【摘 要】
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激酶抑制剂(如伊马替尼)能大幅提高胃肠间质瘤(GIST)患者的疗效,但也有很多患者在治疗中出现耐药性。部分患者出现耐药是由于KIT基因发生了突变,但另一部分耐药患者并未发生KIT基因
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激酶抑制剂(如伊马替尼)能大幅提高胃肠间质瘤(GIST)患者的疗效,但也有很多患者在治疗中出现耐药性。部分患者出现耐药是由于KIT基因发生了突变,但另一部分耐药患者并未发生KIT基因突变。本研究通过分析GIST对FGF受体(FGFR3)的功能性依赖及FGFR3与GIST细胞KIT基因的交互作用,来探讨这类患者的耐药机制。在伊马替尼的治疗中,加入FGFR3的配体FGF2可使GIST细胞恢复KIT的磷酸化,以促进增殖。伊马替尼耐药的GIST细胞中FGF2表达上调,而采用RNAi沉默FGFR3基因后GIST细胞的增殖将受到抑制。 KIT抑制剂和FGFR3抑制剂的联合应用可使伊马替尼耐药GIST细胞的增殖受到显著抑制。KIT和FGFR3信号通路的交互作用可激活MAPK通路,导致伊马替尼耐药。临床上对肿瘤切片进行免疫组化染色分析发现,伊马替尼耐药的GIST患者FGF2表达水平相对较高,且在未经伊马替尼治疗但符合发生耐药性条件的患者中有升高的趋势。本研究为评价现有的FGFR抑制剂和靶向FGFR3的多激酶抑制剂可否作为新的治疗策略、用以提高原发性或获得性伊马替尼耐药GIST患者的治疗效果提供了理论依据。
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