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摘 要 目的：探讨小剂量咪达唑仑联合芬太尼进行老年全髋关节置换术后镇痛的有效性和安全性。方法：选择68例腰麻下行全款置换的ASA Ⅰ～Ⅲ级老年患者，随机分为两组各34例。对照组给予芬太尼单药处理，试验组给予0.1 mg/kg咪达唑仑+芬太尼联合处理，比较两组术后不同时间点静息状态下和运动状态下VAS评分、睡眠紊乱情况及不良反应。结果：试验组在术后4～48 h VAS评分、睡眠紊乱发生率及患者恶心、呕吐发生率均较对照组低（P<0.05）。结论：小剂量咪达唑仑联合芬太尼能有效地进行术后镇痛，且能改善患者术后睡眠质量和术后恶心、呕吐的发生率。
关键词 咪达唑仑 芬太尼 全髋关节置换 术后镇痛 睡眠质量
中图分类号：R971.3； R687.42 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2018）07-0024-04
Effect of low dose midazolam combined with fentanyl on postoperative analgesia in elderly patients undergoing total hip arthroplasty
SUN Tinghui*， DUAN Siyuan
（Shanghai TCM-Integrated Hospital， Shanghai University of TCM， Shanghai 200082， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the efficacy and safety of low dose midazolam combined with fentanyl for postoperative analgesia in elderly patients undergoing total hip arthroplasty. Methods： A total of 68 patients at ASAⅠ～Ⅲ undergoing total hip arthroplasty under lumbar anesthesia were randomly divided into a control group （giving fentanyl 18 mg/kg only） and an experimental group （giving 0.1 mg/kg midazolam combined with fentanyl 18 mg/kg） with 34 cases each. VAS scores at rest and under exercise at different postoperative time points and the incidence of sleep disorder and adverse reactions after surgery were compared between the two groups. Results： VAS scores at postoperative 4 h， 6 h， 12 h， 24 h and 48 h and the incidence of sleep disorder and nausea and vomiting were lower in the experimental group than the control group （P<0.05） . Conclusion： Small dose of midazolam combined with fentanyl can effectively relieve postoperative pain， improve sleep quality and reduce the incidence of nausea and vomiting after operation.
KEy WORDS midazolam； fentanyl； total hip arthroplasty； postoperative analgesia； sleep quality
疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感反应。根据疼痛的持续时间以及损伤组织的愈合时间，将疼痛划分为急性疼痛和慢性疼痛。术后疼痛（postoperative pain）是手术后即刻发生的急性疼痛（通常持续不超过7 d），也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛[1]。
随着经济的发展和老龄化进程的加速，老年患者因股骨头坏死而行全髋关节置换术的患者越来越多。而全髋关节置换术后引起的疼痛，被定义为重度疼痛，但考虑到老年患者的重要组织器官储备功能下降，对阿片类镇痛药敏感、耐受性差，因此术后镇痛的安全性要求更高。多模式镇痛，是近年来倡导的一种联合镇痛模式，旨在联合应用不同作用机制的镇痛药物或不同的镇痛方法，获得更好的镇痛效果和/或降低不良反应的发生率[2]。本研究旨在探讨对比联合小剂量咪达唑仑和芬太尼单用对老年全髋关节置换术患者术后镇痛的安全性和有效性。
1 方法
1.1 试验设计
选择本院2016年1月—2017年9月間择期腰麻+连续硬膜外麻醉下行全髋关节置换术老年患者68例，其中男37例，女31例，美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ～Ⅲ级，年龄65～90岁，平均年龄（76.4±6.8）岁，体重45～78 kg。采用随机数字表法将受试者随机分为试验组（咪达唑仑+芬太尼）和对照组（芬太尼），每组34例。两组患者采用相同的术中麻醉和维持药物。
1.2 药品及器材
枸橼酸芬太尼注射液（宜昌人福药业，规格10 ml：0.5 mg）；咪达唑仑注射液（江苏恩华药业股份有限公司，规格1 ml：5 mg）；术后镇痛泵（型号AM320，AM330，ACE Medical Co.， Ltd.）。 1.3 术后镇痛方案
手术结束后，静脉接一次性镇痛输液泵。镇痛泵的配方为，试验组：咪达唑仑（0.1 mg/kg）+芬太尼（18 mg/kg）+ 0.9%氯化钠注射液配至100 ml；对照组：芬太尼（18 mg/kg）+ 0.9%氯化钠注射液配至100 ml。两组背景给药量为2 ml/h，单次给药量2 ml/次，锁定时间为10 min。
1.4 观察指标
记录手术结束后2、4、6、12、24和48 h的静息状态下和运动状态下疼痛（VAS）评分（采用0～10分制，10表示最严重的疼痛）、平均动脉血压（MBP）、心率（HR）、呼吸频率（RR）、血氧饱和度（SpO2）；睡眠紊乱及不良反应，于术后第1日和第2日上午8时左右收集。睡眠紊乱的诊断采用《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》失眠症的诊断标准：凡睡眠少（1 d累计睡眠时间少于5 h）、有自觉症状者（白天头晕、乏力，晚上睡眠质量差），均为睡眠紊乱[3-4]。
1.5 统计学分析
计量资料列出均数、标准差，计数资料列出频数（构成比）、率。组间比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般医学情况
患者年龄、性别、体重、ASA分级差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。
患者术后生命体征均平稳，MBP、BP、RR和SpO2差异无统计学意义（P>0.05，表2）。
2.2 術后静息及运动状态下VAS评分
除术后2 h两组间差异无统计学意义外，其余时间点，试验组VAS评分较对照组低，且差异有统计学意义（P<0.05，表3）。
2.3 术后睡眠紊乱发生率
手术当天、术后第1天及第2天，试验组睡眠紊乱发生率少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05，表4）。
2.4 不良反应发生率
试验组总体不良事件发生率较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05，表5）；对照组睡眠紊乱发生率高，恶心、呕吐发生率也高。
3 讨论
良好的术后镇痛不但可缓解疼痛，提高生活质量，而且能够有效地减少患者体内儿茶酚胺和其他应激性激素的释放，从而促进术后的康复及降低术后并发症和病死率[5]。因此，现代医学对引起重度术后疼痛的患者，广泛采用术后镇痛以改善受试者的生活质量。
芬太尼是人工合成的镇痛药物，为阿片m受体强激动剂，因此容易引起皮肤瘙痒和恶心呕吐等不良事件。咪达唑仑是一个短效的苯二氮？类中枢抑制剂，它常用作为术前镇静用药。在本研究中，使用小剂量的咪达唑仑，术后4 h后起到了很好的协同镇痛效果，这与其他临床研究观察到的协同镇痛效果类似[6-7]。
芬太尼是一个经典的术后镇痛用药，但其最主要的不良反应包括恶心、呕吐、瘙痒和皮疹等。因此，有效降低芬太尼恶心呕吐发生率，也会让患者主观感觉明显改善。本研究中发现，咪达唑仑联合芬太尼可有效地减少了老年髋关节置换术后患者的恶心、呕吐发生率。虽然咪达唑仑镇吐的机制尚不十分清楚，但从目前的研究认为，其止吐机制除了镇静、抗焦虑外，可能是其可减少延髓呕吐中枢多巴胺的摄入，导致多巴胺受体活性下降，或是减少腺苷的再摄入，从而导致化学感受区突发器区域腺苷浓度下降，因此也导致腺苷介导的多巴胺受体活化降低 [8-10]。
术后影响患者睡眠的因素包括：如术后疼痛、焦虑、环境改变（灯光、噪音及不适应医院环境等）。有研究表明，患者术后睡眠紊乱严重影响了术后患者的康复[11-12]。因此，改善患者术后睡眠，对患者的康复是有好处的。本研究发现，咪达唑仑联用组在术后当天、术后第1、2天的睡眠紊乱发生率均少于对照组，这可能与咪达唑仑的镇静作用有着直接关系，并且可能与咪达唑仑联合用药可降低疼痛及减少恶心、呕吐等不良事件关系密切。
综上所述，小剂量咪达唑仑联合芬太尼用于老年全髋关节置换术后镇痛较单用芬太尼佳。联合用药组不但有联合镇痛效果，同时减少了恶心呕吐的发生率，并改善了患者术后的睡眠，最终改善患者的生活质量，是一种值得推荐的术后镇痛使用方案。本研究的对象是老年患者，因此小剂量的咪达唑仑能起到较好的作用，但在较年轻的患者中，小剂量咪达唑仑的联合作用是否合适，尚需进行剂量探索。
参考文献
[1] 中华医学会麻醉学分会. 成人术后疼痛处理专家共识[J].临床麻醉学杂志， 2010， 26（3）： 190-196.
[2] Joshi GP.Multimodal analgesia techniques and postoperative rehabilitation [J]. Anesthesiol Clin North Am， 2005， 23（1）： 185-202.
[3] 中华医学会精神病学分会. 中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）[J]. 中华精神科杂志， 2001， 34（3）： 184-188.
[4] 刘玉池. 体外反搏治疗老年失眠症33例报告[J]. 实用老年医学， 1996， 10（1）： 42-43.
[5] 庄心良， 曾因明.现代麻醉学[M]. 3版.北京： 人民卫生出版社， 2003： 2573.
[6] 陈红梅， 张琼. 不同镇静镇痛策略辅助治疗机械通气重症手足口病患儿的研究[J]. 现代中西医结合杂志， 2017， 26（5）： 502-505.
[7] 谷疆蓉， 段晨初， 杨帆， 等. 咪达唑仑联合芬太尼用于婴幼儿先天性心脏病心内直视术后早期镇静镇痛的研究[J].现代中西医结合杂志， 2016， 25（22）： 2402-2405， 2408.
[8] Reitan JA， Porter W， Braunstein M. Comparison of psychomotor skills and amnesia after induction of anesthesia with midazolam or thiopental [J]. Anesth Analg， 1986， 65（9）： 933-937.
[9] Hartgraves PM， Primosch RE. An evaluation of oral and nasal midazolam for pediatric dental sedation[J]. J Dent Child， 1994， 61（3）： 175-181.
[10] 崔琦芬， 钱金桥. 咪达唑仑用于预防术后恶心呕吐的研究进展[J]. 国际麻醉学与复苏杂志， 2014， 35（4）： 351-354.
[11] 祁小婷. 睡眠对手术病人术后康复的影响[J]. 内蒙古中医药， 2010， 29（2）： 152.
[12] 林莉莉， 李幸霞， 杨晓春， 等. 疼痛教育对妇科病人疼痛认知度及术后康复的影响[J]. 中华护理杂志， 2007， 42（1）： 51-53.
关键词 咪达唑仑 芬太尼 全髋关节置换 术后镇痛 睡眠质量
中图分类号：R971.3； R687.42 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2018）07-0024-04
Effect of low dose midazolam combined with fentanyl on postoperative analgesia in elderly patients undergoing total hip arthroplasty
SUN Tinghui*， DUAN Siyuan
（Shanghai TCM-Integrated Hospital， Shanghai University of TCM， Shanghai 200082， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the efficacy and safety of low dose midazolam combined with fentanyl for postoperative analgesia in elderly patients undergoing total hip arthroplasty. Methods： A total of 68 patients at ASAⅠ～Ⅲ undergoing total hip arthroplasty under lumbar anesthesia were randomly divided into a control group （giving fentanyl 18 mg/kg only） and an experimental group （giving 0.1 mg/kg midazolam combined with fentanyl 18 mg/kg） with 34 cases each. VAS scores at rest and under exercise at different postoperative time points and the incidence of sleep disorder and adverse reactions after surgery were compared between the two groups. Results： VAS scores at postoperative 4 h， 6 h， 12 h， 24 h and 48 h and the incidence of sleep disorder and nausea and vomiting were lower in the experimental group than the control group （P<0.05） . Conclusion： Small dose of midazolam combined with fentanyl can effectively relieve postoperative pain， improve sleep quality and reduce the incidence of nausea and vomiting after operation.
KEy WORDS midazolam； fentanyl； total hip arthroplasty； postoperative analgesia； sleep quality
疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感反应。根据疼痛的持续时间以及损伤组织的愈合时间，将疼痛划分为急性疼痛和慢性疼痛。术后疼痛（postoperative pain）是手术后即刻发生的急性疼痛（通常持续不超过7 d），也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛[1]。
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1 方法
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1.2 药品及器材
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手术结束后，静脉接一次性镇痛输液泵。镇痛泵的配方为，试验组：咪达唑仑（0.1 mg/kg）+芬太尼（18 mg/kg）+ 0.9%氯化钠注射液配至100 ml；对照组：芬太尼（18 mg/kg）+ 0.9%氯化钠注射液配至100 ml。两组背景给药量为2 ml/h，单次给药量2 ml/次，锁定时间为10 min。
1.4 观察指标
记录手术结束后2、4、6、12、24和48 h的静息状态下和运动状态下疼痛（VAS）评分（采用0～10分制，10表示最严重的疼痛）、平均动脉血压（MBP）、心率（HR）、呼吸频率（RR）、血氧饱和度（SpO2）；睡眠紊乱及不良反应，于术后第1日和第2日上午8时左右收集。睡眠紊乱的诊断采用《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》失眠症的诊断标准：凡睡眠少（1 d累计睡眠时间少于5 h）、有自觉症状者（白天头晕、乏力，晚上睡眠质量差），均为睡眠紊乱[3-4]。
1.5 统计学分析
计量资料列出均数、标准差，计数资料列出频数（构成比）、率。组间比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般医学情况
患者年龄、性别、体重、ASA分级差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。
患者术后生命体征均平稳，MBP、BP、RR和SpO2差异无统计学意义（P>0.05，表2）。
2.2 術后静息及运动状态下VAS评分
除术后2 h两组间差异无统计学意义外，其余时间点，试验组VAS评分较对照组低，且差异有统计学意义（P<0.05，表3）。
2.3 术后睡眠紊乱发生率
手术当天、术后第1天及第2天，试验组睡眠紊乱发生率少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05，表4）。
2.4 不良反应发生率
试验组总体不良事件发生率较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05，表5）；对照组睡眠紊乱发生率高，恶心、呕吐发生率也高。
3 讨论
良好的术后镇痛不但可缓解疼痛，提高生活质量，而且能够有效地减少患者体内儿茶酚胺和其他应激性激素的释放，从而促进术后的康复及降低术后并发症和病死率[5]。因此，现代医学对引起重度术后疼痛的患者，广泛采用术后镇痛以改善受试者的生活质量。
芬太尼是人工合成的镇痛药物，为阿片m受体强激动剂，因此容易引起皮肤瘙痒和恶心呕吐等不良事件。咪达唑仑是一个短效的苯二氮？类中枢抑制剂，它常用作为术前镇静用药。在本研究中，使用小剂量的咪达唑仑，术后4 h后起到了很好的协同镇痛效果，这与其他临床研究观察到的协同镇痛效果类似[6-7]。
芬太尼是一个经典的术后镇痛用药，但其最主要的不良反应包括恶心、呕吐、瘙痒和皮疹等。因此，有效降低芬太尼恶心呕吐发生率，也会让患者主观感觉明显改善。本研究中发现，咪达唑仑联合芬太尼可有效地减少了老年髋关节置换术后患者的恶心、呕吐发生率。虽然咪达唑仑镇吐的机制尚不十分清楚，但从目前的研究认为，其止吐机制除了镇静、抗焦虑外，可能是其可减少延髓呕吐中枢多巴胺的摄入，导致多巴胺受体活性下降，或是减少腺苷的再摄入，从而导致化学感受区突发器区域腺苷浓度下降，因此也导致腺苷介导的多巴胺受体活化降低 [8-10]。
术后影响患者睡眠的因素包括：如术后疼痛、焦虑、环境改变（灯光、噪音及不适应医院环境等）。有研究表明，患者术后睡眠紊乱严重影响了术后患者的康复[11-12]。因此，改善患者术后睡眠，对患者的康复是有好处的。本研究发现，咪达唑仑联用组在术后当天、术后第1、2天的睡眠紊乱发生率均少于对照组，这可能与咪达唑仑的镇静作用有着直接关系，并且可能与咪达唑仑联合用药可降低疼痛及减少恶心、呕吐等不良事件关系密切。
综上所述，小剂量咪达唑仑联合芬太尼用于老年全髋关节置换术后镇痛较单用芬太尼佳。联合用药组不但有联合镇痛效果，同时减少了恶心呕吐的发生率，并改善了患者术后的睡眠，最终改善患者的生活质量，是一种值得推荐的术后镇痛使用方案。本研究的对象是老年患者，因此小剂量的咪达唑仑能起到较好的作用，但在较年轻的患者中，小剂量咪达唑仑的联合作用是否合适，尚需进行剂量探索。
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