论文部分内容阅读
摘要：川崎病是一种好发于儿童的急性自限性血管炎，已成为发达国家儿童获得性心脏病的主要原因。目前该病的病因及发病机制尚未完全明确，患儿存在高热、血小板升高、全身性血管炎等表现，而阿司匹林为抗血小板药，常用于该病的治疗。但由于单一用药作用有限，故临床上多采取阿司匹林与静脉用丙种球蛋白（IVIG）联合用药方案，可有效缓解患儿的症状、减轻川崎病引起的冠脉损伤。联合用药方案也是临床治疗川崎病的主要方法，但关于两种药物的作用机制尚在不断探索中，故还需加强该方面的研究。此外，具体的IVIG初始用药剂量及持续时间尚存在一定的差异，且长期用药存在副反应，故联合用药的安全性尚值得进一步探讨。为加强对联合用药疗效及安全性的了解，本文就此展开研究，为临床实践提供参考。
关键词：阿司匹林;丙种球蛋白;小儿川崎病;冠状动脉损害
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）10--01
川崎病是一种涉及全身的血管病，主要由于全身中小血管发生炎性病变所致（以冠脉为主），可表现为高热、皮疹、黏膜充血、淋巴结肿大等，随着病情进展可形成冠脉血栓，严重影响患儿的生长发育，急性期还可出现心肌炎、心包炎等，诱发心力衰竭，危及患儿生命[1]。因此，加强对该病的治疗尤为重要。阿司匹林联合丙种球蛋白（IVIG）是临床治疗川崎病的主要方法，其疗效及安全性均在临床得到认可，具体的药物作用机制尚在不断探索中。为加强对小儿川崎病的临床治疗，本文就近些年的相关研究展开综述。
1 阿司匹林治疗小儿川崎病
阿司匹林是小儿川崎病基础治疗的首选药物，由于小儿川崎病具有高热、血小板升高、全身性血管炎等表现，而阿司匹林具有抗炎、抗血小板、镇痛等功效。该药可促进环氧化酶1丝氨酸残疾的乙酰化反应，促使环氧化酶失活，减少血栓塞、前列腺素的合成，发挥抑制血小板凝集的功效[2]。在阿司匹林的用药剂量上，国际上尚未形成统一，美国的初始剂量为80～100mg/（kg·d），分4次服用，但大剂量给药对胃肠道的刺激较大;日本、西欧推荐初始剂量为30～50mg/（kg·d），已证实同样有效;我国初始剂量与日本指南推荐的一致，即30～50mg/（kg·d），分3次服用[3]。上述研究中还指出，在给药持续时间上，临床上多待患儿退热后3d开始减量，2周左右减少至3～5mg/（kg·d），同时需根据病情决定使用时间：①随访冠脉超声，若患儿未出现冠脉损害（CAL）或急性期冠脉仅呈一过性扩张，则治疗6～8周可停药;②若患儿出现小到中等冠状动脉瘤（CAA），则需继续小剂量用药直至CAA消失;③若患儿出现多个小到中等CAA或合并一个或多个巨大CAA，但无冠脉闭塞，则需长期服用阿司匹林联合华法林抗凝;④若患儿并发冠脉分支闭塞，则在阿司匹林联合华法林治疗的基础上，还需加用钙通道阻滞剂以降低心肌耗氧。
由于阿司匹林本身无抗CAL作用，且单一用药作用有限，故临床上多采取联合IVIG治疗的方案。但在联合用药时，应加强对药物相互作用的关注。阿司匹林可通过体温调节中枢发挥解热功效，而布洛芬可抑制阿司匹林的抗血小板聚集作用，故二者不推荐联合使用[4]。长时期大剂量使用阿司匹林存在诱发瑞氏综合征的风险;若患儿患有水痘、流感，应避免使用阿司匹林治疗;此外，环氧化酶1的抑制作用可在血小板中持续8～10d，停用阿司匹林后该作用会持续几天以上，故无需更换抗血小板药[5]。
2 IVIG治疗小儿川崎病
1984年IVIG首次用于川崎病的治疗，并取得良好的疗效，后在临床得到推广。目前认为，临床明确川崎病诊断后，病程在10d内需尽早使用IVIG治疗;而病程超过10d的患儿，若其C反应蛋白>30mg/L或血沉增快伴发热或CAA，则需应用IVIG，若无炎症指标异常、无发热、无CAA，则无需IVIG治疗[6]。临床上IVIG静脉输注的方案主要包括三种：①大剂量（2g/kg）單次输注方案，输注时间为10～12h;②5天疗法：400mg（kg·d）静脉输注，输注时间为2～3h，连续用药5d;③1.0g（kg·d）静脉输注，输注时间为4～6h。王朝辉[7]等将400mg（kg·d）剂量与2g/kg剂量进行对比，即大剂量与5天疗法的对比，结果发现大剂量组临床有效率为96.30%，高于5天疗法组70.37%;大剂量组皮疹、手足僵硬、黏膜充血、淋巴结肿大消退时间均短于5天疗法组，提示大剂量IVIG治疗能够提升临床疗效。李冬娥[8]等将2g/（kg·d）与1 g/（kg·d）两种剂量进行对比，结果发现前者退热时间明显缩短，且前者CAL发生率（14.00%）较后者低（26.00%），提示大剂量IVIG治疗的效果更为显著，且在预防CAL发生方面具有明显优势。目前，临床上尚未明确最为有效的用药方案，故还需进行不断的探索。
虽静脉用IVIG是目前治疗川崎病的一线药物，但仍存在10%～20%的患儿对IVIG无反应，导致有效率降低，故需结合甲泼尼龙、环孢素、血浆置换等治疗[9]。随着研究的不断深入，发现IVIG存在副反应，包括无菌性脑膜炎、Coombs阳性的溶血性贫血，前者停药后即可恢复，无神经系统并发症，后者在AB血型患儿中较为明显[10]。
3 联合治疗川崎病
徐闪[11]等发现，阿司匹林联合IVIG组有效率高于单一阿司匹林组，且能够缩短症状改善时间及总治疗时间、改善血液检验结果、降低CAL发生率，证实联合治疗的疗效及安全性。王婉霞[12]等发现，与单独IVIG治疗对比，阿司匹林联合IVIG治疗可提升临床有效率、缩短症状消退时间，同时联合治疗在改善患儿外周血CD4+、CD25+Treg细胞、淋巴细胞亚群比例失衡方面效果更为显著。赵有丽[13]等发现阿司匹林联合大剂量IVIG在降低血清脑利钠肽水平方面的效果优于阿司匹林联合常规剂量IVIG治疗组，且能够降低心血管并发症发生率。章晋[14]等发现阿司匹林联合IVIG治疗能够抑制外周血NOD样受体-3炎症小体的形成，为该治疗方案的作用机制之一。由此可见，联合治疗方案的疗效及安全性值得肯定，优于单一用药组。 4 小结
目前認为，阿司匹林联合IVIG治疗的疗效由于单一治疗，且还能减轻川崎病所致的CAL。在作用机制方面，阿司匹林为抗血小板药还具有抗炎、镇痛等作用，能够减轻机体的血管炎性反应;IVIG能够显著调节机体的免疫反应，并减轻血管内皮损伤，在预防CAL方面具有显著优势，其他具体的作用机制尚在不断探索中。但长期药物治疗所引起的不良反应仍不同忽视，故在治疗中还需加强对患儿不良反应的监测。虽目前针对联合治疗取得一定的进展，但川崎病的具体发病机制及药物作用机制尚未明确，在今后的研究中还需积极利用新的技术开发更为有效、安全的药物。
参考文献：
[1]穆志龙，焦富勇，谢凯生.《川崎病心血管后遗症的诊断和管理指南（JCS/JSCS2020）》解读[J].中国当代儿科杂志，2021，23（3）：213-220.
[2]王亚洲，李小明，张笃飞.不同起始剂量阿司匹林及减量方案对川崎病临床疗效的影响[J].岭南心血管病杂志，2020，26（3）：313-316.
[3]林瑶，李晓惠，石琳，等.2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》解读[J].中国实用儿科杂志，2017，32（9）：641-648.
[4]国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，中华医学会儿科学分会呼吸学组，中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会，等.解热镇痛药在儿童发热对症治疗中的合理用药专家共识[J].中华实用儿科临床杂志，2020，35（3）：161-169.
[5]孟莉，李晓惠，刘京晶，等.阿司匹林对川崎病患儿抗血小板聚集功能的研究[J].中国实用儿科杂志，2019，34（8）：670-674.
[6]泮思林，刘芳，罗刚.日本《川崎病诊断指南第6次修订版》要点解读[J].中国实用儿科杂志，2020，35（11）：846-849.
[7]王朝辉.小儿川崎病应用丙种球蛋白治疗的效果评估及最佳剂量研究[J].检验医学与临床，2017，14（4）：531-532，535.
[8]李冬娥，周瑞，陈名武.不同剂量丙种球蛋白治疗小儿川崎病的临床疗效[J].中华全科医学，2019，17（6）：944-946.
[9]史小亮，仝星.激素序贯疗法治疗丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的疗效[J].中国妇幼保健，2021，36（8）：1785-1787.
[10]李丹，冯媛，耿玲玲，等.小剂量甲基泼尼松龙联合静脉丙种球蛋白治疗静脉丙种球蛋白无反应型川崎病的疗效分析[J].中国全科医学，2019，22（4）：442-446.
[11]徐闪，何俊明.阿司匹林辅助丙种球蛋白治疗小儿川崎病的应用效果及其对预防冠状动脉病变的作用分析[J].中国妇幼保健，2020，35（7）：1261-1264.
[12]王婉霞，刘媛，梅玲华.丙种球蛋白联合阿司匹林对川崎病患儿外周血Treg细胞、淋巴细胞的影响[J].海南医学，2020，31（24）：3170-3173.
[13]赵有丽，刘彩霞.阿司匹林联合大剂量丙种球蛋白治疗小儿川崎病的疗效及对血清脑利钠肽指标的影响[J].川北医学院学报，2018，33（2）：166-168.
[14]章晋，陈启税，童晓琴.大剂量静脉注射丙种球蛋白联合阿司匹林治疗川崎病患儿的效果及对外周血NLRP3炎症小体的影响[J].中国妇幼保健，2021，36（12）：2809-2811.
关键词：阿司匹林;丙种球蛋白;小儿川崎病;冠状动脉损害
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）10--01
川崎病是一种涉及全身的血管病，主要由于全身中小血管发生炎性病变所致（以冠脉为主），可表现为高热、皮疹、黏膜充血、淋巴结肿大等，随着病情进展可形成冠脉血栓，严重影响患儿的生长发育，急性期还可出现心肌炎、心包炎等，诱发心力衰竭，危及患儿生命[1]。因此，加强对该病的治疗尤为重要。阿司匹林联合丙种球蛋白（IVIG）是临床治疗川崎病的主要方法，其疗效及安全性均在临床得到认可，具体的药物作用机制尚在不断探索中。为加强对小儿川崎病的临床治疗，本文就近些年的相关研究展开综述。
1 阿司匹林治疗小儿川崎病
阿司匹林是小儿川崎病基础治疗的首选药物，由于小儿川崎病具有高热、血小板升高、全身性血管炎等表现，而阿司匹林具有抗炎、抗血小板、镇痛等功效。该药可促进环氧化酶1丝氨酸残疾的乙酰化反应，促使环氧化酶失活，减少血栓塞、前列腺素的合成，发挥抑制血小板凝集的功效[2]。在阿司匹林的用药剂量上，国际上尚未形成统一，美国的初始剂量为80～100mg/（kg·d），分4次服用，但大剂量给药对胃肠道的刺激较大;日本、西欧推荐初始剂量为30～50mg/（kg·d），已证实同样有效;我国初始剂量与日本指南推荐的一致，即30～50mg/（kg·d），分3次服用[3]。上述研究中还指出，在给药持续时间上，临床上多待患儿退热后3d开始减量，2周左右减少至3～5mg/（kg·d），同时需根据病情决定使用时间：①随访冠脉超声，若患儿未出现冠脉损害（CAL）或急性期冠脉仅呈一过性扩张，则治疗6～8周可停药;②若患儿出现小到中等冠状动脉瘤（CAA），则需继续小剂量用药直至CAA消失;③若患儿出现多个小到中等CAA或合并一个或多个巨大CAA，但无冠脉闭塞，则需长期服用阿司匹林联合华法林抗凝;④若患儿并发冠脉分支闭塞，则在阿司匹林联合华法林治疗的基础上，还需加用钙通道阻滞剂以降低心肌耗氧。
由于阿司匹林本身无抗CAL作用，且单一用药作用有限，故临床上多采取联合IVIG治疗的方案。但在联合用药时，应加强对药物相互作用的关注。阿司匹林可通过体温调节中枢发挥解热功效，而布洛芬可抑制阿司匹林的抗血小板聚集作用，故二者不推荐联合使用[4]。长时期大剂量使用阿司匹林存在诱发瑞氏综合征的风险;若患儿患有水痘、流感，应避免使用阿司匹林治疗;此外，环氧化酶1的抑制作用可在血小板中持续8～10d，停用阿司匹林后该作用会持续几天以上，故无需更换抗血小板药[5]。
2 IVIG治疗小儿川崎病
1984年IVIG首次用于川崎病的治疗，并取得良好的疗效，后在临床得到推广。目前认为，临床明确川崎病诊断后，病程在10d内需尽早使用IVIG治疗;而病程超过10d的患儿，若其C反应蛋白>30mg/L或血沉增快伴发热或CAA，则需应用IVIG，若无炎症指标异常、无发热、无CAA，则无需IVIG治疗[6]。临床上IVIG静脉输注的方案主要包括三种：①大剂量（2g/kg）單次输注方案，输注时间为10～12h;②5天疗法：400mg（kg·d）静脉输注，输注时间为2～3h，连续用药5d;③1.0g（kg·d）静脉输注，输注时间为4～6h。王朝辉[7]等将400mg（kg·d）剂量与2g/kg剂量进行对比，即大剂量与5天疗法的对比，结果发现大剂量组临床有效率为96.30%，高于5天疗法组70.37%;大剂量组皮疹、手足僵硬、黏膜充血、淋巴结肿大消退时间均短于5天疗法组，提示大剂量IVIG治疗能够提升临床疗效。李冬娥[8]等将2g/（kg·d）与1 g/（kg·d）两种剂量进行对比，结果发现前者退热时间明显缩短，且前者CAL发生率（14.00%）较后者低（26.00%），提示大剂量IVIG治疗的效果更为显著，且在预防CAL发生方面具有明显优势。目前，临床上尚未明确最为有效的用药方案，故还需进行不断的探索。
虽静脉用IVIG是目前治疗川崎病的一线药物，但仍存在10%～20%的患儿对IVIG无反应，导致有效率降低，故需结合甲泼尼龙、环孢素、血浆置换等治疗[9]。随着研究的不断深入，发现IVIG存在副反应，包括无菌性脑膜炎、Coombs阳性的溶血性贫血，前者停药后即可恢复，无神经系统并发症，后者在AB血型患儿中较为明显[10]。
3 联合治疗川崎病
徐闪[11]等发现，阿司匹林联合IVIG组有效率高于单一阿司匹林组，且能够缩短症状改善时间及总治疗时间、改善血液检验结果、降低CAL发生率，证实联合治疗的疗效及安全性。王婉霞[12]等发现，与单独IVIG治疗对比，阿司匹林联合IVIG治疗可提升临床有效率、缩短症状消退时间，同时联合治疗在改善患儿外周血CD4+、CD25+Treg细胞、淋巴细胞亚群比例失衡方面效果更为显著。赵有丽[13]等发现阿司匹林联合大剂量IVIG在降低血清脑利钠肽水平方面的效果优于阿司匹林联合常规剂量IVIG治疗组，且能够降低心血管并发症发生率。章晋[14]等发现阿司匹林联合IVIG治疗能够抑制外周血NOD样受体-3炎症小体的形成，为该治疗方案的作用机制之一。由此可见，联合治疗方案的疗效及安全性值得肯定，优于单一用药组。 4 小结
目前認为，阿司匹林联合IVIG治疗的疗效由于单一治疗，且还能减轻川崎病所致的CAL。在作用机制方面，阿司匹林为抗血小板药还具有抗炎、镇痛等作用，能够减轻机体的血管炎性反应;IVIG能够显著调节机体的免疫反应，并减轻血管内皮损伤，在预防CAL方面具有显著优势，其他具体的作用机制尚在不断探索中。但长期药物治疗所引起的不良反应仍不同忽视，故在治疗中还需加强对患儿不良反应的监测。虽目前针对联合治疗取得一定的进展，但川崎病的具体发病机制及药物作用机制尚未明确，在今后的研究中还需积极利用新的技术开发更为有效、安全的药物。
参考文献：
[1]穆志龙，焦富勇，谢凯生.《川崎病心血管后遗症的诊断和管理指南（JCS/JSCS2020）》解读[J].中国当代儿科杂志，2021，23（3）：213-220.
[2]王亚洲，李小明，张笃飞.不同起始剂量阿司匹林及减量方案对川崎病临床疗效的影响[J].岭南心血管病杂志，2020，26（3）：313-316.
[3]林瑶，李晓惠，石琳，等.2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》解读[J].中国实用儿科杂志，2017，32（9）：641-648.
[4]国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，中华医学会儿科学分会呼吸学组，中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会，等.解热镇痛药在儿童发热对症治疗中的合理用药专家共识[J].中华实用儿科临床杂志，2020，35（3）：161-169.
[5]孟莉，李晓惠，刘京晶，等.阿司匹林对川崎病患儿抗血小板聚集功能的研究[J].中国实用儿科杂志，2019，34（8）：670-674.
[6]泮思林，刘芳，罗刚.日本《川崎病诊断指南第6次修订版》要点解读[J].中国实用儿科杂志，2020，35（11）：846-849.
[7]王朝辉.小儿川崎病应用丙种球蛋白治疗的效果评估及最佳剂量研究[J].检验医学与临床，2017，14（4）：531-532，535.
[8]李冬娥，周瑞，陈名武.不同剂量丙种球蛋白治疗小儿川崎病的临床疗效[J].中华全科医学，2019，17（6）：944-946.
[9]史小亮，仝星.激素序贯疗法治疗丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的疗效[J].中国妇幼保健，2021，36（8）：1785-1787.
[10]李丹，冯媛，耿玲玲，等.小剂量甲基泼尼松龙联合静脉丙种球蛋白治疗静脉丙种球蛋白无反应型川崎病的疗效分析[J].中国全科医学，2019，22（4）：442-446.
[11]徐闪，何俊明.阿司匹林辅助丙种球蛋白治疗小儿川崎病的应用效果及其对预防冠状动脉病变的作用分析[J].中国妇幼保健，2020，35（7）：1261-1264.
[12]王婉霞，刘媛，梅玲华.丙种球蛋白联合阿司匹林对川崎病患儿外周血Treg细胞、淋巴细胞的影响[J].海南医学，2020，31（24）：3170-3173.
[13]赵有丽，刘彩霞.阿司匹林联合大剂量丙种球蛋白治疗小儿川崎病的疗效及对血清脑利钠肽指标的影响[J].川北医学院学报，2018，33（2）：166-168.
[14]章晋，陈启税，童晓琴.大剂量静脉注射丙种球蛋白联合阿司匹林治疗川崎病患儿的效果及对外周血NLRP3炎症小体的影响[J].中国妇幼保健，2021，36（12）：2809-2811.