滚明星”、“奇迹创造者”，还有干细胞科学的“吹鼓手”。如今，他在一个耗资6700万美元新建的研究中心有一个独立办公室，该中心的部分费用是由加利福尼亚州的选民支付的。在2004年，基尔斯特德拍摄了一段一只已瘫痪的老鼠在他实验室经干细胞治疗处理之后重新恢复行走的视频，以此帮助说服选民们为一项耗资30亿美元的干细胞研究计划投赞成票。
同样的疗法现在正在人类身上进行测试，无怪乎基尔斯特德会如此紧张。虽然他没有直接参与该项临床试验，但正是他拥有专利的这项发明，促使了加州人的投资，进而是他向杰龙公司授权，使其展开胚胎干细胞最终会否发挥其医疗潜能的最重要的测试。“我急着想知道它是否有效。”他说。
在《科技创业》付印之时，杰龙公司正在治疗两名病人：一个21岁的护士学校的学生，名为T.J.艾奇逊(T.J.Atchison)，去年9月，他因一场车祸造成胸部以下瘫痪；另一人的身份没有公开。疗法的希望在于，向他们的脊髓中注入的细胞能帮助修补受损的神经，至少恢复部分的活动和感觉。许多研究人员认为，即使治疗失败，测试也是向肌体依靠再生活细胞愈合而非化学药物愈合走出了关键的一步。“细胞疗法现在已经存留于世了。”美国罗格斯大学教授，脊髓损伤专家杨咏威(Wise Young)说，“我告诉我的学生，这就是未来——他们将成为第一代使用细胞疗法的医生。”
自胚胎干细胞在1998年首次分离以来，公开辩论、科学新发现、诉讼、总统法令都已经围绕它走过了13年。从早期人类胚胎中提取的干细胞有在身体内发展成任何类型的人体细胞的潜力。在培养皿中，它们可以长成神经、皮肤，甚至跳动的心脏细胞。而杰龙公司，这个位于帕洛阿尔托的180人的生物技术团队，也已经把“基于干细胞的治疗方法指日可待”这样的话说了十来年。该公司表示，它花了4500万美元来积累必需的证据——这里面包括堪称尽善尽美的动物试验，以说服美国食品和药物管理局(FDA)批准进行首个用于人体的流程。“该机构告诉我们，我们的申请书是他们所收到的最厚的。”杰龙的临时首席执行官大卫·格林伍德(David Greenwood)说，还用手指着那张曾被22500页厚的文件压得吱嘎作响的双人会谈桌。
杰龙成功地让FDA对试验开了绿灯这件事，在其他胚胎干细胞研究中引起了小小的轰动，先进细胞技术公司(AdvancedCell Technology)是其中一个较小的竞争者，位于美国马萨诸塞州的马尔堡，他们已经清楚表明启动了两项试验，其中一个是为因黄斑变性而失明的人替换眼内细胞：实验室工作人员将用干细胞来制造一种被黄斑变性所杀死的视网膜色素细胞。接下来还有一个初创公司，努力将在实验室培养的替换用神经，植入患有致命性的遗传疾病脊髓性肌萎缩症的婴儿体内。这项试验计划是由加州干细胞公司(California Stem Cell)执行的，有富豪为他们捐助了1000万美元，公司还把基尔斯特德签下做了首席科学顾问。基尔斯特德手里拿着卷尺，在目前仍然空荡荡的办公室说，他正在考虑离开现在的实验室全职加入该公司。他认为，有了杰龙目前的试验在先，其他人的研究可以更快、更低成本地向前推进。
但这一切都取决于杰龙试验中到底会发生些什么。而干细胞最热心的倡导者甚至都有些担心事情可能是走得太快了。美国宾夕法尼亚大学的生物伦理学家，也是干细胞研究的捍卫者亚瑟·卡普兰(Arthur Caplan，本刊2006年10月曾对他进行过高端访谈)声称，杰龙的研究有设计上的缺陷，试验就不应该被允许进行，“这真是疯了，风险超级大。”卡普兰说，“动物实验研究不足以证明可以进行(人体)试验。”他辩称，这些研究在安全上只得到很少的佐证，而基尔斯特德在大鼠上获得的原创性发现对人类是否有帮助也很难证明。
另一项堪称先进的生物医药技术基因治疗的历史令人惊恐。它曾经在1999年的安全性研究中发生严重的失误，导致名为杰西-基辛格(Jease Gelsinger)的青年志愿者死亡。卡普兰非常熟悉这些事故，并从中看到了令人忧虑的相似之处(见本刊2006年11月／12月的报道《基因治疗闪烁的前景》)。“如果他们身上造成了什么不良后果，是无法弥补的。”他说。没有奇迹
脊髓损伤造成了传送感知脉冲的神经，从而导致瘫痪，并让病人的髓鞘脱落，那是帮助神经信号传递的脂肪绝缘材料层。杰龙的治疗被称为GRNOPCI，通过诱导胚胎干细胞形成少突(神经)胶质细胞的前体细胞。这些细胞被装瓶冷冻，杰龙的科学家相信，如果在发生脊髓损伤后尽快移植，它们可以在一定程度上帮助恢复知觉和肢体运动。这是因为少突胶质细胞产生髓磷脂，并可能有助于其他功能，如新血管的形成。在杰龙最初的人体试验中，试验的设计目的是检验治疗的安全性，医生计划为lO个腿部瘫痪的病人每人注射200万个这样的细胞。
这样的疗法可以治愈病人吗?不完全是这样。在一般情况下，大多数的新治疗方法，从来不介意高度的实验性。更重要的是，GRNOPCI面临一场挑战医疗定律的艰苦战斗，医疗常识认为人类大脑或脊髓的损害是不可逆转的，这意味着不会有几个专家预计从GRNOPCI会产生奇迹。理查德·费斯勒(Richard Fessler)是在芝加哥的西北纪念医院的一名外科医生，也是在七个美国医疗中心进行杰龙试验患者招募的负责人，他称研究对于脊髓损伤转好是一个“理性”的尝试。但他也告诫说不要抱太大希望，“如果完全没有希望我们也不会做它，但我不想灌输虚假的希望。”费斯勒在5月的新闻发布会上这样说，当时是宣布第二个病人接受治疗的时候，“我不打算走到一个患者面前说，‘我们打算给你进行一次移植然后你就可以走路了。’”
尽管如此，许多患者还是吵着要加入杰龙的研究，不介意只有最近刚刚受伤的那些人才有资格参加试验，因为实验室研究表明这类人身上可能才会产生疗效。一位荷兰籍男子为治疗他的儿子愿意向杰龙提供100万美元，基尔斯特德说他从一个得克萨斯州的瘫痪的富翁那里得到过一个更大的报价，“他说只要我在墨西哥成立一间诊所，花多少钱都行，只要能治好他，将为我个人再提供200万美元。”他说，“这让我有些犹豫，但时间不长。”
还有一个人公开请求能进入该项治疗，他叫迈克尔马丁内兹(Michael Martinez)，是一个24岁的骑手，去年他在旧 金山的金门赛马场不幸从马上摔下导致瘫痪。马丁内兹没有被接受参加治疗，部分是因为他的受伤范围太大，有三个椎骨都碎了。“对干细胞治疗来说他是难度最大的候选人了，如果这疗法对他都能产生影响，那将是意义非凡的。”医生大卫.塞夫泰尔(David·Seftel)说，他指导马丁内兹走这条治疗道路，并发起了一场运动，以让他能进行干细胞治疗。塞夫泰尔抱怨说，治疗马丁内兹的脊髓专家对干细胞研究持怀疑态度，并不愿透露背后的想法。“我们经历了很多阻力。”他说，“我们被告知现在对病人而言，它是一个不负责任的选择。但人们只有在仔细考量了风险后，科学才能前进。”
在塞夫泰尔以及其他瘫痪病人的写请愿信活动的帮助下，马丁内兹现在成了一家名为StemCells的美国加利福尼亚公司在瑞士赞助的一项研究中的候选人(待瑞士政府批准)，在这项研究中，医生们为病人植入从早期的人类胎儿中获得的神经细胞。与胚胎干细胞不同的是，这样的胎儿细胞已经开始分化成其他类型的细胞。“我们已经在这里穷尽一切办法以让他能得到治疗。”塞夫泰尔说。如果获准，马丁内兹将前往瑞士进行身体检查，通过后再接受30天的附加测试，以准备好参加治疗。马丁内兹是巴拿马人，能讲一点英语，他说自己相信这样的程序“可以帮我恢复腿的感觉，就像我以前一样。”作为最严重的截瘫患者，不能行走是他最小的一个问题，他最大的困难是膀胱感染，因此必须通过导管排尿。马丁内兹说，他知道干细胞治疗有危险，但作为一个赛马骑师，他习惯了赌长远一点。“我知道它有一定的风险，但我不去想那些。”他说，“我想集中在积极性的一面上。”
太强大了
人类胚胎干细胞分离是在1998年，由美国威斯康星大学的詹姆斯-汤姆森实现的(杰龙下了一个很有远见的赌注，资助了他的工作)。汤姆森对自己的发现提出两个主要的科学阐述：第一个，也是人们较为熟悉的一个是，干细胞有分化成任何人体组织类型细胞的能力。第二个，但同样重要的一个是，胚胎干细胞是不会衰老的，它们不断分裂，从来不会像正常细胞一样衰老。总之，它们与任何其他人体细胞都不同。
在帕洛阿尔托，杰龙的一层楼的总部，汤姆森所阐述的这些事实是显而易见的。在这里的实验室，公司的不仅发展神经系统的细胞，也包括心脏肌肉，这是用于移植到50公斤的猪体内的，还有正在羊的膝盖中进行测试的软骨细胞。令人惊讶的是，所有这杰龙从其脊髓项目里培养出的数以十亿计的细胞—包括注射到艾奇逊脊髓内的那些，都是直接来自于汤姆森最早从一个胚胎中取出，细胞株体名为H1的胚胎干细胞。“自1998年以来，不得进一步损害这个人类胚胎细胞的要求，让这项工作持续了下来。”去年，杰龙的医疗主任埃德·维尔特(Ed Wirth)对一名凤凰台观众这样说，“对于怎样繁殖这些细胞来说，它非常非常强大。”
如果要说缺点的话，那就是胚胎干细胞实在是太强大了。在早期，科学家将它们视为多种疾病的灵丹妙药。只需要向体内注入它们，看着它们竞相运动到受损部位，取代那些死亡的细胞。在一项早期的研究中，胚胎干细胞被置入患帕金森氏症的症状的老鼠的大脑中，它们就是那样做的。细胞不仅形成了新的神经元，还释放出多巴胺，这是帕金森氏病所造成的缺失的化学物质。问题是，干细胞往往失去控制，形成可怕的肿瘤，称为畸胎瘤，这是一团杂乱无章的混合物，包括如牙齿、毛发和颌骨在内的组织体。而出现这类肿瘤的大鼠全都死了。
脑肿瘤是一个信号，干细胞仍然试图完成其最初的使命：形成一个完整的生物体。研究人员迅速发展出新的策略。他们会利用干细胞，但只用它来生产子细胞，以实现特定的用途——现在已经可以用来指定形成肝脏，或新的肌肉组织。“没人愿意把胚胎干细胞直接注入人体，能接受的只能是其生成物。”基尔斯特德现在解释了，他在加州大学欧文分校的实验室所做的工作，就是找到了将胚胎干细胞转化成相对纯净的少突胶质细胞群的合理程序。这一点也不容易，他的方案需要对干细胞进行42天的哄骗、纵容，在恰到好处的时候再加入生长因子。终于，在2005年，基尔斯特德发表一份报告说，当他向跛足大鼠的脊髓中注入少突胶质细胞后，它们开始拖动后腿的爪子，并在一段时间后重新开始行走了。这一结果是一颗重磅炸弹，而向基尔斯特德的实验室倾入180万美元的杰龙公司，也迅速将干细胞治疗脊髓损伤列为自己的旗舰级计划。
对杰龙而言，挑战之一是要为迅速增长的海量的细胞创建一个工业级生产流程。该公司负责制造工艺的高级主管肖恩·卡伦(Sean Cullen)说，杰龙现在的技术，正与十年前安进公司(Amgen)和基因泰克公司(Genentech)这类公司生产蛋白质和抗体药物时用的一样。但是，如果蛋白质比普通化学品制造难度更大，细胞疗法的难度就依然要高一个量级。“想想看。”卡伦指着透过玻璃窗正在洁净室内繁殖细胞的装着粉红色介质的罐子说，“细胞是一个活的东西，你不能确定它以相同的粒度造出什么东西。”事实上，杰龙的产品不能以一种化合物来定义。相反，它是一个不同类型的细胞的混合体，包括少突胶质细胞。在许多方面制造流程仍然不确定，卡伦说这仍然是一门手艺活。当他听说他培养的细胞已经被注入一个人的脊椎，“带回家去看看。”他的反应是，“然后你就知道它的生命和死亡。”
风险与回报
令一些科学家担忧的是，基尔斯特德在大鼠上得出的结果从来没有单独地确认和公布。这在科学上不太寻常，但在此情况下，它也可能是出于谨慎，因为在干细胞领域，许多发现要在后面才能揭开。“我认为如果它被复制真的会造成问题。”加州大学欧文分校的一位神经科学家托马斯-莱恩(ThomasLane)说，他曾经与基尔斯特德合作，在患有多发性硬化症的小鼠上使用干细胞疗法，只是发现这些细胞没有存活下来，也没能产生新的髓鞘。虽然这两项研究不能从头到尾来对比，但是莱恩说，“到世界末日(细胞)也不会为我们工作。”
试图重现结果的一个困难是，其他实验室可能是从不同种群的胚胎干细胞开始研究，而且每个实验室各有各的技巧，去诱导细胞分化，这使得难以进行直接的对比。美国加州大学戴维斯分校的邓文斌教授试图复制基尔斯特德的方案，其结果让他对人体试验持谨慎态度，“我认为它在这一点上仍然有点为时过早。”邓文斌说，“虽然这类型的细胞对于移植研究是很理想的，但对它们的安全性和疗效，还有很多不确定性。”
杰龙的科学家说，尽管数据尚未公布，但他们已经重视并扩展了基尔斯特德的工作。“我们希望发表数据，但这并不是团队最关心的。”现在杰龙的投资者关系主任，干细胞科学家安娜·克拉索夫斯卡(Anna Krassowska)说，“有时人们会觉得我们的整个试验都是基于汉斯·基尔斯特德的七只大鼠之上的，但这是不正确的。”
然而，即使治疗让大鼠能痊愈，但它在目前还是不清楚究竟是如何产生作用的。原本的理论是，新加入的少突胶质细胞 让缺失的轴突髓鞘得以恢复，那是神经细胞传输电信号的渠道。但是一位密歇根大学的研究员，脊柱外科医生安·帕尔(AnnParr)说，治疗的效果出现得如此之快——几天之内——所以生成了新的髓鞘不能解释整个的原因。也许细胞释放出的化学物质，在某些方面有助于防止伤害的加深。他说：“我认为有相当不错的证据表明，移植的细胞可以产生有利的效果，但是没有人知道它们到底是如何工作的。”
因为有着卡普兰这一类的批评，各种告诫加起来就成了严肃的怀疑。他说，从啮齿类动物得出的“不起眼”的结果中，他没有看到一个能支持人体试验的理由，那些大鼠的受伤程度远远不如杰龙试验中的人类对象严重。更重要的是，杰龙所治疗的患者得的并不是绝症，那些遭遇意外而瘫痪的人，在最初的震惊后，往往会适应并返回相对正常的生活。“在一开始，你认为他们并没有多大的损失。”帕尔说，“但实际上他们现在做的，可能会致死。”杰龙治疗的第一个病人艾奇逊，没有太多这样的担忧，他仅仅在读过治疗方案30分钟之后就签了字，同意参加。在注射过程中，艾奇逊也对可能发展出一个肿瘤感到担忧，但他已经身处险境。“即使我生病了。”他说，“我想对促进别人的健康仍然是有所贡献的。”
平衡支持和反对干细胞疗法的证据的工作，在2008年落到了美国食品和药物管理局(FDA)身上，杰龙首次提交了一套用来测试治疗的应用性程序。该机构负责确保所有药物的安全性。胚胎干细胞不仅是一个政治议题，也是一个巨大的技术挑战。当FDA召集其高级顾问，在马里兰州盖士堡的希尔顿酒店开会，讨论是否批准杰龙的治疗时，一位与会者称千细胞“可能是人类想象力所能达到的最复杂的生物治疗”。
每个人都很清楚，以前的一些更换肌体细胞与基因构成的尝试出过错，加上名声不好的基因治疗导致死亡的先例，还有的案例中，帕金森氏症患者接受移植了胚胎培育出的组织后出现运动失控。十年前在法国进行的一项研究也同样是令人担心，那是为患有遗传免疫基因缺陷的孩子移植进行过基因调试的骨髓，结果治好了这种被称为“泡沫男孩”的病，仅仅是在几年后导致了白血病。不同于疗效很快会减弱的普通药物，干细胞疗法随时间推移造成的威胁是越来越大。“对于一些产品而言。”FDA的官员指出，“没有检查出来的扩散是现实存在的。”
FDA最主要担心的是，漂移的胚胎干细胞可能导致肿瘤。该机构在2008年的会议后，告诉杰龙其试验无法进行，理由是一些杰龙的老鼠在被注射治疗之后，出现了微小的囊肿。杰龙的首席科学官简·韦布科夫斯基(Jane Lebkowski)说这些是无害的上皮细胞组织，就像“水中微观才能见到的气泡”。无害?也许吧，但它们不属于脊索中的物质，又有谁知道它们在一个人的一生中会长成什么样。韦布科夫斯基说杰龙已经调整了生产流程以消除不必要的组织。但它多花了公司两年多的时间——百只或更多大鼠——来说服FDA其疗法是安全的，足够用于人体测试。即便如此，FDA还是要求提出了超乎寻常的安全防范措施，例如，要对病人今后几年进行跟踪观察。
一些人认为，这种延误是美国FDA有意设置路障。有好几家公司已经获得了该机构的批准，以测试注射取自未成熟的人体胚胎的干细胞，这是一项较老的，FDA也进行过关注的相关技术。“问题是，FDA人员不足，工作负荷也大，也不是那么熟悉干细胞疗法。”干细胞研究公司NeuralStem的首席执行官理查德‘加尔(Richard Garr)说，该公司最近开始测试将胚胎中产生的脊髓细胞用于治疗卢伽雷氏病(或称ALS)。为了参加NeuralStem的研究，和杰龙一样，该机构要求患者每次治疗相隔至少30天，让时间来判断问题会不会出现。考虑到预计招收18个病例，公司完成研究至少会花一年半时间。“这种疾病在诊断后平均三到五年会死亡。”加尔说，“所以这像是他们要放缓你的步子。我想FDA会认为谨慎些是对的，但我可以告诉你，所有病人权益团体都很沮丧。”
事实上，许多患者选择不再等下去。非法诊所、怪异的人、骗子和庸医，从墨西哥的坎昆到中国北京都纷纷冒了出来，以4万美元会换来干细胞治疗奇迹，来诱惑患者。但躲开美国安全法规去海外进行干细胞之旅要冒很大的风险。2009年，一个13岁大男孩在以色列接受治疗，出现了干细胞治疗引发脑瘤的第一个病例报告。男孩的父母曾将他带到莫斯科的地下诊所，在那里将从人类胚胎培育出的细胞注入他的大脑。
相比之下，患者在杰龙参加的研究，将进行核磁共振扫描、抽血化验、体检，并得到持续15年的后续观察。或许是因为对参与患者的要求很高，试验进展很慢。在4月份，该公司报告说在6个月之后它已成功招收到一个病人时，投资者们都很吃惊。好消息是病人艾奇逊目前没有遇到意外的坏影响。坏消息是，甚至在5月份接收了第二个病人之后，速度还会是如此慢，这让要在三年时间完成试验的杰龙公司非常痛苦。首席执行官大卫‘格林伍德(David Greenwood)说，该公司已要求FDA放宽参与对象的严格标准。“干细胞疗法是全新的，我认为，需要采取一个很保守的姿态也是很恰当的。”他补充说，“但是你也可能缩小选取范围以至于找不到任何能参加的患者。”
回到在加州大学欧文分校的办公室后，基尔斯特德说，他已接到几个正在考虑加入杰龙试验的电话，“他们是在从我这里寻找一定程度的信心。这真的会有效吗?这安全吗?”这样的提问会让基尔斯特德处于困难的境地。“我那乐观主义的荒谬的感觉，可能会蒙蔽我的判断。”他说，“但我告诉他们，我们在科学上和动物身上做了一切我们能做的事情，而我们仍然不知道，它是否会在人身上有效。”
同样的疗法现在正在人类身上进行测试，无怪乎基尔斯特德会如此紧张。虽然他没有直接参与该项临床试验，但正是他拥有专利的这项发明，促使了加州人的投资，进而是他向杰龙公司授权，使其展开胚胎干细胞最终会否发挥其医疗潜能的最重要的测试。“我急着想知道它是否有效。”他说。
在《科技创业》付印之时，杰龙公司正在治疗两名病人：一个21岁的护士学校的学生，名为T.J.艾奇逊(T.J.Atchison)，去年9月，他因一场车祸造成胸部以下瘫痪；另一人的身份没有公开。疗法的希望在于，向他们的脊髓中注入的细胞能帮助修补受损的神经，至少恢复部分的活动和感觉。许多研究人员认为，即使治疗失败，测试也是向肌体依靠再生活细胞愈合而非化学药物愈合走出了关键的一步。“细胞疗法现在已经存留于世了。”美国罗格斯大学教授，脊髓损伤专家杨咏威(Wise Young)说，“我告诉我的学生，这就是未来——他们将成为第一代使用细胞疗法的医生。”
自胚胎干细胞在1998年首次分离以来，公开辩论、科学新发现、诉讼、总统法令都已经围绕它走过了13年。从早期人类胚胎中提取的干细胞有在身体内发展成任何类型的人体细胞的潜力。在培养皿中，它们可以长成神经、皮肤，甚至跳动的心脏细胞。而杰龙公司，这个位于帕洛阿尔托的180人的生物技术团队，也已经把“基于干细胞的治疗方法指日可待”这样的话说了十来年。该公司表示，它花了4500万美元来积累必需的证据——这里面包括堪称尽善尽美的动物试验，以说服美国食品和药物管理局(FDA)批准进行首个用于人体的流程。“该机构告诉我们，我们的申请书是他们所收到的最厚的。”杰龙的临时首席执行官大卫·格林伍德(David Greenwood)说，还用手指着那张曾被22500页厚的文件压得吱嘎作响的双人会谈桌。
杰龙成功地让FDA对试验开了绿灯这件事，在其他胚胎干细胞研究中引起了小小的轰动，先进细胞技术公司(AdvancedCell Technology)是其中一个较小的竞争者，位于美国马萨诸塞州的马尔堡，他们已经清楚表明启动了两项试验，其中一个是为因黄斑变性而失明的人替换眼内细胞：实验室工作人员将用干细胞来制造一种被黄斑变性所杀死的视网膜色素细胞。接下来还有一个初创公司，努力将在实验室培养的替换用神经，植入患有致命性的遗传疾病脊髓性肌萎缩症的婴儿体内。这项试验计划是由加州干细胞公司(California Stem Cell)执行的，有富豪为他们捐助了1000万美元，公司还把基尔斯特德签下做了首席科学顾问。基尔斯特德手里拿着卷尺，在目前仍然空荡荡的办公室说，他正在考虑离开现在的实验室全职加入该公司。他认为，有了杰龙目前的试验在先，其他人的研究可以更快、更低成本地向前推进。
但这一切都取决于杰龙试验中到底会发生些什么。而干细胞最热心的倡导者甚至都有些担心事情可能是走得太快了。美国宾夕法尼亚大学的生物伦理学家，也是干细胞研究的捍卫者亚瑟·卡普兰(Arthur Caplan，本刊2006年10月曾对他进行过高端访谈)声称，杰龙的研究有设计上的缺陷，试验就不应该被允许进行，“这真是疯了，风险超级大。”卡普兰说，“动物实验研究不足以证明可以进行(人体)试验。”他辩称，这些研究在安全上只得到很少的佐证，而基尔斯特德在大鼠上获得的原创性发现对人类是否有帮助也很难证明。
另一项堪称先进的生物医药技术基因治疗的历史令人惊恐。它曾经在1999年的安全性研究中发生严重的失误，导致名为杰西-基辛格(Jease Gelsinger)的青年志愿者死亡。卡普兰非常熟悉这些事故，并从中看到了令人忧虑的相似之处(见本刊2006年11月／12月的报道《基因治疗闪烁的前景》)。“如果他们身上造成了什么不良后果，是无法弥补的。”他说。没有奇迹
脊髓损伤造成了传送感知脉冲的神经，从而导致瘫痪，并让病人的髓鞘脱落，那是帮助神经信号传递的脂肪绝缘材料层。杰龙的治疗被称为GRNOPCI，通过诱导胚胎干细胞形成少突(神经)胶质细胞的前体细胞。这些细胞被装瓶冷冻，杰龙的科学家相信，如果在发生脊髓损伤后尽快移植，它们可以在一定程度上帮助恢复知觉和肢体运动。这是因为少突胶质细胞产生髓磷脂，并可能有助于其他功能，如新血管的形成。在杰龙最初的人体试验中，试验的设计目的是检验治疗的安全性，医生计划为lO个腿部瘫痪的病人每人注射200万个这样的细胞。
这样的疗法可以治愈病人吗?不完全是这样。在一般情况下，大多数的新治疗方法，从来不介意高度的实验性。更重要的是，GRNOPCI面临一场挑战医疗定律的艰苦战斗，医疗常识认为人类大脑或脊髓的损害是不可逆转的，这意味着不会有几个专家预计从GRNOPCI会产生奇迹。理查德·费斯勒(Richard Fessler)是在芝加哥的西北纪念医院的一名外科医生，也是在七个美国医疗中心进行杰龙试验患者招募的负责人，他称研究对于脊髓损伤转好是一个“理性”的尝试。但他也告诫说不要抱太大希望，“如果完全没有希望我们也不会做它，但我不想灌输虚假的希望。”费斯勒在5月的新闻发布会上这样说，当时是宣布第二个病人接受治疗的时候，“我不打算走到一个患者面前说，‘我们打算给你进行一次移植然后你就可以走路了。’”
尽管如此，许多患者还是吵着要加入杰龙的研究，不介意只有最近刚刚受伤的那些人才有资格参加试验，因为实验室研究表明这类人身上可能才会产生疗效。一位荷兰籍男子为治疗他的儿子愿意向杰龙提供100万美元，基尔斯特德说他从一个得克萨斯州的瘫痪的富翁那里得到过一个更大的报价，“他说只要我在墨西哥成立一间诊所，花多少钱都行，只要能治好他，将为我个人再提供200万美元。”他说，“这让我有些犹豫，但时间不长。”
还有一个人公开请求能进入该项治疗，他叫迈克尔马丁内兹(Michael Martinez)，是一个24岁的骑手，去年他在旧 金山的金门赛马场不幸从马上摔下导致瘫痪。马丁内兹没有被接受参加治疗，部分是因为他的受伤范围太大，有三个椎骨都碎了。“对干细胞治疗来说他是难度最大的候选人了，如果这疗法对他都能产生影响，那将是意义非凡的。”医生大卫.塞夫泰尔(David·Seftel)说，他指导马丁内兹走这条治疗道路，并发起了一场运动，以让他能进行干细胞治疗。塞夫泰尔抱怨说，治疗马丁内兹的脊髓专家对干细胞研究持怀疑态度，并不愿透露背后的想法。“我们经历了很多阻力。”他说，“我们被告知现在对病人而言，它是一个不负责任的选择。但人们只有在仔细考量了风险后，科学才能前进。”
在塞夫泰尔以及其他瘫痪病人的写请愿信活动的帮助下，马丁内兹现在成了一家名为StemCells的美国加利福尼亚公司在瑞士赞助的一项研究中的候选人(待瑞士政府批准)，在这项研究中，医生们为病人植入从早期的人类胎儿中获得的神经细胞。与胚胎干细胞不同的是，这样的胎儿细胞已经开始分化成其他类型的细胞。“我们已经在这里穷尽一切办法以让他能得到治疗。”塞夫泰尔说。如果获准，马丁内兹将前往瑞士进行身体检查，通过后再接受30天的附加测试，以准备好参加治疗。马丁内兹是巴拿马人，能讲一点英语，他说自己相信这样的程序“可以帮我恢复腿的感觉，就像我以前一样。”作为最严重的截瘫患者，不能行走是他最小的一个问题，他最大的困难是膀胱感染，因此必须通过导管排尿。马丁内兹说，他知道干细胞治疗有危险，但作为一个赛马骑师，他习惯了赌长远一点。“我知道它有一定的风险，但我不去想那些。”他说，“我想集中在积极性的一面上。”
太强大了
人类胚胎干细胞分离是在1998年，由美国威斯康星大学的詹姆斯-汤姆森实现的(杰龙下了一个很有远见的赌注，资助了他的工作)。汤姆森对自己的发现提出两个主要的科学阐述：第一个，也是人们较为熟悉的一个是，干细胞有分化成任何人体组织类型细胞的能力。第二个，但同样重要的一个是，胚胎干细胞是不会衰老的，它们不断分裂，从来不会像正常细胞一样衰老。总之，它们与任何其他人体细胞都不同。
在帕洛阿尔托，杰龙的一层楼的总部，汤姆森所阐述的这些事实是显而易见的。在这里的实验室，公司的不仅发展神经系统的细胞，也包括心脏肌肉，这是用于移植到50公斤的猪体内的，还有正在羊的膝盖中进行测试的软骨细胞。令人惊讶的是，所有这杰龙从其脊髓项目里培养出的数以十亿计的细胞—包括注射到艾奇逊脊髓内的那些，都是直接来自于汤姆森最早从一个胚胎中取出，细胞株体名为H1的胚胎干细胞。“自1998年以来，不得进一步损害这个人类胚胎细胞的要求，让这项工作持续了下来。”去年，杰龙的医疗主任埃德·维尔特(Ed Wirth)对一名凤凰台观众这样说，“对于怎样繁殖这些细胞来说，它非常非常强大。”
如果要说缺点的话，那就是胚胎干细胞实在是太强大了。在早期，科学家将它们视为多种疾病的灵丹妙药。只需要向体内注入它们，看着它们竞相运动到受损部位，取代那些死亡的细胞。在一项早期的研究中，胚胎干细胞被置入患帕金森氏症的症状的老鼠的大脑中，它们就是那样做的。细胞不仅形成了新的神经元，还释放出多巴胺，这是帕金森氏病所造成的缺失的化学物质。问题是，干细胞往往失去控制，形成可怕的肿瘤，称为畸胎瘤，这是一团杂乱无章的混合物，包括如牙齿、毛发和颌骨在内的组织体。而出现这类肿瘤的大鼠全都死了。
脑肿瘤是一个信号，干细胞仍然试图完成其最初的使命：形成一个完整的生物体。研究人员迅速发展出新的策略。他们会利用干细胞，但只用它来生产子细胞，以实现特定的用途——现在已经可以用来指定形成肝脏，或新的肌肉组织。“没人愿意把胚胎干细胞直接注入人体，能接受的只能是其生成物。”基尔斯特德现在解释了，他在加州大学欧文分校的实验室所做的工作，就是找到了将胚胎干细胞转化成相对纯净的少突胶质细胞群的合理程序。这一点也不容易，他的方案需要对干细胞进行42天的哄骗、纵容，在恰到好处的时候再加入生长因子。终于，在2005年，基尔斯特德发表一份报告说，当他向跛足大鼠的脊髓中注入少突胶质细胞后，它们开始拖动后腿的爪子，并在一段时间后重新开始行走了。这一结果是一颗重磅炸弹，而向基尔斯特德的实验室倾入180万美元的杰龙公司，也迅速将干细胞治疗脊髓损伤列为自己的旗舰级计划。
对杰龙而言，挑战之一是要为迅速增长的海量的细胞创建一个工业级生产流程。该公司负责制造工艺的高级主管肖恩·卡伦(Sean Cullen)说，杰龙现在的技术，正与十年前安进公司(Amgen)和基因泰克公司(Genentech)这类公司生产蛋白质和抗体药物时用的一样。但是，如果蛋白质比普通化学品制造难度更大，细胞疗法的难度就依然要高一个量级。“想想看。”卡伦指着透过玻璃窗正在洁净室内繁殖细胞的装着粉红色介质的罐子说，“细胞是一个活的东西，你不能确定它以相同的粒度造出什么东西。”事实上，杰龙的产品不能以一种化合物来定义。相反，它是一个不同类型的细胞的混合体，包括少突胶质细胞。在许多方面制造流程仍然不确定，卡伦说这仍然是一门手艺活。当他听说他培养的细胞已经被注入一个人的脊椎，“带回家去看看。”他的反应是，“然后你就知道它的生命和死亡。”
风险与回报
令一些科学家担忧的是，基尔斯特德在大鼠上得出的结果从来没有单独地确认和公布。这在科学上不太寻常，但在此情况下，它也可能是出于谨慎，因为在干细胞领域，许多发现要在后面才能揭开。“我认为如果它被复制真的会造成问题。”加州大学欧文分校的一位神经科学家托马斯-莱恩(ThomasLane)说，他曾经与基尔斯特德合作，在患有多发性硬化症的小鼠上使用干细胞疗法，只是发现这些细胞没有存活下来，也没能产生新的髓鞘。虽然这两项研究不能从头到尾来对比，但是莱恩说，“到世界末日(细胞)也不会为我们工作。”
试图重现结果的一个困难是，其他实验室可能是从不同种群的胚胎干细胞开始研究，而且每个实验室各有各的技巧，去诱导细胞分化，这使得难以进行直接的对比。美国加州大学戴维斯分校的邓文斌教授试图复制基尔斯特德的方案，其结果让他对人体试验持谨慎态度，“我认为它在这一点上仍然有点为时过早。”邓文斌说，“虽然这类型的细胞对于移植研究是很理想的，但对它们的安全性和疗效，还有很多不确定性。”
杰龙的科学家说，尽管数据尚未公布，但他们已经重视并扩展了基尔斯特德的工作。“我们希望发表数据，但这并不是团队最关心的。”现在杰龙的投资者关系主任，干细胞科学家安娜·克拉索夫斯卡(Anna Krassowska)说，“有时人们会觉得我们的整个试验都是基于汉斯·基尔斯特德的七只大鼠之上的，但这是不正确的。”
然而，即使治疗让大鼠能痊愈，但它在目前还是不清楚究竟是如何产生作用的。原本的理论是，新加入的少突胶质细胞 让缺失的轴突髓鞘得以恢复，那是神经细胞传输电信号的渠道。但是一位密歇根大学的研究员，脊柱外科医生安·帕尔(AnnParr)说，治疗的效果出现得如此之快——几天之内——所以生成了新的髓鞘不能解释整个的原因。也许细胞释放出的化学物质，在某些方面有助于防止伤害的加深。他说：“我认为有相当不错的证据表明，移植的细胞可以产生有利的效果，但是没有人知道它们到底是如何工作的。”
因为有着卡普兰这一类的批评，各种告诫加起来就成了严肃的怀疑。他说，从啮齿类动物得出的“不起眼”的结果中，他没有看到一个能支持人体试验的理由，那些大鼠的受伤程度远远不如杰龙试验中的人类对象严重。更重要的是，杰龙所治疗的患者得的并不是绝症，那些遭遇意外而瘫痪的人，在最初的震惊后，往往会适应并返回相对正常的生活。“在一开始，你认为他们并没有多大的损失。”帕尔说，“但实际上他们现在做的，可能会致死。”杰龙治疗的第一个病人艾奇逊，没有太多这样的担忧，他仅仅在读过治疗方案30分钟之后就签了字，同意参加。在注射过程中，艾奇逊也对可能发展出一个肿瘤感到担忧，但他已经身处险境。“即使我生病了。”他说，“我想对促进别人的健康仍然是有所贡献的。”
平衡支持和反对干细胞疗法的证据的工作，在2008年落到了美国食品和药物管理局(FDA)身上，杰龙首次提交了一套用来测试治疗的应用性程序。该机构负责确保所有药物的安全性。胚胎干细胞不仅是一个政治议题，也是一个巨大的技术挑战。当FDA召集其高级顾问，在马里兰州盖士堡的希尔顿酒店开会，讨论是否批准杰龙的治疗时，一位与会者称千细胞“可能是人类想象力所能达到的最复杂的生物治疗”。
每个人都很清楚，以前的一些更换肌体细胞与基因构成的尝试出过错，加上名声不好的基因治疗导致死亡的先例，还有的案例中，帕金森氏症患者接受移植了胚胎培育出的组织后出现运动失控。十年前在法国进行的一项研究也同样是令人担心，那是为患有遗传免疫基因缺陷的孩子移植进行过基因调试的骨髓，结果治好了这种被称为“泡沫男孩”的病，仅仅是在几年后导致了白血病。不同于疗效很快会减弱的普通药物，干细胞疗法随时间推移造成的威胁是越来越大。“对于一些产品而言。”FDA的官员指出，“没有检查出来的扩散是现实存在的。”
FDA最主要担心的是，漂移的胚胎干细胞可能导致肿瘤。该机构在2008年的会议后，告诉杰龙其试验无法进行，理由是一些杰龙的老鼠在被注射治疗之后，出现了微小的囊肿。杰龙的首席科学官简·韦布科夫斯基(Jane Lebkowski)说这些是无害的上皮细胞组织，就像“水中微观才能见到的气泡”。无害?也许吧，但它们不属于脊索中的物质，又有谁知道它们在一个人的一生中会长成什么样。韦布科夫斯基说杰龙已经调整了生产流程以消除不必要的组织。但它多花了公司两年多的时间——百只或更多大鼠——来说服FDA其疗法是安全的，足够用于人体测试。即便如此，FDA还是要求提出了超乎寻常的安全防范措施，例如，要对病人今后几年进行跟踪观察。
一些人认为，这种延误是美国FDA有意设置路障。有好几家公司已经获得了该机构的批准，以测试注射取自未成熟的人体胚胎的干细胞，这是一项较老的，FDA也进行过关注的相关技术。“问题是，FDA人员不足，工作负荷也大，也不是那么熟悉干细胞疗法。”干细胞研究公司NeuralStem的首席执行官理查德‘加尔(Richard Garr)说，该公司最近开始测试将胚胎中产生的脊髓细胞用于治疗卢伽雷氏病(或称ALS)。为了参加NeuralStem的研究，和杰龙一样，该机构要求患者每次治疗相隔至少30天，让时间来判断问题会不会出现。考虑到预计招收18个病例，公司完成研究至少会花一年半时间。“这种疾病在诊断后平均三到五年会死亡。”加尔说，“所以这像是他们要放缓你的步子。我想FDA会认为谨慎些是对的，但我可以告诉你，所有病人权益团体都很沮丧。”
事实上，许多患者选择不再等下去。非法诊所、怪异的人、骗子和庸医，从墨西哥的坎昆到中国北京都纷纷冒了出来，以4万美元会换来干细胞治疗奇迹，来诱惑患者。但躲开美国安全法规去海外进行干细胞之旅要冒很大的风险。2009年，一个13岁大男孩在以色列接受治疗，出现了干细胞治疗引发脑瘤的第一个病例报告。男孩的父母曾将他带到莫斯科的地下诊所，在那里将从人类胚胎培育出的细胞注入他的大脑。
相比之下，患者在杰龙参加的研究，将进行核磁共振扫描、抽血化验、体检，并得到持续15年的后续观察。或许是因为对参与患者的要求很高，试验进展很慢。在4月份，该公司报告说在6个月之后它已成功招收到一个病人时，投资者们都很吃惊。好消息是病人艾奇逊目前没有遇到意外的坏影响。坏消息是，甚至在5月份接收了第二个病人之后，速度还会是如此慢，这让要在三年时间完成试验的杰龙公司非常痛苦。首席执行官大卫‘格林伍德(David Greenwood)说，该公司已要求FDA放宽参与对象的严格标准。“干细胞疗法是全新的，我认为，需要采取一个很保守的姿态也是很恰当的。”他补充说，“但是你也可能缩小选取范围以至于找不到任何能参加的患者。”
回到在加州大学欧文分校的办公室后，基尔斯特德说，他已接到几个正在考虑加入杰龙试验的电话，“他们是在从我这里寻找一定程度的信心。这真的会有效吗?这安全吗?”这样的提问会让基尔斯特德处于困难的境地。“我那乐观主义的荒谬的感觉，可能会蒙蔽我的判断。”他说，“但我告诉他们，我们在科学上和动物身上做了一切我们能做的事情，而我们仍然不知道，它是否会在人身上有效。”