论文部分内容阅读
[摘要] 目的 探讨第二代酪氨酸激酶抑制剂（TK-Ⅱ）甲磺酸伊马替尼联合亲缘异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗高危Ph染色体阳性白血病的疗效。 方法 将符合标准的48例高危Ph染色体阳性白血病患者随机分成两组各24例。观察组给予TK-Ⅱ联合allo-HSCT治疗；对照组给予单纯allo-HSCT治疗。比较两组患者造血重建、移植物抗宿主病（GVHD）、长期存活情况。 结果 观察组患者急性GVHD总发生率为70.8%，显著高于对照组的41.7%（P<0.05）。观察组患者慢性GVHD中局限性发生率为16.7%，显著低于对照组的41.7%（P<0.05）。观察组患者慢性GVHD的总发生率为29.2%，显著低于对照组的58.2%（P<0.05）。观察组患者2年存活率为62.5%，显著性高于对照组的33.3%（P<0.05）。 结论 TK-Ⅱ联合allo-HSCT治疗高危Ph染色体阳性白血病能够有效促进手术的成功，提高患者的存活率与生活质量，降低疾病的复发率，值得在临床上推广使用。
[关键词] 第二代酪氨酸激酶抑制剂；亲缘异基因造血干细胞移植；白血病；Ph染色体阳性
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）24-39-04
[Abstract] Objective To integrative clinical efficacy and safety of TK-Ⅱcombined with allo-HSCT in treatment of high risk Ph chromosome positive leukemia. Methods 48 patients with this disease were randomly divided into two groups.Patients in observed group（24cases） received the treatment of TK-Ⅱ combined with allo-HSCT，while others （24cases） received the treatment of allo-HSCT only. Results The total incidence of acute GVHD in observed group was 70.8% which was significantly higher than that of 41.7% in control group （P<0.05）.The incidence of chronic limited GVHD in observed group was 16.7%，which was significantly lower than that of 41.7% in control group （P<0.05）.The total incidence of chronic GVHD in observed group was 29.2%，which was significantly lower than that of 58.2% in control group （P<0.05）.The 2-year survival rate of the observed group was 62.5%，which was significantly higher than that of 33.3% in control group （P<0.05）. Conclusion TK-Ⅱ can effectively promote the success of the operation，improve the patients survival rate and life quality，reduce the recurrence of the disease.
[Key words] TK-Ⅱ；allo-HSCT；Leukemia；Ph chromosome positive
Ph染色体最早于慢性粒细胞性白血病中发现。上世纪70年代以来，在急性白血病、儿童急性淋巴细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病以及急性粒细胞白血病中均发现了Ph染色体，因此其近年来逐渐受到重视[1-3]。Ph染色体阳性白血病患者的完全缓解率极低，且患者的缓解期与生存期非常短。传统的化疗方法对该疾病的治疗效果较差[4]。甲磺酸伊马替尼是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂，其具有高度特异性，主要用于Ph阳性的慢性髓系白血病以及Ph阳性的急性淋巴细胞白血病的治疗[5]。目前临床上认为治疗Ph阳性白血病的唯一方法为造血干细胞移植[6]。本实验研究了TK-Ⅱ联合allo-HSCT对Ph阳性白血病患者的临床疗效，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2009年1月～2013年1月收治的Ph阳性白血病患者共48例。纳入标准（1）患者经过骨髓常规检查，标准核型分析、荧光原位杂交（FISH）、实时定量PCR分析确诊Ph阳性白血病；（2）患者不存在其他会影响到实验结果的严重疾病。随机将48例患者分成观察组与对照组两组。观察组24例，其中男15例，女9例；年龄14～56岁，平均（31.8±8.4）岁；急变期CML患者9例，加速期CML患者5例，ALL患者10例。对照组24例，其中男16例，女8例；年龄14～58岁，平均（32.4±8.6）岁；急变期CML患者11例，加速期CML患者2例，ALL患者11例。两组患者在性别、年龄、疾病分型等方面无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。所有患者及其家属对本实验知情同意，且本实验已经经过医院伦理委员会批准通过。
1.2 治疗方法
在治疗方法中，观察组患者采用TK-Ⅱ联合allo-HSCT进行治疗；对照组患者单纯采用allo-HSCT进行治疗，其他方面与观察组完全一致。具体的治疗方法如下。 1.2.1 甲磺酸伊马替尼的使用 观察组24例患者在进行移植前接受了为期2～5个月的甲磺酸伊马替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，H20133198）治疗，治疗剂量400～800mg/d，根据患者血象以及不良反应等情况调整实际剂量。在患者移植后，根据患者的实际情况，加用甲磺酸伊马替尼300～400mg/d。对照组24例患者未使用甲磺酸伊马替尼进行治疗。
1.2.2 移植方式 所有患者中，HLA配型完全相合同胞间移植的患者共22例，其中外周血干细胞移植15例，骨髓加外周血混合移植7例；HLA配型不完全相合亲缘间移植的患者共26例，其中外周血干细胞移植3例，骨髓加外周血混合移植23例。
1.2.3 预处理方案 对于HLA配型完全相合的同胞间移植患者，采用改良Bu/Cy方案；对于HLA配型不合亲缘间移植患者采用GIAC方案。
1.2.4 GVHD预防方案 对于HLA配型完全相合的同胞间移植患者，均采用经典环孢素A+短程甲氨蝶呤方案；对于HLA配型不合亲缘间移植患者，均采用环孢素A+短程甲氨蝶呤+抗胸腺球蛋白方案。
1.3 观察指标
（1）比较观察组与对照组两组患者造血重建的情况。（2）比较两组患者GVHD的发生情况。GVHD的分度按照美国Fred Hutchinson癌症研究所的分度标准进行分度，分成Ⅰ～Ⅳ度。（3）比较两组患者的长期存活情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS13.0统计学数据处理软件进行资料分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者造血重建情况
所有患者均造血重建。结果如表1所示，比较了两组患者白细胞中位最低值、白细胞中位最低持续天数、血小板中位最低值、血小板中位最低持续天数、中性粒细胞>0.5×109/L中位时间，两组患者无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组患者GVHD发生情况
结果如表2所示，观察组患者急性GVHD总发生率显著高于对照组，慢性GVHD局限性发生率和总发生率均显著低于对照组（P<0.05）。
2.3 两组患者长期存活情况
结果如表3所示，观察组患者3个月、半年、1年存活率与对照组相比，无统计学意义（P>0.05），而2年存活率显著高于对照组（P<0.05）。
3 讨论
目前临床上对高危Ph染色体阳性白血病的疗效较差，完全缓解率相对较低，易复发，临床上难以治疗。异基因造血干细胞移植是目前临床上公认的治疗高危Ph染色体阳性白血病的最佳治疗方法。造血干细胞能否成功植入与HLA的相合程度具有很大的关系，因此在植入前需要进行预处理工作，通过使用免疫抑制剂来促进植入的成功[7-10]。使用较强的预处理方法，增加免疫抑制剂的使用，能够更好地抑制患者的免疫系统，促进植入的成功。
甲磺酸伊马替尼是一种2-苯胺嘧啶复合物，其分子量相对较低。甲磺酸伊马替尼能够通过阻断ATP结合位点，从而选择性抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，从而能够抑制多种白血病细胞的增殖[11-12]。在移植前使用甲磺酸伊马替尼，能够最大限度地将患者体内的白血病细胞清除，从而为移植创造更好的条件；在移植后继续使用甲磺酸伊马替尼，则可以进一步清除患者体内的白血病细胞，促进患者在移植后免疫功能的重建，通过自身的免疫功能清除患者体内的残留白血病细胞，从而进一步改善预后，提高患者的存活率[13]。相关研究表明，使用甲磺酸伊马替尼联合化疗能够取得较好的疗效，其不仅能够提高治疗的疾病完全缓解率，同时也能够减轻患者的肿瘤负荷，延长患者的存活期，并且为后期的造血干细胞移植创造良好条件[14]。
相关研究表明，影响高危Ph染色体阳性白血病患者长期存活率的主要原因是白血病的复发以及移植相关并发症的影响，其中最主要的为GVHD。对于白血病的复发，首要的影响因素是移植前患者的生理病理状态，其次的影响原因是在移植后能够出现有效的移植物抗白血病（GVL）效应[15]。因此，手术前应确保患者生理病理状态良好。而GVHD与GVL是伴随发生的，因此在移植后可以通过诱导患者出现急性GVHD反应，从而利用其伴发的GVL来杀灭残余的白血病细胞。在本次研究中，观察组患者急性GVHD的发生率显著性高于对照组，而观察组患者的长期存活率也显著性高于对照组，在一定程度上证明了以上观点。
综上所述，对于高危Ph染色体阳性白血病的患者，在治疗前与治疗后使用甲磺酸伊马替尼，能够有效促进手术的成功，减少GVHD的发生，并且能够提高患者的存活率，提高患者的生活质量。该治疗方法值得在临床上推广使用。
[参考文献]
[1] 燕玮，杨威.达沙替尼应用于甲磺酸伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展[J].实用药物与临床，2012，15（2）：108-110.
[2] 钟健生，孟凡义，徐丹，等.甲磺酸伊马替尼治疗慢性期慢性粒细胞白血病的随访观察[J].实用医学杂志，2012，28（5）：811-813.
[3] 徐玉秀.甲磺酸伊马替尼联合化疗治疗ph+成人急性淋巴细胞白血病20例治疗分析[J].中国实用医药，2011，6（18）：175-176.
[4] 张越峰，陈志妹，楼基余，等.Ph染色体阳性的成人急性淋巴细胞白血病临床分析[J].中华血液学杂志，2011，32（12）：814-818.
[5] 刘嘉，高蕾，张曦，等.异基因造血干细胞移植联合伊马替尼治疗成人Ph+急性淋巴细胞白血病临床观察[J].第三军医大学学报，2012，34（24）：2453-2455.
[6] 孙善芳.去甲氧柔红霉素治疗成人急性白血病的临床疗效观察[J].实用临床医药杂志，2010，14（17）：108-109.
[7] 刘兵城.酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓性白血病不良反应的处理[J].中国处方药，2013，11（3）：36-39.
[8] 崔鹏.6-MP联合甲磺酸伊马替尼治疗高龄Ph（+）急性淋巴细胞白血病1例[J].广东医学，2010，31（5）：653-653.
[9] 吴德沛.甲磺酸伊马替尼作为老年性Ph阳性急性淋巴细胞白血病一线治疗与化疗的对照研究[J].循证医学，2009，9（5）：270-273.
[10] 王季石，卢英豪.难治性白血病治疗进展[J].实用医学杂志，2008，24（12）：2023-2025.
[11] Shin H J，Chung J S，Cho G J.Imatinib interim therapy between chemotherapeutic cycles and in vivo purging prior to autologous stem cell transplantation，followed by maintenance therapy is a feasible treatment strategy in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Bone Marrow Transplant， 2005，36（10）：917-918.
[12] 蔡博，高春记，李红华，等.异基因造血干细胞移植联合伊马替尼治疗Ph+急性淋巴细胞白血病[J].中国实验血液学杂志，2010，18（1）：173-176.
[13] 陈娜，葛林阜.PBSCs与MSCs协同移植治疗恶性血液病的研究进展[J].山东医药，2010，50（2）：113-114.
[14] 徐玉秀.伊马替尼联合化疗治疗ph+成人急性淋巴细胞白血病20例治疗分析[J].中国实用医药，2011，6（18）：175-176.
[15] 刘辉，常乃柏，顾惜春，等.自体造血干细胞移植治疗急性白血病的临床观察[J].临床血液学杂志，2009，22（1）：24-26.
（收稿日期：2015-11-05）
[关键词] 第二代酪氨酸激酶抑制剂；亲缘异基因造血干细胞移植；白血病；Ph染色体阳性
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）24-39-04
[Abstract] Objective To integrative clinical efficacy and safety of TK-Ⅱcombined with allo-HSCT in treatment of high risk Ph chromosome positive leukemia. Methods 48 patients with this disease were randomly divided into two groups.Patients in observed group（24cases） received the treatment of TK-Ⅱ combined with allo-HSCT，while others （24cases） received the treatment of allo-HSCT only. Results The total incidence of acute GVHD in observed group was 70.8% which was significantly higher than that of 41.7% in control group （P<0.05）.The incidence of chronic limited GVHD in observed group was 16.7%，which was significantly lower than that of 41.7% in control group （P<0.05）.The total incidence of chronic GVHD in observed group was 29.2%，which was significantly lower than that of 58.2% in control group （P<0.05）.The 2-year survival rate of the observed group was 62.5%，which was significantly higher than that of 33.3% in control group （P<0.05）. Conclusion TK-Ⅱ can effectively promote the success of the operation，improve the patients survival rate and life quality，reduce the recurrence of the disease.
[Key words] TK-Ⅱ；allo-HSCT；Leukemia；Ph chromosome positive
Ph染色体最早于慢性粒细胞性白血病中发现。上世纪70年代以来，在急性白血病、儿童急性淋巴细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病以及急性粒细胞白血病中均发现了Ph染色体，因此其近年来逐渐受到重视[1-3]。Ph染色体阳性白血病患者的完全缓解率极低，且患者的缓解期与生存期非常短。传统的化疗方法对该疾病的治疗效果较差[4]。甲磺酸伊马替尼是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂，其具有高度特异性，主要用于Ph阳性的慢性髓系白血病以及Ph阳性的急性淋巴细胞白血病的治疗[5]。目前临床上认为治疗Ph阳性白血病的唯一方法为造血干细胞移植[6]。本实验研究了TK-Ⅱ联合allo-HSCT对Ph阳性白血病患者的临床疗效，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2009年1月～2013年1月收治的Ph阳性白血病患者共48例。纳入标准（1）患者经过骨髓常规检查，标准核型分析、荧光原位杂交（FISH）、实时定量PCR分析确诊Ph阳性白血病；（2）患者不存在其他会影响到实验结果的严重疾病。随机将48例患者分成观察组与对照组两组。观察组24例，其中男15例，女9例；年龄14～56岁，平均（31.8±8.4）岁；急变期CML患者9例，加速期CML患者5例，ALL患者10例。对照组24例，其中男16例，女8例；年龄14～58岁，平均（32.4±8.6）岁；急变期CML患者11例，加速期CML患者2例，ALL患者11例。两组患者在性别、年龄、疾病分型等方面无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。所有患者及其家属对本实验知情同意，且本实验已经经过医院伦理委员会批准通过。
1.2 治疗方法
在治疗方法中，观察组患者采用TK-Ⅱ联合allo-HSCT进行治疗；对照组患者单纯采用allo-HSCT进行治疗，其他方面与观察组完全一致。具体的治疗方法如下。 1.2.1 甲磺酸伊马替尼的使用 观察组24例患者在进行移植前接受了为期2～5个月的甲磺酸伊马替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，H20133198）治疗，治疗剂量400～800mg/d，根据患者血象以及不良反应等情况调整实际剂量。在患者移植后，根据患者的实际情况，加用甲磺酸伊马替尼300～400mg/d。对照组24例患者未使用甲磺酸伊马替尼进行治疗。
1.2.2 移植方式 所有患者中，HLA配型完全相合同胞间移植的患者共22例，其中外周血干细胞移植15例，骨髓加外周血混合移植7例；HLA配型不完全相合亲缘间移植的患者共26例，其中外周血干细胞移植3例，骨髓加外周血混合移植23例。
1.2.3 预处理方案 对于HLA配型完全相合的同胞间移植患者，采用改良Bu/Cy方案；对于HLA配型不合亲缘间移植患者采用GIAC方案。
1.2.4 GVHD预防方案 对于HLA配型完全相合的同胞间移植患者，均采用经典环孢素A+短程甲氨蝶呤方案；对于HLA配型不合亲缘间移植患者，均采用环孢素A+短程甲氨蝶呤+抗胸腺球蛋白方案。
1.3 观察指标
（1）比较观察组与对照组两组患者造血重建的情况。（2）比较两组患者GVHD的发生情况。GVHD的分度按照美国Fred Hutchinson癌症研究所的分度标准进行分度，分成Ⅰ～Ⅳ度。（3）比较两组患者的长期存活情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS13.0统计学数据处理软件进行资料分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者造血重建情况
所有患者均造血重建。结果如表1所示，比较了两组患者白细胞中位最低值、白细胞中位最低持续天数、血小板中位最低值、血小板中位最低持续天数、中性粒细胞>0.5×109/L中位时间，两组患者无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组患者GVHD发生情况
结果如表2所示，观察组患者急性GVHD总发生率显著高于对照组，慢性GVHD局限性发生率和总发生率均显著低于对照组（P<0.05）。
2.3 两组患者长期存活情况
结果如表3所示，观察组患者3个月、半年、1年存活率与对照组相比，无统计学意义（P>0.05），而2年存活率显著高于对照组（P<0.05）。
3 讨论
目前临床上对高危Ph染色体阳性白血病的疗效较差，完全缓解率相对较低，易复发，临床上难以治疗。异基因造血干细胞移植是目前临床上公认的治疗高危Ph染色体阳性白血病的最佳治疗方法。造血干细胞能否成功植入与HLA的相合程度具有很大的关系，因此在植入前需要进行预处理工作，通过使用免疫抑制剂来促进植入的成功[7-10]。使用较强的预处理方法，增加免疫抑制剂的使用，能够更好地抑制患者的免疫系统，促进植入的成功。
甲磺酸伊马替尼是一种2-苯胺嘧啶复合物，其分子量相对较低。甲磺酸伊马替尼能够通过阻断ATP结合位点，从而选择性抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，从而能够抑制多种白血病细胞的增殖[11-12]。在移植前使用甲磺酸伊马替尼，能够最大限度地将患者体内的白血病细胞清除，从而为移植创造更好的条件；在移植后继续使用甲磺酸伊马替尼，则可以进一步清除患者体内的白血病细胞，促进患者在移植后免疫功能的重建，通过自身的免疫功能清除患者体内的残留白血病细胞，从而进一步改善预后，提高患者的存活率[13]。相关研究表明，使用甲磺酸伊马替尼联合化疗能够取得较好的疗效，其不仅能够提高治疗的疾病完全缓解率，同时也能够减轻患者的肿瘤负荷，延长患者的存活期，并且为后期的造血干细胞移植创造良好条件[14]。
相关研究表明，影响高危Ph染色体阳性白血病患者长期存活率的主要原因是白血病的复发以及移植相关并发症的影响，其中最主要的为GVHD。对于白血病的复发，首要的影响因素是移植前患者的生理病理状态，其次的影响原因是在移植后能够出现有效的移植物抗白血病（GVL）效应[15]。因此，手术前应确保患者生理病理状态良好。而GVHD与GVL是伴随发生的，因此在移植后可以通过诱导患者出现急性GVHD反应，从而利用其伴发的GVL来杀灭残余的白血病细胞。在本次研究中，观察组患者急性GVHD的发生率显著性高于对照组，而观察组患者的长期存活率也显著性高于对照组，在一定程度上证明了以上观点。
综上所述，对于高危Ph染色体阳性白血病的患者，在治疗前与治疗后使用甲磺酸伊马替尼，能够有效促进手术的成功，减少GVHD的发生，并且能够提高患者的存活率，提高患者的生活质量。该治疗方法值得在临床上推广使用。
[参考文献]
[1] 燕玮，杨威.达沙替尼应用于甲磺酸伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展[J].实用药物与临床，2012，15（2）：108-110.
[2] 钟健生，孟凡义，徐丹，等.甲磺酸伊马替尼治疗慢性期慢性粒细胞白血病的随访观察[J].实用医学杂志，2012，28（5）：811-813.
[3] 徐玉秀.甲磺酸伊马替尼联合化疗治疗ph+成人急性淋巴细胞白血病20例治疗分析[J].中国实用医药，2011，6（18）：175-176.
[4] 张越峰，陈志妹，楼基余，等.Ph染色体阳性的成人急性淋巴细胞白血病临床分析[J].中华血液学杂志，2011，32（12）：814-818.
[5] 刘嘉，高蕾，张曦，等.异基因造血干细胞移植联合伊马替尼治疗成人Ph+急性淋巴细胞白血病临床观察[J].第三军医大学学报，2012，34（24）：2453-2455.
[6] 孙善芳.去甲氧柔红霉素治疗成人急性白血病的临床疗效观察[J].实用临床医药杂志，2010，14（17）：108-109.
[7] 刘兵城.酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓性白血病不良反应的处理[J].中国处方药，2013，11（3）：36-39.
[8] 崔鹏.6-MP联合甲磺酸伊马替尼治疗高龄Ph（+）急性淋巴细胞白血病1例[J].广东医学，2010，31（5）：653-653.
[9] 吴德沛.甲磺酸伊马替尼作为老年性Ph阳性急性淋巴细胞白血病一线治疗与化疗的对照研究[J].循证医学，2009，9（5）：270-273.
[10] 王季石，卢英豪.难治性白血病治疗进展[J].实用医学杂志，2008，24（12）：2023-2025.
[11] Shin H J，Chung J S，Cho G J.Imatinib interim therapy between chemotherapeutic cycles and in vivo purging prior to autologous stem cell transplantation，followed by maintenance therapy is a feasible treatment strategy in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Bone Marrow Transplant， 2005，36（10）：917-918.
[12] 蔡博，高春记，李红华，等.异基因造血干细胞移植联合伊马替尼治疗Ph+急性淋巴细胞白血病[J].中国实验血液学杂志，2010，18（1）：173-176.
[13] 陈娜，葛林阜.PBSCs与MSCs协同移植治疗恶性血液病的研究进展[J].山东医药，2010，50（2）：113-114.
[14] 徐玉秀.伊马替尼联合化疗治疗ph+成人急性淋巴细胞白血病20例治疗分析[J].中国实用医药，2011，6（18）：175-176.
[15] 刘辉，常乃柏，顾惜春，等.自体造血干细胞移植治疗急性白血病的临床观察[J].临床血液学杂志，2009，22（1）：24-26.
（收稿日期：2015-11-05）