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【摘要】 目的：评价罗卡西林治疗肥胖症的效益风险，为临床用药提供指导。方法：根据罗卡西林的两个Ⅲ期临床试验的数据，采用多准则决策分析计算罗卡西林10 mg/次QD、罗卡西林10 mg/次BID和安慰剂的效益值、风险值和效益风险总和，运行蒙特卡洛模拟处理多准则决策分析的不确定性，观察罗卡西林与安慰剂各项值的差异大于0的概率。结果：罗卡西林10 mg/次QD、罗卡西林10 mg/次BID和安慰剂的效益值分别为41、49和26，罗卡西林10 mg/次BID的效益最优，其效益优于罗卡西林QD和安慰剂的概率分别为77.2%和99.2%；风险值分别等于83、79和82，罗卡西林QD的风险最小，其风险小于罗卡西林BID和安慰剂的概率分别是60%和52.3%；效益风险总和分别等于62、64和53，可见采用罗卡西林10 mg/次BID是最好的，好于安慰剂和罗卡西林10 mgQD概率分别等于91.7%和62.8%。结论：罗卡西林10 mg/次BID是最好的治疗选择，但是其风险在三者中最大，因此当患者对于风险的可接受性较低时，可以采用罗卡西林10 mg/次QD。
【关键词】 罗卡西林； 效益风险； 多准则决策分析； 蒙特卡洛模拟
Evaluating the Benefit-Risk of Lorcaserin/ZHOU Dian-you， MA Yi-jie， LIU Yan， et al.//Medical Innovation of China，2013，10（15）：127-129
【Abstract】 Objective： To evaluate the benefit-risk of lorcaserin and placebo for weight loss， so as to provide guidance for clinical use. Method： According to the data from two phase Ⅲ clinical trials of lorcaserin， we performed multi-criteria decision analysis（MCDA） to evaluate the benefit value， risk value and total value of lorcaserin 10 mg QD， BID and placebo. Then running the Monte Carlo simulation to analysis the uncertainty of the MCDA results and observe the probability of greater than zero about between the options difference. Result： The benefit value of lorcaserin QD， lorcaserin BID and placebo respectively were 41， 49 and 26， suggesting that lorcaserin BID was the most preferred. The Monte Carlo simulation results showed that for the probability lorcaserin BID was superior to lorcaserin QD and placebo were 77.2% and 99.2%. Similary， the risk value respectively was 83， 79， and 82. It cleared that lorcaserin QD was the safest， its risk was less than lorcaserin BID and placebo for the probability was 60% and 52.3% respectively. The total benefit-risk value suggested that lorcaserin BID was overall the most preferred， it scored 64. Lorcaserin QD and placebo scored 62 and 53. The simulation results showed that lorcaserin BID was superior to lorcaserin QD and placebo for the probability was 91.7% and 62.8%. Conclusion： Lorcaserin BID is the best choice， but the risk of lorcaserin BID is the greatest in the three options， so patients can choose lorcaserin QD when they risk acceptability is low.
【Key words】 Lorcaserin； Benefit-risk； Multi-criteria decision analysis； Monte Carlo simulation
First-author’s address： Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.15.067
随着社会经济的发展，物质生活水平的提高，肥胖症的发病率在全球呈明显上升趋势[1]。肥胖不但已经成为一种流行性疾病，还将给患者带来如糖尿病、冠心病、高血压之类的并发症。虽然改变生活方式可以减肥，但药物治疗对某些人群来说也是必不可少的。 罗卡西林（商品名：Belviq）是Arena制药公司研发的一种新型减肥药，其作用机制是激动丘脑下部的5-羟色胺受体，以达到控制食欲和调节新陈代谢的目的。2012年6月27日，美国FDA批准了罗卡西林的上市许可，用于体重指数[BMI）≥30或BMI≥27且至少有一项与体重增加相关疾病（如高血压、2型糖尿病、高胆固醇等）的成年超重或肥胖患者[2]。
虽然罗卡西林通过了FDA的批准，但是由于美国FDA批准的减肥药物芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明的相继撤市，而最新的奥利司他也引起了安全方面的警惕，因此罗卡西林的效益风险受到了特别关注。本研究根据期临床试验的数据采用多准则决策分析（Multi-Criteria Decision Analysis， MCDA）评价罗卡西林的效益风险。
1 资料与方法
1.1 一般资料 罗卡西林的Ⅲ期临床试验有APD356-009[3]、APD356-010[4]和APD356-011[5]，其中APD356-010研究人群是合并有糖尿病的肥胖患者，故剔除，因此本研究的资料来源是APD356-009和APD356-011这两个Ⅲ期临床试验，提取出这两项试验的数据，并将数据进行合并，见表1中安慰剂、L10 mg QD、L10 mg BID。
1.2 采用MCDA计算罗卡西林的效益风险值
1.2.1 确定评价选项、指标和指标权重 APD356-009研究罗卡西林10 mg/次BID与安慰剂的疗效和安全性比较，APD356-011研究罗卡西林10 mg/次BID、罗卡西林10 mg/次QD和安慰剂三者的比较，因此在评价系统中有3个评价选项，它们分别是安慰剂、罗卡西林10 mg QD和罗卡西林10 mg BID。
根据美国FDA对减肥药物临床试验的主要终点与次要终点的规定以及国际管理科学创新中心的UMBRA计划确定的10个评价效益风险标准来选取本研究的评价指标[6-7]，确定评价指标之后，利用HIVIEW3软件对各个指标以价值树的形式表达。见图1。
图1 罗卡西林效益风险指标的价值树
本研究采用SWING权重给每个指标赋予权重，效益指标“患者体重减轻≥10%的百分比”赋予权重100，风险指标“心瓣膜病的发生率”赋予100，其余效益指标和风险指标分别与“患者体重减轻≥10%的百分比”和“心瓣膜病的发生率”相比较而得出各自的权重，见表1。
1.2.2 数据转化偏好值，计算效益风险 效益和风险测量的数据量纲不一致，因此首先需要对数据进行转化。本研究采用0～100的偏好值对数据进行线性转化，即规定指标的最优值对应的偏好值为100，而最差值所对应的偏好值为0。对于每个指标最好值和最差值的规定见表1。需要注意风险指标的偏好值，其偏好值越大说明其风险越小，而偏好值越小则风险越大。得出每个指标偏好值，最后软件会根据公式1计算出每个选项的效益风险值。
Si= 其中（公式1）
i：第i个选项；j：第j个指标；S：偏好值；W：指标的相对权重。
1.2.3 灵敏度分析 由于权重赋予具有主观性，因此需要对权重进行灵敏度分析，HIVIEW3软件会通过改变权重值观察各个选项结果变化。对于相对权重的变化处于多大范围才能认为MCDA方法比较稳定，目前还没有一个统一的数值，根据Filip Mussen的观点，相对权重的变化范围超过20%可以初步认为MCDA方法是稳定的[8]。
1.3 蒙特卡洛模拟处理MCDA的不确定性 由于HIVIEW3软件的局限性，在将数据转化为偏好值时只能输入一个点估计，而不能输入某个范围，因此需要分析当该值在某个合理范围变化时得出目标结果的概率有多大（如罗卡西林的效益大于安慰剂的概率有多大）。本研究采用Crystal ball-11122-32bit软件运行蒙特卡洛模拟处理MCDA不确定性。
将每个指标的相对权重和表1中安慰剂、L10 mg QD、L10 mg BID中的数据录入到Excel中，在Excel的Visual Basic编辑器中插入转化为偏好值的函数，计算出每个指标的偏好值后根据公式1计算出3个选项的在效益值、风险值和效益风险总和上的两两差值。输入变量为评价指标，其中“体重变化值”、“体重指数变化值”、“腰围变化值”和“ 生活质量改善值”服从三角分布，参数最大值、最可能值和最小值为95%置信区间的上限、平均值和95%置信区间的下限，其余指标服从Beta PERT分布，参数最大值和最小值为1和0，而合并的数据为最可能值。输出变量为3个评价选项在效益值、风险值和效益风险总和上的两两差值。蒙特卡洛模拟运行3000次。
2 结果
2.1 效益值比较 罗卡西林10mgBID、罗卡西林10mgQD和安慰剂的效益值分别等于49、41和26（表2），可见罗卡西林优于安慰剂，且蒙特卡洛模拟结果显示罗卡西林
10 mg BID和罗卡西林10 mg QD优于安慰剂的概率分别达到了99.2%和94.8%（表3）。而罗卡西林10 mg BID是三者中最优的，其效益优于10 mg QD的概率77.2%（表3）。
2.2 风险值比较 表3显示安慰剂、罗卡西林10 mg QD和罗卡西林10 mg BID的风险值分别等于82、83和79（表2），可见罗卡西林10 mg BID的风险大于安慰剂，其发生的概率为57.2%，而罗卡西林10 mg QD的风险小于安慰剂，其发生的概率为52.3%（表3）。罗卡西林10 mg BID的风险大于QD的概率等于40.5%。
2.3 效益风险总和的比较 安慰剂、罗卡西林10 mg QD和罗卡西林10 mg BID的效益风险总和分别等于53、62和64（表2），可见虽然罗卡西林10 mg BID的风险是最大的，但是它的总和在三者中最优的，其优于安慰剂和罗卡西林10 mg QD的概率分别为91.7%和62.8%，而罗卡西林10 mg QD总和优于安慰剂的概率为86.9%（表3）。 表2 罗卡西林和安慰剂的效益风险值
项目 相对权重 安慰剂 罗卡西林10 mg QD 罗卡西林10 mg BID
效益值 51% 26 41 49
风险值 49% 82 83 79
总和值 100% 53 62 64
表3 蒙特卡洛模拟结果 %
项目 L10 mg QD-
安慰剂 L10 mg BID-
安慰剂 L10 mg BID-
L10 mg QD
效益差值 94.8 99.2 77.2
风险差值 52.3 42.8 40.5
效益风险总和差值 86.9 91.7 62.8
注：表中数据表示偏好差值大于0的概率
2.4 权重的灵敏度分析 图2说明了风险的相对权重对各个选项效益风险总和的影响，图中的红色垂直线（49%）代表当前风险的相对权重，在该相对权重下罗卡西林10 mg BID是最佳的选择，若改变这一结果需要将风险相对权重增加到约70%，变化范围超过20%，表明该方法得出的结果稳定性好，主观性权重对于结果的影响较小。
图2 罗卡西林和安慰剂的风险灵敏度分析
3 讨论
在过去的几十年里，绝大多数减肥药物上市后由于严重的不良反应而相继撤出市场[9]。罗卡西林是一种选择性5-羟色胺2C受体兴奋，对减肥有显著的作用，它的上市对肥胖症和体重超标的人来说是一个福音，但是有些学者还是对罗卡西林的安全性存在担忧[10]。
本研究根据罗卡西林的两个Ⅲ期临床试验的数据，采用MCDA方法对其进行效益风险评价，显示罗卡西林10 mg BID效益风险总和均优于罗卡西林10 mg QD和安慰剂，其中罗卡西林10 mg BID的效益大于安慰剂的概率达超过了90%，因此综合考虑效益和风险，可以认为罗卡西林10 mg BID是最佳的选项，这与FDA批准罗卡西林的剂量为10 mg/次BID是一致的[2]。
罗卡西林10 mg QD的风险是最小的，并且其效益风险总和优于安慰剂的概率达到了80%以上，因此笔者建议对于存在某些风险因素的患者可以采用10 mg QD的用法用量，这一结果与APD356-010试验中发现合并糖尿病的肥胖患者使用罗卡西林10 mg QD的疗效要好于罗卡西林10 mg BID是一致的[4]。
由于该药对于上市后的研究很少，因而所纳入的数据比较单一，这对于风险分析而言是不足的，总之，虽然目前的临床试验数据使罗卡西林获得FDA的上市批准，但是它上市后的效益风险平衡需要密切关注。
参考文献
[1] York D A， Rossner S， Caterson I， et al. Prevention Conference Ⅶ： Obesity， a worldwide epidemic related to heart disease and stroke： Group Ⅰ： worldwide demographics of obesity[J]. Circulation，2004，110（18）：e463-e470.
[2] Food and drug administration. Lorcaserin Hydrochloride（APD356） Briefing Document for FDA Advisory Committee Meeting[EB/OL]. http：//www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting/Materials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM225635.pdf，2012.
[3] Steven R S， Neil J W， Christen M A， et al. Multicenter， placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management[J]. N ENGL J MED，2010，363：245-256.
[4] Patrick M O， Steven R S， Neil J W， et al. Randomized placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus： the BLOOM-DM study[J]. Obesity，2012，20（7）：1426-1436.
[5] Meredith C F， Matilde S， Brian R， et al. A one-year randomized trial of lorcaserin weight loss in obsese and overweight adults： The BLOSSOM Trial[J]. J Clin Endocrinol Metab，2011，96（10）：3067-3077.
[6] Guidance for industry developing products for weight management [EB/OL].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071612.pdf，2012.
[7] Filip M， Sam S， Stuart W. A quantitative approach to benefit-risk assessment of medicines-part 1： the development of a new model using multi-criteria decision analysis[J]. Pharmacoepidemiology and drug safety，2007，16（S1）：s2-s15.
[8] Filip M， Sam S， Stuart W. A quantitative approach to benefit-risk assessment of medicines-part 2： the practical application of a new model[J]. Pharmacoepidemiology and drug safety，2007，16（S1）：s16-s41.
[9] Astrup A. Drug management of obesity-efficacy versus safety[J]. N Engl J Med，2010，363（3）：288-290.
[10] Bo Bai Y W. The use of lorcaserin in the management of obesity： a critical appraisal[J]. Drug Design， Development and Therapy，2010，5：1-7.
（收稿日期：2012-12-24） （本文编辑：王宇）
【关键词】 罗卡西林； 效益风险； 多准则决策分析； 蒙特卡洛模拟
Evaluating the Benefit-Risk of Lorcaserin/ZHOU Dian-you， MA Yi-jie， LIU Yan， et al.//Medical Innovation of China，2013，10（15）：127-129
【Abstract】 Objective： To evaluate the benefit-risk of lorcaserin and placebo for weight loss， so as to provide guidance for clinical use. Method： According to the data from two phase Ⅲ clinical trials of lorcaserin， we performed multi-criteria decision analysis（MCDA） to evaluate the benefit value， risk value and total value of lorcaserin 10 mg QD， BID and placebo. Then running the Monte Carlo simulation to analysis the uncertainty of the MCDA results and observe the probability of greater than zero about between the options difference. Result： The benefit value of lorcaserin QD， lorcaserin BID and placebo respectively were 41， 49 and 26， suggesting that lorcaserin BID was the most preferred. The Monte Carlo simulation results showed that for the probability lorcaserin BID was superior to lorcaserin QD and placebo were 77.2% and 99.2%. Similary， the risk value respectively was 83， 79， and 82. It cleared that lorcaserin QD was the safest， its risk was less than lorcaserin BID and placebo for the probability was 60% and 52.3% respectively. The total benefit-risk value suggested that lorcaserin BID was overall the most preferred， it scored 64. Lorcaserin QD and placebo scored 62 and 53. The simulation results showed that lorcaserin BID was superior to lorcaserin QD and placebo for the probability was 91.7% and 62.8%. Conclusion： Lorcaserin BID is the best choice， but the risk of lorcaserin BID is the greatest in the three options， so patients can choose lorcaserin QD when they risk acceptability is low.
【Key words】 Lorcaserin； Benefit-risk； Multi-criteria decision analysis； Monte Carlo simulation
First-author’s address： Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.15.067
随着社会经济的发展，物质生活水平的提高，肥胖症的发病率在全球呈明显上升趋势[1]。肥胖不但已经成为一种流行性疾病，还将给患者带来如糖尿病、冠心病、高血压之类的并发症。虽然改变生活方式可以减肥，但药物治疗对某些人群来说也是必不可少的。 罗卡西林（商品名：Belviq）是Arena制药公司研发的一种新型减肥药，其作用机制是激动丘脑下部的5-羟色胺受体，以达到控制食欲和调节新陈代谢的目的。2012年6月27日，美国FDA批准了罗卡西林的上市许可，用于体重指数[BMI）≥30或BMI≥27且至少有一项与体重增加相关疾病（如高血压、2型糖尿病、高胆固醇等）的成年超重或肥胖患者[2]。
虽然罗卡西林通过了FDA的批准，但是由于美国FDA批准的减肥药物芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明的相继撤市，而最新的奥利司他也引起了安全方面的警惕，因此罗卡西林的效益风险受到了特别关注。本研究根据期临床试验的数据采用多准则决策分析（Multi-Criteria Decision Analysis， MCDA）评价罗卡西林的效益风险。
1 资料与方法
1.1 一般资料 罗卡西林的Ⅲ期临床试验有APD356-009[3]、APD356-010[4]和APD356-011[5]，其中APD356-010研究人群是合并有糖尿病的肥胖患者，故剔除，因此本研究的资料来源是APD356-009和APD356-011这两个Ⅲ期临床试验，提取出这两项试验的数据，并将数据进行合并，见表1中安慰剂、L10 mg QD、L10 mg BID。
1.2 采用MCDA计算罗卡西林的效益风险值
1.2.1 确定评价选项、指标和指标权重 APD356-009研究罗卡西林10 mg/次BID与安慰剂的疗效和安全性比较，APD356-011研究罗卡西林10 mg/次BID、罗卡西林10 mg/次QD和安慰剂三者的比较，因此在评价系统中有3个评价选项，它们分别是安慰剂、罗卡西林10 mg QD和罗卡西林10 mg BID。
根据美国FDA对减肥药物临床试验的主要终点与次要终点的规定以及国际管理科学创新中心的UMBRA计划确定的10个评价效益风险标准来选取本研究的评价指标[6-7]，确定评价指标之后，利用HIVIEW3软件对各个指标以价值树的形式表达。见图1。
图1 罗卡西林效益风险指标的价值树
本研究采用SWING权重给每个指标赋予权重，效益指标“患者体重减轻≥10%的百分比”赋予权重100，风险指标“心瓣膜病的发生率”赋予100，其余效益指标和风险指标分别与“患者体重减轻≥10%的百分比”和“心瓣膜病的发生率”相比较而得出各自的权重，见表1。
1.2.2 数据转化偏好值，计算效益风险 效益和风险测量的数据量纲不一致，因此首先需要对数据进行转化。本研究采用0～100的偏好值对数据进行线性转化，即规定指标的最优值对应的偏好值为100，而最差值所对应的偏好值为0。对于每个指标最好值和最差值的规定见表1。需要注意风险指标的偏好值，其偏好值越大说明其风险越小，而偏好值越小则风险越大。得出每个指标偏好值，最后软件会根据公式1计算出每个选项的效益风险值。
Si= 其中（公式1）
i：第i个选项；j：第j个指标；S：偏好值；W：指标的相对权重。
1.2.3 灵敏度分析 由于权重赋予具有主观性，因此需要对权重进行灵敏度分析，HIVIEW3软件会通过改变权重值观察各个选项结果变化。对于相对权重的变化处于多大范围才能认为MCDA方法比较稳定，目前还没有一个统一的数值，根据Filip Mussen的观点，相对权重的变化范围超过20%可以初步认为MCDA方法是稳定的[8]。
1.3 蒙特卡洛模拟处理MCDA的不确定性 由于HIVIEW3软件的局限性，在将数据转化为偏好值时只能输入一个点估计，而不能输入某个范围，因此需要分析当该值在某个合理范围变化时得出目标结果的概率有多大（如罗卡西林的效益大于安慰剂的概率有多大）。本研究采用Crystal ball-11122-32bit软件运行蒙特卡洛模拟处理MCDA不确定性。
将每个指标的相对权重和表1中安慰剂、L10 mg QD、L10 mg BID中的数据录入到Excel中，在Excel的Visual Basic编辑器中插入转化为偏好值的函数，计算出每个指标的偏好值后根据公式1计算出3个选项的在效益值、风险值和效益风险总和上的两两差值。输入变量为评价指标，其中“体重变化值”、“体重指数变化值”、“腰围变化值”和“ 生活质量改善值”服从三角分布，参数最大值、最可能值和最小值为95%置信区间的上限、平均值和95%置信区间的下限，其余指标服从Beta PERT分布，参数最大值和最小值为1和0，而合并的数据为最可能值。输出变量为3个评价选项在效益值、风险值和效益风险总和上的两两差值。蒙特卡洛模拟运行3000次。
2 结果
2.1 效益值比较 罗卡西林10mgBID、罗卡西林10mgQD和安慰剂的效益值分别等于49、41和26（表2），可见罗卡西林优于安慰剂，且蒙特卡洛模拟结果显示罗卡西林
10 mg BID和罗卡西林10 mg QD优于安慰剂的概率分别达到了99.2%和94.8%（表3）。而罗卡西林10 mg BID是三者中最优的，其效益优于10 mg QD的概率77.2%（表3）。
2.2 风险值比较 表3显示安慰剂、罗卡西林10 mg QD和罗卡西林10 mg BID的风险值分别等于82、83和79（表2），可见罗卡西林10 mg BID的风险大于安慰剂，其发生的概率为57.2%，而罗卡西林10 mg QD的风险小于安慰剂，其发生的概率为52.3%（表3）。罗卡西林10 mg BID的风险大于QD的概率等于40.5%。
2.3 效益风险总和的比较 安慰剂、罗卡西林10 mg QD和罗卡西林10 mg BID的效益风险总和分别等于53、62和64（表2），可见虽然罗卡西林10 mg BID的风险是最大的，但是它的总和在三者中最优的，其优于安慰剂和罗卡西林10 mg QD的概率分别为91.7%和62.8%，而罗卡西林10 mg QD总和优于安慰剂的概率为86.9%（表3）。 表2 罗卡西林和安慰剂的效益风险值
项目 相对权重 安慰剂 罗卡西林10 mg QD 罗卡西林10 mg BID
效益值 51% 26 41 49
风险值 49% 82 83 79
总和值 100% 53 62 64
表3 蒙特卡洛模拟结果 %
项目 L10 mg QD-
安慰剂 L10 mg BID-
安慰剂 L10 mg BID-
L10 mg QD
效益差值 94.8 99.2 77.2
风险差值 52.3 42.8 40.5
效益风险总和差值 86.9 91.7 62.8
注：表中数据表示偏好差值大于0的概率
2.4 权重的灵敏度分析 图2说明了风险的相对权重对各个选项效益风险总和的影响，图中的红色垂直线（49%）代表当前风险的相对权重，在该相对权重下罗卡西林10 mg BID是最佳的选择，若改变这一结果需要将风险相对权重增加到约70%，变化范围超过20%，表明该方法得出的结果稳定性好，主观性权重对于结果的影响较小。
图2 罗卡西林和安慰剂的风险灵敏度分析
3 讨论
在过去的几十年里，绝大多数减肥药物上市后由于严重的不良反应而相继撤出市场[9]。罗卡西林是一种选择性5-羟色胺2C受体兴奋，对减肥有显著的作用，它的上市对肥胖症和体重超标的人来说是一个福音，但是有些学者还是对罗卡西林的安全性存在担忧[10]。
本研究根据罗卡西林的两个Ⅲ期临床试验的数据，采用MCDA方法对其进行效益风险评价，显示罗卡西林10 mg BID效益风险总和均优于罗卡西林10 mg QD和安慰剂，其中罗卡西林10 mg BID的效益大于安慰剂的概率达超过了90%，因此综合考虑效益和风险，可以认为罗卡西林10 mg BID是最佳的选项，这与FDA批准罗卡西林的剂量为10 mg/次BID是一致的[2]。
罗卡西林10 mg QD的风险是最小的，并且其效益风险总和优于安慰剂的概率达到了80%以上，因此笔者建议对于存在某些风险因素的患者可以采用10 mg QD的用法用量，这一结果与APD356-010试验中发现合并糖尿病的肥胖患者使用罗卡西林10 mg QD的疗效要好于罗卡西林10 mg BID是一致的[4]。
由于该药对于上市后的研究很少，因而所纳入的数据比较单一，这对于风险分析而言是不足的，总之，虽然目前的临床试验数据使罗卡西林获得FDA的上市批准，但是它上市后的效益风险平衡需要密切关注。
参考文献
[1] York D A， Rossner S， Caterson I， et al. Prevention Conference Ⅶ： Obesity， a worldwide epidemic related to heart disease and stroke： Group Ⅰ： worldwide demographics of obesity[J]. Circulation，2004，110（18）：e463-e470.
[2] Food and drug administration. Lorcaserin Hydrochloride（APD356） Briefing Document for FDA Advisory Committee Meeting[EB/OL]. http：//www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting/Materials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM225635.pdf，2012.
[3] Steven R S， Neil J W， Christen M A， et al. Multicenter， placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management[J]. N ENGL J MED，2010，363：245-256.
[4] Patrick M O， Steven R S， Neil J W， et al. Randomized placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus： the BLOOM-DM study[J]. Obesity，2012，20（7）：1426-1436.
[5] Meredith C F， Matilde S， Brian R， et al. A one-year randomized trial of lorcaserin weight loss in obsese and overweight adults： The BLOSSOM Trial[J]. J Clin Endocrinol Metab，2011，96（10）：3067-3077.
[6] Guidance for industry developing products for weight management [EB/OL].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071612.pdf，2012.
[7] Filip M， Sam S， Stuart W. A quantitative approach to benefit-risk assessment of medicines-part 1： the development of a new model using multi-criteria decision analysis[J]. Pharmacoepidemiology and drug safety，2007，16（S1）：s2-s15.
[8] Filip M， Sam S， Stuart W. A quantitative approach to benefit-risk assessment of medicines-part 2： the practical application of a new model[J]. Pharmacoepidemiology and drug safety，2007，16（S1）：s16-s41.
[9] Astrup A. Drug management of obesity-efficacy versus safety[J]. N Engl J Med，2010，363（3）：288-290.
[10] Bo Bai Y W. The use of lorcaserin in the management of obesity： a critical appraisal[J]. Drug Design， Development and Therapy，2010，5：1-7.
（收稿日期：2012-12-24） （本文编辑：王宇）