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一支数量庞大的“舰队”静静地随着血液流动。每条“船”都是直径十几纳米(1纳米等于十亿分之一米)的小球,然而几千个这样的“小船”排列,长度才相当于一根头发丝粗细。
“船舱”里装载的货物,是可杀死癌细胞的药物。前方的血管壁上隐约可见一些孔洞,目的地越来越近了。癌细胞在人体内疯狂增长、吞噬,其过快的速度造成的麻烦是:癌细胞附着的血管壁留下了很多纳米尺度的漏洞。
“舰队”到达孔洞位置时,“小船”在血压的推动下,纷纷穿过血管壁进入肿瘤组织的内部。癌细胞表面生长着许多“触手”,它们一旦碰到船上伸出的“把手”,就会牢牢握住,并将一条条小船拖进癌细胞内。此后,小船会启动自毁程序,释放出装载药物,攻击癌细胞。
这种将纳米技术应用到医学和临床的研究,被称为纳米医学。上述“场景不是想象,抗肿瘤纳米药物已经应用于临床”。中国科学院国家纳米科学中心梁兴杰研究员告诉《财经》记者。
他的研究团队刚在著名期刊《纳米快报》发表了一项研究成果,他们在纳米胶束表面衔接上一种新型短肽分子——即“小船上的把手”,从而使载带药物的纳米胶束具有追踪肿瘤的功能,有效增强了药物对癌细胞的杀伤效果。
长期以来,科学家一直进行着征服癌症的努力。根据世界卫生组织(WHO)的统计数据,全球每年约有1300万新增癌症患者。在中国,每分钟就有6人被确诊为癌症,癌症已经成为第一死因。
目前,医生们抓在手里的王牌并不少——多种具有抗癌作用的药物被研发出来。然而最让他们头痛的是,这些药物大部分都具有细胞毒性,在杀死癌细胞的同时,会破坏正常细胞。就好像“地毯式轰炸”,好坏细胞通杀。
那么,有没有可能对癌细胞进行“精确制导”打击?这是医药界的一大研究热点——靶向给药。靶向药物可以选择性地作用于癌细胞,且对人体正常的组织和器官影响较小。此时,纳米技术成为推动靶向药物发展的重要动力。
化疗是常用的癌症治疗手段之一。化疗药物与给药系统之间的配合,恰似弹药和枪炮的关系,仅有弹药是不够的,还需要相应的给药系统将有效成分准确打到目标上。
临床中使用的化疗药物很多为小分子,当以肌肉注射或静脉点滴的方式进入血管后,会有部分药物分子从血管内皮细胞衔接处的缝隙钻出,损害正常的细胞和组织。而采用纳米技术的载药微粒比单结的药物分子大,直径可控制在几十至几百纳米之间,这些纳米颗粒难以穿越正常的血管壁,但在癌变部位遍布孔洞的血管壁上,却能畅行无阻,最终聚集于癌变部位,称之为被动靶向。
与之相对的,是主动靶向。在细胞膜的表面生长有许多被称为“受体”的蛋白质,它们能选择性地与某些化学物质相结合,引发细胞的生理效应。癌细胞的表面会有一些特殊的受体。梁兴杰团队选定了名为“NRP1”的受体作为靶子。它在正常细胞上低表达,很少存在并发挥生物活性,但在一些恶性程度较高的癌症中高表达,例如非激素依赖型乳腺癌。
在上述研究中,梁兴杰团队把相应材料制成直径只有十几纳米的中空胶束,然后,将广谱抗癌药阿霉素包裹进去,并在胶束外壳上连接一种新型短肽分子,作为靶向分子,即“把手”。这些加装了靶向分子的药物微粒表现出了非凡的癌细胞杀伤力;动物实验也证明,此靶向胶束可以有效地在肿瘤部位富集,增强了药物在肿瘤组织中的渗透。
纳米药物输运系统的拿手好戏不仅是主动和被动靶向,还有对环境的响应也很有用。研究中所使用的胶束在酸性环境下会崩解,从而释放出药物。
在癌细胞迅速增殖中,会产生大量酸性物质,形成一个弱酸性的微环境;而正常细胞的酸碱度为中性,因此,即使很少部分的纳米胶束进入正常细胞,也不易崩解,释放的效果自然也大打折扣。不单是酸碱度,在设计纳米药物载体的时候,特定的酶、光照、磁性等条件,都可以成为控制药物释放的按钮。
与一般的纳米技术不同,纳米医学的尺度并未限于1纳米-100纳米的范围,而可放宽到1000纳米,在此范围内,药物微粒仍能呈现被动靶向的能力。
上述论文的作者之一、国家纳米科学中心博士生柳娟告诉《财经》记者,这种靶向加可控或智能药物输送体系适用于几乎所有的传统抗癌药物。不过,“针对不同的癌症,需要选择相应的靶向分子,因此还需要走很长的路”。
除了梁兴杰团队锁定的小分子化合物类,大分子单克隆抗体类也是科学家属意的一个研究方向。但有碍于这类药物制备技术非常复杂,费时费工,导致价格昂贵,市场单支售价均在几千元。梁兴杰分析称,两者施用后效果相差不多。从性价比看,使用纳米载体的小分子药物更高。
目前,国际上已经进入临床的纳米药物有脂质体阿霉素、白蛋白紫杉醇。在纳米载体研究领域,聚合物纳米粒、纳米胶束、纳米乳等是研发的热点。近几年,已有两家国内药企的脂质体阿霉素进入临床使用阶段。不过,整体看,此类药物还是品种单一,价格也比较昂贵,且由于此类药物基本没有纳入医保,受益患者十分有限。
可见在靶向功能上,纳米药物载体所打出的组合拳法,使其成为癌症治疗中独一无二的材料,但如何把众多的上游研发的抗癌药物都用好,还有赖于纳米技术进一步的发展。
抗肿瘤药物仅是纳米技术与医药结合的最活跃领域之一。国际著名学术期刊《自然》杂志曾针对全球从事纳米医学的公司进行过一项调查,表明在更广泛的医药和医疗设备产业,纳米技术已生根发芽。
不过,由于纳米技术的特点是改善现有产品功能、增加其竞争力,几乎不可能精细测算纳米技术给产品带来的附加值,因此,业界在测算纳米技术的产值时,是核算那些采用纳米技术的产品的总销售额。
调查显示,2011年纳米抗癌药物市场产值为280亿美元,2016年预期会达到467亿美元,年复合增长率达10.8%。《纳米医学》的主编拉乔斯·巴洛格曾经预言:纳米医药不仅会变革传统的临床诊断和治疗模式,还将极大改变医药研发和商业化的路径。 从传统角度看,大型企业开发一种新药动辄需要投入10亿美元,与之相比,纳米材料的应用就极具说服力。纳米医学的开发成本和风险相对较低,因为它只需考虑如何搭载已有药物,这也是吸引梁兴杰的地方。
正因为船小好调头,如今纳米医学的商业化在很大程度上是由中小企业所带动。然而,这也形成了一个悖论:药物本身和医疗设备需要高昂的开发成本,如果得不到来自大型企业的支持,中小企业将产品推向市场的机会不大。
然而,大型制药公司在纳米医学领域的投资比较谨慎,这是纳米医学产业化最大的绊脚石。《自然》曾对纳米医学领域的创业者和药企研发经理做过一项调查,结果显示,双方都认同大型药企尚未在自身的经营战略中,给纳米技术以特别重视。同时,一些掌握纳米医学产品的初创企业发现,很难说服制药公司与他们合作,或者许可使用其技术。
原因是尽管增长迅速,但与全球药品和医疗器械市场的总产值相比,现在纳米医学只能算是一个微小的商机。在大多数情况下,它仅构成一种医疗产品的功能组件。
随着全球范围内越来越多的纳米医学研究转化为商业化成果,发达国家的政府机构都在资助相关研究。美国是其中的领跑者,2004年,宣布启动“肿瘤纳米技术”,成立了“肿瘤纳米技术联合会”;2005年,美国国立卫生研究院(NIH)出资建立了八个专门从事肿瘤纳米医学研究的纳米中心。
在中国,纳米医学的最大投资者也是政府。研究力量集中于中科院、军事医学科学院和部分高校。北京是国内纳米科研的重镇,集中了全国三分之一的纳米科技资源,每年承担国家近一半的专项项目,发表论文数与申请专利数占国内总数的近一半。2012年,北京首家纳米科技产业园成立,希望将本区研发的优势转化为产值。
不过,随着研究的推进,研究者们也有一个担忧:纳米材料对人体的安全性有不确定性。在欧美进行的一项长达20多年的流行病学研究表明:人的发病率和死亡率与他们所生活环境中大气颗粒物的浓度和尺寸密切相关。死亡率增加是由剂量非常低的细颗粒物引起的。科学家们推测,大气颗粒物中小于100纳米的超细颗粒物具有特殊生物机制,并起到关键作用:它们在肺组织中的沉积效率很高;另一种推测是,小于100纳米的超细颗粒物可能直接作用于心脏,导致心血管疾病。
因此,在纳米医学中所用到的纳米材料,需要经过严格的从体外到体内、从药理到毒理的试验。这点梁兴杰深有感触,他们在设计纳米载体和靶向分子时,尽量选用经过美国食品和药品管理局(FDA)批准的材料,不过,由于在将两者拼接时,需要引入新的化学基团作为粘结剂,所以要想将这一新的给药系统推广至临床,必须重新申请临床批件,然后进行临床实验。“这个过程要好几年时间,手续很繁琐。”梁兴杰说。
英国赫瑞瓦特大学教授维基·斯通研究纳米毒理学,她认为,衡量纳米医药的收益和风险可以这样看,如果一种药物能够救人性命,却有轻微的毒性;另一种药物虽然无毒,但也不能救人,那么,做出选择是比较容易的。现实也印证了这一看法,纳米医学应用的热点领域,正是针对癌症的治疗药物。
现在,梁兴杰已经开始跟医药技术开发公司谈合作。近年来,他的团队在纳米给药系统方面,出了数项成果,多是先申请了专利,然后发表文章,再后来就搁置了,尚没有一种进入临床试验阶段。“对于临床应用和产业化,我们搞科研的不懂,需要有熟悉的公司参与进来。他们有一套流程,我们有技术,剩下的就是对接的问题。”梁兴杰说。
“船舱”里装载的货物,是可杀死癌细胞的药物。前方的血管壁上隐约可见一些孔洞,目的地越来越近了。癌细胞在人体内疯狂增长、吞噬,其过快的速度造成的麻烦是:癌细胞附着的血管壁留下了很多纳米尺度的漏洞。
“舰队”到达孔洞位置时,“小船”在血压的推动下,纷纷穿过血管壁进入肿瘤组织的内部。癌细胞表面生长着许多“触手”,它们一旦碰到船上伸出的“把手”,就会牢牢握住,并将一条条小船拖进癌细胞内。此后,小船会启动自毁程序,释放出装载药物,攻击癌细胞。
这种将纳米技术应用到医学和临床的研究,被称为纳米医学。上述“场景不是想象,抗肿瘤纳米药物已经应用于临床”。中国科学院国家纳米科学中心梁兴杰研究员告诉《财经》记者。
他的研究团队刚在著名期刊《纳米快报》发表了一项研究成果,他们在纳米胶束表面衔接上一种新型短肽分子——即“小船上的把手”,从而使载带药物的纳米胶束具有追踪肿瘤的功能,有效增强了药物对癌细胞的杀伤效果。
纳米制导系统
长期以来,科学家一直进行着征服癌症的努力。根据世界卫生组织(WHO)的统计数据,全球每年约有1300万新增癌症患者。在中国,每分钟就有6人被确诊为癌症,癌症已经成为第一死因。
目前,医生们抓在手里的王牌并不少——多种具有抗癌作用的药物被研发出来。然而最让他们头痛的是,这些药物大部分都具有细胞毒性,在杀死癌细胞的同时,会破坏正常细胞。就好像“地毯式轰炸”,好坏细胞通杀。
那么,有没有可能对癌细胞进行“精确制导”打击?这是医药界的一大研究热点——靶向给药。靶向药物可以选择性地作用于癌细胞,且对人体正常的组织和器官影响较小。此时,纳米技术成为推动靶向药物发展的重要动力。
化疗是常用的癌症治疗手段之一。化疗药物与给药系统之间的配合,恰似弹药和枪炮的关系,仅有弹药是不够的,还需要相应的给药系统将有效成分准确打到目标上。
临床中使用的化疗药物很多为小分子,当以肌肉注射或静脉点滴的方式进入血管后,会有部分药物分子从血管内皮细胞衔接处的缝隙钻出,损害正常的细胞和组织。而采用纳米技术的载药微粒比单结的药物分子大,直径可控制在几十至几百纳米之间,这些纳米颗粒难以穿越正常的血管壁,但在癌变部位遍布孔洞的血管壁上,却能畅行无阻,最终聚集于癌变部位,称之为被动靶向。
与之相对的,是主动靶向。在细胞膜的表面生长有许多被称为“受体”的蛋白质,它们能选择性地与某些化学物质相结合,引发细胞的生理效应。癌细胞的表面会有一些特殊的受体。梁兴杰团队选定了名为“NRP1”的受体作为靶子。它在正常细胞上低表达,很少存在并发挥生物活性,但在一些恶性程度较高的癌症中高表达,例如非激素依赖型乳腺癌。
在上述研究中,梁兴杰团队把相应材料制成直径只有十几纳米的中空胶束,然后,将广谱抗癌药阿霉素包裹进去,并在胶束外壳上连接一种新型短肽分子,作为靶向分子,即“把手”。这些加装了靶向分子的药物微粒表现出了非凡的癌细胞杀伤力;动物实验也证明,此靶向胶束可以有效地在肿瘤部位富集,增强了药物在肿瘤组织中的渗透。
纳米药物输运系统的拿手好戏不仅是主动和被动靶向,还有对环境的响应也很有用。研究中所使用的胶束在酸性环境下会崩解,从而释放出药物。
在癌细胞迅速增殖中,会产生大量酸性物质,形成一个弱酸性的微环境;而正常细胞的酸碱度为中性,因此,即使很少部分的纳米胶束进入正常细胞,也不易崩解,释放的效果自然也大打折扣。不单是酸碱度,在设计纳米药物载体的时候,特定的酶、光照、磁性等条件,都可以成为控制药物释放的按钮。
与一般的纳米技术不同,纳米医学的尺度并未限于1纳米-100纳米的范围,而可放宽到1000纳米,在此范围内,药物微粒仍能呈现被动靶向的能力。
上述论文的作者之一、国家纳米科学中心博士生柳娟告诉《财经》记者,这种靶向加可控或智能药物输送体系适用于几乎所有的传统抗癌药物。不过,“针对不同的癌症,需要选择相应的靶向分子,因此还需要走很长的路”。
除了梁兴杰团队锁定的小分子化合物类,大分子单克隆抗体类也是科学家属意的一个研究方向。但有碍于这类药物制备技术非常复杂,费时费工,导致价格昂贵,市场单支售价均在几千元。梁兴杰分析称,两者施用后效果相差不多。从性价比看,使用纳米载体的小分子药物更高。
目前,国际上已经进入临床的纳米药物有脂质体阿霉素、白蛋白紫杉醇。在纳米载体研究领域,聚合物纳米粒、纳米胶束、纳米乳等是研发的热点。近几年,已有两家国内药企的脂质体阿霉素进入临床使用阶段。不过,整体看,此类药物还是品种单一,价格也比较昂贵,且由于此类药物基本没有纳入医保,受益患者十分有限。
可见在靶向功能上,纳米药物载体所打出的组合拳法,使其成为癌症治疗中独一无二的材料,但如何把众多的上游研发的抗癌药物都用好,还有赖于纳米技术进一步的发展。
谨慎的投资
抗肿瘤药物仅是纳米技术与医药结合的最活跃领域之一。国际著名学术期刊《自然》杂志曾针对全球从事纳米医学的公司进行过一项调查,表明在更广泛的医药和医疗设备产业,纳米技术已生根发芽。
不过,由于纳米技术的特点是改善现有产品功能、增加其竞争力,几乎不可能精细测算纳米技术给产品带来的附加值,因此,业界在测算纳米技术的产值时,是核算那些采用纳米技术的产品的总销售额。
调查显示,2011年纳米抗癌药物市场产值为280亿美元,2016年预期会达到467亿美元,年复合增长率达10.8%。《纳米医学》的主编拉乔斯·巴洛格曾经预言:纳米医药不仅会变革传统的临床诊断和治疗模式,还将极大改变医药研发和商业化的路径。 从传统角度看,大型企业开发一种新药动辄需要投入10亿美元,与之相比,纳米材料的应用就极具说服力。纳米医学的开发成本和风险相对较低,因为它只需考虑如何搭载已有药物,这也是吸引梁兴杰的地方。
正因为船小好调头,如今纳米医学的商业化在很大程度上是由中小企业所带动。然而,这也形成了一个悖论:药物本身和医疗设备需要高昂的开发成本,如果得不到来自大型企业的支持,中小企业将产品推向市场的机会不大。
然而,大型制药公司在纳米医学领域的投资比较谨慎,这是纳米医学产业化最大的绊脚石。《自然》曾对纳米医学领域的创业者和药企研发经理做过一项调查,结果显示,双方都认同大型药企尚未在自身的经营战略中,给纳米技术以特别重视。同时,一些掌握纳米医学产品的初创企业发现,很难说服制药公司与他们合作,或者许可使用其技术。
原因是尽管增长迅速,但与全球药品和医疗器械市场的总产值相比,现在纳米医学只能算是一个微小的商机。在大多数情况下,它仅构成一种医疗产品的功能组件。
随着全球范围内越来越多的纳米医学研究转化为商业化成果,发达国家的政府机构都在资助相关研究。美国是其中的领跑者,2004年,宣布启动“肿瘤纳米技术”,成立了“肿瘤纳米技术联合会”;2005年,美国国立卫生研究院(NIH)出资建立了八个专门从事肿瘤纳米医学研究的纳米中心。
在中国,纳米医学的最大投资者也是政府。研究力量集中于中科院、军事医学科学院和部分高校。北京是国内纳米科研的重镇,集中了全国三分之一的纳米科技资源,每年承担国家近一半的专项项目,发表论文数与申请专利数占国内总数的近一半。2012年,北京首家纳米科技产业园成立,希望将本区研发的优势转化为产值。
不过,随着研究的推进,研究者们也有一个担忧:纳米材料对人体的安全性有不确定性。在欧美进行的一项长达20多年的流行病学研究表明:人的发病率和死亡率与他们所生活环境中大气颗粒物的浓度和尺寸密切相关。死亡率增加是由剂量非常低的细颗粒物引起的。科学家们推测,大气颗粒物中小于100纳米的超细颗粒物具有特殊生物机制,并起到关键作用:它们在肺组织中的沉积效率很高;另一种推测是,小于100纳米的超细颗粒物可能直接作用于心脏,导致心血管疾病。
因此,在纳米医学中所用到的纳米材料,需要经过严格的从体外到体内、从药理到毒理的试验。这点梁兴杰深有感触,他们在设计纳米载体和靶向分子时,尽量选用经过美国食品和药品管理局(FDA)批准的材料,不过,由于在将两者拼接时,需要引入新的化学基团作为粘结剂,所以要想将这一新的给药系统推广至临床,必须重新申请临床批件,然后进行临床实验。“这个过程要好几年时间,手续很繁琐。”梁兴杰说。
英国赫瑞瓦特大学教授维基·斯通研究纳米毒理学,她认为,衡量纳米医药的收益和风险可以这样看,如果一种药物能够救人性命,却有轻微的毒性;另一种药物虽然无毒,但也不能救人,那么,做出选择是比较容易的。现实也印证了这一看法,纳米医学应用的热点领域,正是针对癌症的治疗药物。
现在,梁兴杰已经开始跟医药技术开发公司谈合作。近年来,他的团队在纳米给药系统方面,出了数项成果,多是先申请了专利,然后发表文章,再后来就搁置了,尚没有一种进入临床试验阶段。“对于临床应用和产业化,我们搞科研的不懂,需要有熟悉的公司参与进来。他们有一套流程,我们有技术,剩下的就是对接的问题。”梁兴杰说。