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【摘 要】目的：观察中医通督三联疗法联合塞来昔布治疗强直性脊柱炎急性活动期的临床疗效。方法：将53例急性活动期强直性脊柱炎患者随机分为治疗组27例和对照组26例。对照组口服塞来昔布胶囊治疗，治疗组在对照组基础上采用通督升阳三联疗法（即口服中药通督升阳汤、针灸通督疗法、正清风痛宁注射液腰宜穴深部注射）治疗。2组均以8周为1个疗程。观察2组临床疗效，以及治疗前后临床症状（枕墙距、指地距、胸廓扩张度）和实验室指标（红细胞沉降率、C反应蛋白）。结果：治疗组好转12例，显效8例，有效5例，无效2例，总有效率为92.59%;对照组好转6例，显效6例，有效8例，无效6例，总有效率为76.92%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，2组枕墙距、指地距、胸廓扩张度、红细胞沉降率、C反应蛋白较治疗前均有改善（P < 0.05）;且治疗组优于对照组（P < 0.05）。结论：通督升阳三联疗法联合塞来昔布治疗强直性脊柱炎急性活动期患者能提高疗效，明显改善临床症状和实验室指标。
【关键词】 强直性脊柱炎;急性活动期;通督升阳;三联疗法;临床疗效
【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of Tongdu Shengyang Triple Therapy combined with celecoxib in the treatment of active ankylosing spondylitis.Methods：Fifty-three patients with acute active ankylosing spondylitis were randomly divided into a treatment group（27 cases）and a control group（26 cases）.The control group was treated with celecoxib capsule，and the treatment group was treated with Tongdu Shengyang Triple Therapy（Tongdu Shengyang Tang—通督升陽汤，acupuncture and moxibustion for the Governor Vessel，deep acupoint injection of Zhengqing Fengtongning—正清风痛宁），based on the treatment for the control group.Both groups were treated for eight weeks as a course of treatment.The clinical efficacy，clinical symptoms（occipital wall distance，finger ground distance，thoracic expansion）before and after treatment and laboratory indexes（erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein）were observed.Results：In the treatment group，12 cases were improved，8 cases were markedly effective，5 cases were effective，2 cases were ineffective，and the total effective rate was 92.59%;In the control group，6 cases were improved，6 cases were markedly effective，8 cases were effective，6 cases were ineffective，and the total effective rate was 76.92%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，occipital wall distance，finger ground distance，thoracic dilatation，erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein of the two groups were improved compared with those before treatment（P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.Conclusion：Tongdu Shengyang Triple Therapy combined with celecoxib in the treatment of active ankylosing spondylitis can improve the curative effect，clinical symptoms and laboratory indicators.
【Keywords】 ankylosing spondylitis;acute active phase;Tongdu Shengyang;Triple Therapy;clinical efficacy
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要表现，严重者导致脊柱僵直和畸形[1]。据调查，我国AS患病率为0.3%左右[2]，近年来有明显上升趋势。AS病因尚不明确，与人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）有明显关联性[3]。研究发现，miR-146a表达水平与疾病活动性和胸腰椎后凸畸形的严重程度可能有一定的相关性[4]。AS好发于青壮年，男性多于女性，且有明显的家族聚集性[5]。本病起病隐匿，多呈慢性、渐进性发展，致残率高，疗效欠佳。笔者运用通督开阳三联疗法（口服通督升阳汤、针灸通督疗法、正清风痛宁注射液腰宜穴深部注射）联合塞来昔布治疗急性活动期AS患者，现总结报道如下。 1 临床资料
1.1 一般资料 选取2017年1月至2017年12月
在武汉市新洲区中医医院就诊的住院急性活动期AS患者53例，随机分为治疗组27例和对照组26例。治疗组男25例，女2例;年龄14～58岁，平均（22.67±1.23）岁;病程最短3个月，最长25年，平均（5.36±1.41）年。对照组男24例，女2例;年龄15～54岁，平均（21.87±1.71）岁;病程最短3个月，最长19年，平均（5.12±1.62）年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），有可比性。
1.2 诊断标准 按照1998年美国风湿病学会（ACR）制定的AS诊断标准。①下腰背痛病程≥3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻;②腰椎前后和侧屈受限;③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值;④双侧骶髂关节炎Ⅱ～Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级。具备④和①～③中任意1条者即可确诊为AS。
1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②自愿参加试验并完成全部治疗。③处于急性活动期。
1.4 排除标准 ①合并有其他严重疾病者，如严重心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤、感染;②脊柱严重畸形者;③失访者。
2 方 法
2.1 治疗方法 对照组采用塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，生产批号AN8172，规格0.2 g），每次0.2 g，每日1次，口服。疗程为8周。
治疗组在对照组基础上采用中医通督三联疗法，即中药通督升阳汤（药物组成：制附片9 g、独活15 g、桑寄生10 g、狗脊15 g、杜仲15 g、川芎12 g、鸡血藤15 g、寻骨风15 g、全蝎6 g。取600 mL水，制附片先煎30 min后纳诸药煎取200 mL，分2次饭后温服）、针灸通督升阳疗法（取穴：腰夹脊、肾俞、命门、腰阳关针刺，留针30 min，加温针灸，适当配以督脉其他穴位针刺）、正清风痛宁注射液（湖南正清制药集团股份有限公司，生产批号2006404，规格2 mL∶50 mg）50 mg + 质量分数为0.2%的利多卡因（山东华鲁制药有限公司，生产批号XB20J21，规格5 mL∶0.1 g）2 mL + 生理盐水2 mL腰宜穴深部注射治疗，每日1次。疗程为8周。
2.2 观察指标 观察2组患者治疗前后枕墙距、指地距、胸廓扩张度、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）。
2.3 疗效评定标准 按照《中药新药临床研究指导原则》和《中医病证诊断疗效标准》，并结合临床症状和实验室指标进行疗效评定。好转：受累脊柱关节疼痛和僵硬基本消失或明显减轻，活动度明显改善，枕墙距、胸廓扩张度接近正常，ESR、CRP下降至正常或接近正常。显效：受累脊柱关节疼痛和僵硬减轻，活动度明显改善，枕墙距、指地距减小，胸廓扩张度明显增大，ESR、CRP下降。有效：受累脊柱关节疼痛和僵硬改善，枕墙距、指地距减小，胸廓扩张度增大，ESR、CRP下降或无改变。无效：症状无改善或加重。
2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 2组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为92.59%，对照组总有效率为76.92%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
3.2 2组患者治疗前后各指标比较 治疗后，2组枕墙距、指地距、胸廓扩张度、ESR、CRP较治疗前均有改善（P < 0.05），且治療组优于对照组（P < 0.05）。见表2。
4 讨 论
骶髂关节炎是AS早期表现和病理特征[6]，其病因不明，与HLA-B27有较强相关性。AS即中医之“大偻”，《黄帝内经》云：“阳气者，精则养神，柔则养筋，开阖不得，寒气丛之，乃生大偻。”[7]属中医学“肾痹”“骨痹”等范畴。AS先天督脉阳气不足，后天感受寒湿，寒湿痹阻督脉，气血瘀滞，阳气运行不畅，不能升举，不能温煦筋脉，筋脉拘急挛缩，屈伸不利，正如《难经二十八难》[8]云：“督脉者，起于下级之输，并于脊里，至于风府，入属于脑。”所以，升提督脉之阳气，使之旺盛，从而使气血通畅是治疗的关键[9]。针刺腰脊部附近腧穴，艾灸命门、肾俞、腰阳关，可以温通督脉，升提督脉阳气，温煦脊柱筋脉。温肾通督升阳是治疗AS的基本方法，已经被临床实践所证实。焦树德[10]认为，本病主要是肾督阳虚，兼有寒湿等外邪侵袭，阳气不化，寒湿凝滞于内，气血不能濡养筋骨致脊柱伛偻，而为大偻之病，用自拟补肾强督治痹汤治疗。杜旭召等[11]应用温肾通督汤加艾灸治疗AS取得明显疗效。刘波等[12]认为，中药补肾通阳法可以更好地改善AS患者临床症状，缓解脊柱强直情况。陈爱萍等[13]则用益肾通督合剂治疗晚期AS取得良好疗效。秦晓光等[14]用“通督热针法”治疗早期AS取得显著疗效。
本研究运用的通督升阳汤中附片温肾督之阳，升腾阳气，独活祛湿宣痹，桑寄生、杜仲、狗脊补肾督之阳，川芎、寻骨风、鸡血藤、全蝎活血搜风通络。诸药相伍，共奏通督升阳之效。督脉腧穴温针灸，可以直接温通病所，达到温肾通督升阳，治疗AS的目的。因为肝主筋，肾主骨，脾主肌肉，脾运化水湿，脾虚易生内湿，湿邪黏滞不化，以致久病不愈。所以有学者认为，AS发病不仅与肝脾肾有关，还与感受风寒湿有关，治宜补肝益肾健脾、祛风除湿[15]。正清风痛宁的主要成分是青藤碱，现代药理学研究证实，青藤碱能选择性抑制环氧合酶-2[16]，使实验大鼠的肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和前列腺素E2水平明显降低[17]，对多种免疫均有抑制效果，具有抗炎、镇痛和调节免疫的作用，是一种良好的抗风湿中药[18]。AS多是由于骶髂关节炎引起的下腰部疼痛，腰宜穴下面骶髂关节的耳状关节面，局部注射正清风痛宁可以有效地抑制骶髂关节炎，进行免疫调节起到抗炎镇痛的作用。有学者研究认为，正清风痛宁抗风湿镇痛的作用机理可能与调节白细胞介素-6水平有关[19]。 综上，AS是肾督阳虚，寒湿入侵合而为犯，致使督脉阳气不升，寒湿凝滞筋脉所致。通过中药通督升阳，督脉腧穴温针灸温通肾督，升发督阳;《素问·骨空论六十篇》云：“督脉者，起于少腹以下骨中央……其络循阴器，合篡间，绕篡后，别绕臀。”腰宜穴位于臀上腰骶部，当为督脉之别络循行之所。腰宜穴对督脉疾病的治疗有较大影响，腰宜穴等腰骶部诸穴气血不畅，阳气不能升发，督脉必将受累。正清风痛宁祛寒除湿、活血通络，湿去络通，阳气自然得以升发，所以，腰宜穴深部注射正清风痛宁可以祛寒除湿，宣痹而通督升阳，湿去则阳气得以升发。口服正清风痛宁同样可以祛周身之风湿，升发阳气。只是口服作用相对见效稍缓，但作为维持治疗更方便。中医通督三联疗法治疗AS临床疗效可靠，值得推广。
参考文献
[1] 史光耀，董秋梅.强直性脊柱炎中医诊疗新进展[J].内蒙古中医学杂志，2017，49（4）：413-415.
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[3] 王荣宙.强直性脊柱炎的中医治疗进展[J].内蒙古中医药，2017，36（2）：139-140.
[4] 叶安，李晶.血清miR-146a变化与强直性脊柱炎的相关性[J].中国医学物理杂志，2017，34（10）：1069-1072.
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[6] 刘银军，刘钰.骶髂关节注射药物治疗强直性脊柱炎的临床研究[J].按摩与康复医学，2011，38（1）：11-12.
[7] 李满意，刘红艳，陈传榜，等.大偻的源流及临床意义[J].风湿病与关节炎，2019，8（7）：39-43，63.
[8] 翟庆双.内经选读[M].北京：中国中医药出版社，2003：175
[9] 田镭，钟琴，马武开，等.补肾强督方联合依那西普治疗脊柱关节炎33例临床观察[J].风湿病与关节炎，2019，8（7）：5-7，12.
[10] 焦树德.强直性脊柱炎的治疗经验[J].河北中医，2004，10（26）：725-726.
[11] 杜旭召，邓素玲.温肾通督法治疗肾虚督寒型强直性脊柱炎的临床疗效观察[J].中醫临床研究，2014，6（33）：13-15.
[12] 刘波，苏小强，王向阳.补肾通阳法对强直性脊柱炎患者CRP、BGP及CTX-Ⅰ影响的研究[J].现代中西医结合杂志，2019，28（22）：2456-2459.
[13] 陈爱萍，张秦，邵培培，等.益肾通督合剂治疗晚期强直性脊柱炎临床观察[J].河南中医，2018，38（6）：899-902.
[14] 秦晓光，朱博雯，张星华，等.“通督热针法”治疗早期强直性脊柱炎：随机对照研究[J].中国针灸，2018，36（8）：793-796.
[15] 熊根飞，万磊，刘健，等.强直性脊柱炎从脾论治的理论、临床和实验研究探析[J].风湿病与关节炎，2019，8（10）：52-53，67.
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[17] 杨德森，刘芳，曾繁典，等.青藤碱对大鼠佐剂性关节炎治疗作用及机制的研究[J].中国中药杂志，2005，30（17）：1361-1363.
[18] 刘尊荣，叶小汉，何世东.正清风痛宁缓释片治疗强直性脊柱炎56例临床观察[J].福建中医药，2004，35（2）：10-11.
[19] 接力刚，沈鹰，孙维峰，等.骶髂关节注射治疗强直性脊柱炎疗效观察[J].中国中医急症，2009，18（9）：1429-1452.
收稿日期：2021-05-10;修回日期：2021-06-23
【关键词】 强直性脊柱炎;急性活动期;通督升阳;三联疗法;临床疗效
【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of Tongdu Shengyang Triple Therapy combined with celecoxib in the treatment of active ankylosing spondylitis.Methods：Fifty-three patients with acute active ankylosing spondylitis were randomly divided into a treatment group（27 cases）and a control group（26 cases）.The control group was treated with celecoxib capsule，and the treatment group was treated with Tongdu Shengyang Triple Therapy（Tongdu Shengyang Tang—通督升陽汤，acupuncture and moxibustion for the Governor Vessel，deep acupoint injection of Zhengqing Fengtongning—正清风痛宁），based on the treatment for the control group.Both groups were treated for eight weeks as a course of treatment.The clinical efficacy，clinical symptoms（occipital wall distance，finger ground distance，thoracic expansion）before and after treatment and laboratory indexes（erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein）were observed.Results：In the treatment group，12 cases were improved，8 cases were markedly effective，5 cases were effective，2 cases were ineffective，and the total effective rate was 92.59%;In the control group，6 cases were improved，6 cases were markedly effective，8 cases were effective，6 cases were ineffective，and the total effective rate was 76.92%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，occipital wall distance，finger ground distance，thoracic dilatation，erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein of the two groups were improved compared with those before treatment（P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.Conclusion：Tongdu Shengyang Triple Therapy combined with celecoxib in the treatment of active ankylosing spondylitis can improve the curative effect，clinical symptoms and laboratory indicators.
【Keywords】 ankylosing spondylitis;acute active phase;Tongdu Shengyang;Triple Therapy;clinical efficacy
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要表现，严重者导致脊柱僵直和畸形[1]。据调查，我国AS患病率为0.3%左右[2]，近年来有明显上升趋势。AS病因尚不明确，与人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）有明显关联性[3]。研究发现，miR-146a表达水平与疾病活动性和胸腰椎后凸畸形的严重程度可能有一定的相关性[4]。AS好发于青壮年，男性多于女性，且有明显的家族聚集性[5]。本病起病隐匿，多呈慢性、渐进性发展，致残率高，疗效欠佳。笔者运用通督开阳三联疗法（口服通督升阳汤、针灸通督疗法、正清风痛宁注射液腰宜穴深部注射）联合塞来昔布治疗急性活动期AS患者，现总结报道如下。 1 临床资料
1.1 一般资料 选取2017年1月至2017年12月
在武汉市新洲区中医医院就诊的住院急性活动期AS患者53例，随机分为治疗组27例和对照组26例。治疗组男25例，女2例;年龄14～58岁，平均（22.67±1.23）岁;病程最短3个月，最长25年，平均（5.36±1.41）年。对照组男24例，女2例;年龄15～54岁，平均（21.87±1.71）岁;病程最短3个月，最长19年，平均（5.12±1.62）年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），有可比性。
1.2 诊断标准 按照1998年美国风湿病学会（ACR）制定的AS诊断标准。①下腰背痛病程≥3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻;②腰椎前后和侧屈受限;③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值;④双侧骶髂关节炎Ⅱ～Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级。具备④和①～③中任意1条者即可确诊为AS。
1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②自愿参加试验并完成全部治疗。③处于急性活动期。
1.4 排除标准 ①合并有其他严重疾病者，如严重心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤、感染;②脊柱严重畸形者;③失访者。
2 方 法
2.1 治疗方法 对照组采用塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，生产批号AN8172，规格0.2 g），每次0.2 g，每日1次，口服。疗程为8周。
治疗组在对照组基础上采用中医通督三联疗法，即中药通督升阳汤（药物组成：制附片9 g、独活15 g、桑寄生10 g、狗脊15 g、杜仲15 g、川芎12 g、鸡血藤15 g、寻骨风15 g、全蝎6 g。取600 mL水，制附片先煎30 min后纳诸药煎取200 mL，分2次饭后温服）、针灸通督升阳疗法（取穴：腰夹脊、肾俞、命门、腰阳关针刺，留针30 min，加温针灸，适当配以督脉其他穴位针刺）、正清风痛宁注射液（湖南正清制药集团股份有限公司，生产批号2006404，规格2 mL∶50 mg）50 mg + 质量分数为0.2%的利多卡因（山东华鲁制药有限公司，生产批号XB20J21，规格5 mL∶0.1 g）2 mL + 生理盐水2 mL腰宜穴深部注射治疗，每日1次。疗程为8周。
2.2 观察指标 观察2组患者治疗前后枕墙距、指地距、胸廓扩张度、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）。
2.3 疗效评定标准 按照《中药新药临床研究指导原则》和《中医病证诊断疗效标准》，并结合临床症状和实验室指标进行疗效评定。好转：受累脊柱关节疼痛和僵硬基本消失或明显减轻，活动度明显改善，枕墙距、胸廓扩张度接近正常，ESR、CRP下降至正常或接近正常。显效：受累脊柱关节疼痛和僵硬减轻，活动度明显改善，枕墙距、指地距减小，胸廓扩张度明显增大，ESR、CRP下降。有效：受累脊柱关节疼痛和僵硬改善，枕墙距、指地距减小，胸廓扩张度增大，ESR、CRP下降或无改变。无效：症状无改善或加重。
2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 2组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为92.59%，对照组总有效率为76.92%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
3.2 2组患者治疗前后各指标比较 治疗后，2组枕墙距、指地距、胸廓扩张度、ESR、CRP较治疗前均有改善（P < 0.05），且治療组优于对照组（P < 0.05）。见表2。
4 讨 论
骶髂关节炎是AS早期表现和病理特征[6]，其病因不明，与HLA-B27有较强相关性。AS即中医之“大偻”，《黄帝内经》云：“阳气者，精则养神，柔则养筋，开阖不得，寒气丛之，乃生大偻。”[7]属中医学“肾痹”“骨痹”等范畴。AS先天督脉阳气不足，后天感受寒湿，寒湿痹阻督脉，气血瘀滞，阳气运行不畅，不能升举，不能温煦筋脉，筋脉拘急挛缩，屈伸不利，正如《难经二十八难》[8]云：“督脉者，起于下级之输，并于脊里，至于风府，入属于脑。”所以，升提督脉之阳气，使之旺盛，从而使气血通畅是治疗的关键[9]。针刺腰脊部附近腧穴，艾灸命门、肾俞、腰阳关，可以温通督脉，升提督脉阳气，温煦脊柱筋脉。温肾通督升阳是治疗AS的基本方法，已经被临床实践所证实。焦树德[10]认为，本病主要是肾督阳虚，兼有寒湿等外邪侵袭，阳气不化，寒湿凝滞于内，气血不能濡养筋骨致脊柱伛偻，而为大偻之病，用自拟补肾强督治痹汤治疗。杜旭召等[11]应用温肾通督汤加艾灸治疗AS取得明显疗效。刘波等[12]认为，中药补肾通阳法可以更好地改善AS患者临床症状，缓解脊柱强直情况。陈爱萍等[13]则用益肾通督合剂治疗晚期AS取得良好疗效。秦晓光等[14]用“通督热针法”治疗早期AS取得显著疗效。
本研究运用的通督升阳汤中附片温肾督之阳，升腾阳气，独活祛湿宣痹，桑寄生、杜仲、狗脊补肾督之阳，川芎、寻骨风、鸡血藤、全蝎活血搜风通络。诸药相伍，共奏通督升阳之效。督脉腧穴温针灸，可以直接温通病所，达到温肾通督升阳，治疗AS的目的。因为肝主筋，肾主骨，脾主肌肉，脾运化水湿，脾虚易生内湿，湿邪黏滞不化，以致久病不愈。所以有学者认为，AS发病不仅与肝脾肾有关，还与感受风寒湿有关，治宜补肝益肾健脾、祛风除湿[15]。正清风痛宁的主要成分是青藤碱，现代药理学研究证实，青藤碱能选择性抑制环氧合酶-2[16]，使实验大鼠的肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和前列腺素E2水平明显降低[17]，对多种免疫均有抑制效果，具有抗炎、镇痛和调节免疫的作用，是一种良好的抗风湿中药[18]。AS多是由于骶髂关节炎引起的下腰部疼痛，腰宜穴下面骶髂关节的耳状关节面，局部注射正清风痛宁可以有效地抑制骶髂关节炎，进行免疫调节起到抗炎镇痛的作用。有学者研究认为，正清风痛宁抗风湿镇痛的作用机理可能与调节白细胞介素-6水平有关[19]。 综上，AS是肾督阳虚，寒湿入侵合而为犯，致使督脉阳气不升，寒湿凝滞筋脉所致。通过中药通督升阳，督脉腧穴温针灸温通肾督，升发督阳;《素问·骨空论六十篇》云：“督脉者，起于少腹以下骨中央……其络循阴器，合篡间，绕篡后，别绕臀。”腰宜穴位于臀上腰骶部，当为督脉之别络循行之所。腰宜穴对督脉疾病的治疗有较大影响，腰宜穴等腰骶部诸穴气血不畅，阳气不能升发，督脉必将受累。正清风痛宁祛寒除湿、活血通络，湿去络通，阳气自然得以升发，所以，腰宜穴深部注射正清风痛宁可以祛寒除湿，宣痹而通督升阳，湿去则阳气得以升发。口服正清风痛宁同样可以祛周身之风湿，升发阳气。只是口服作用相对见效稍缓，但作为维持治疗更方便。中医通督三联疗法治疗AS临床疗效可靠，值得推广。
参考文献
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收稿日期：2021-05-10;修回日期：2021-06-23