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[摘要] 狼疮性肾炎引发肾功能衰竭的死亡率极高，而以往肾上腺皮质激素等激素治疗方式起效慢、并发症多，且具有明显的毒副作用，如今医学界多使用环磷酰胺冲击疗法治疗狼疮性肾炎，本研究将对该疗法的药理原因、优势特点及弊端等做出阐述。
[关键词] 环磷酰胺；冲击疗法；狼疮性肾炎；系统性红斑狼疮；进展
[中图分类号] R593.24+1??[文献标识码] A???[文章编号] 2095-0616（2012）12-31-02
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一类自身免疫系统疾病，其病因尚不明确，多导致自身抗体与抗原结合为循环免疫复合物，对自身组织和器官造成损害，根据其累及的器官和组织的区别，可分类为狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）、神经精神性狼疮、狼疮性肺炎、狼疮性心肌炎以及狼疮性肝炎等。其中肾脏是SLE最常见的累及器官，引发狼疮性肾炎后，若患者无法得到及时治疗，其恶化为肾衰竭速度很快，蒋萍萍等[1-2]在对多例LN患者的治疗、护理中发现，SLE死亡病例中，30%以上是由于狼疮性肾炎导致的肾功能衰竭，死亡率很高。环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）是一类具有细胞毒性的免疫抑制剂，自19世纪50年代以来，CTX冲击治疗LN逐渐被医学界广泛关注，许进雄[3]认为其良好的疗效和较低的副反应率，是其目前临床广泛应用的主要原因。
1?LN治疗现状
在SLE患者中，肾累及的机率很高，几乎所有患者均伴有不同程度的肾脏损害。陈山源等[4-6]对SLE的病理及诊断研究中发现，该病累及严重的患者会出现LN病理学特征：肾脏组织内存在大量免疫复合物、补体、炎症细胞等沉积，肾单位遭到破坏，形成晚期纤维化。因此，梁春红[7]认为，治疗LN的重点为减轻肾脏炎症、修复肾脏功能和避免或减缓其肾衰竭进程。20世纪60年代，医学界多用大剂量皮质激素对LN进行治疗，疗效较为可观，但何庆南[8]的研究表明，激素治疗会导致许多并发症的出现，且无法有效减缓肾衰竭进程，因此，70年代初有人提出了CTX治疗手段，经张延等[9]不断优化与改善，该疗法短期效果明显，副作用率低，至今仍为临床LN治疗的首要方法。
2?CTX冲击疗法介绍
2.1?CTX的药理作用
CTX是一类人工合成的烷化免疫抑制剂，合成原料为氮芥与磷酸胺基，在临床免疫抑制方面应用广泛。原型CTX并无细胞毒作用，但在生物体内，肝微粒体酶和细胞色素P-450可将其氧化裂解为醛磷酰胺（Aldophosphamide），经血液循环到达细胞后，醛磷酰胺可进一步分解为具有高细胞毒和烷化作用的磷酰胺氮芥，可与分裂旺盛细胞的DNA形成烷化交叉连接，作用于细胞分裂的S期和G2期，是一种影响核酸的复制的细胞周期非特异性药物，使细胞分裂受到阻滞。吴小川[10]在对LN的病理分型治疗中发现，CTX对静息状态下的细胞影响不大，对免疫细胞有较大的影响：（1）前期可显著降低B淋巴细胞的数量，中后期同时抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖；（2）抑制淋巴细胞在接受抗原刺激后的母细胞转化；（3）降低体内免疫球蛋白指标。
2.2?CTX冲击治疗的优势
按照左正才等[11]制定CTX冲击治疗方案，每隔一定时间给予CTX静脉注射：（1）小剂量：400 mg/次，1次/2周，持续3个月后减少为1次/4周；（2）中剂量：600 mg/次，2 d/次，每隔1月行1次冲击；（3）大剂量：800 mg/次，每月冲击1次。治疗均以6个月为期，冲击剂量应根据患者病情及适应证灵活制定，如血细胞数小于4 000/mm2或出现感染、炎症的患者，应首选小剂量冲击治疗。CTX对LN的治疗，能有效降低肾功能衰退的速度，改善肾脏的病理恶化，在远期生存率和副作用率等方面均优于激素治疗方式。Andersson M等[12]在狼疮肾炎的治疗过程中发现，经糖皮质激素治疗后，90%以上的患者仍进展为肾衰竭，张铎等[13]证实，CTX能有效减轻LN导致的肾脏纤维化，改善肾小球硬化度，预防肾脏慢性化病变，从而提高远期肾功能，降低肾衰竭的发生概率。
2.3?CTX冲击疗法的副作用
CTX冲击疗法短期疗效优秀，但Lyons L等[14]多年临床研究发现，长期治疗情况下，CTX常伴有以下并发症和毒副作用：（1）由于CTX对体内免疫球蛋白水平的降低作用，治疗时间越长，患者并发低丙球蛋白血症的概率越高，易引发贫血、类风湿、呼吸道感染等疾病，严重者会出现继发感染，导致死亡；（2）CTX在体内的细胞毒性除抑制靶细胞增殖外，也会影响正常细胞的生长发育，其毒性累积易导致胃肠道反应、脱发，李远发[15]等证实，采用大剂量冲击治疗时副作用更为明显，800 mg以上的剂量会严重抑制患者的性腺功能，这一反应于女性卵巢更为显著，Tam CS等[16]通过对25～40岁范围内行CTX冲击疗法治疗的女性LN患者进行回顾分析，其卵巢功能丧失率高达35%以上，且随着年龄的增大，该比率更高；（3）CTX的代谢产物之一为丙烯醛，该物质有较高的膀胱毒性，因此，行CTX冲击治疗后的患者，并发炎症概率较高，Taheri S等[17]认为，其发生出血性膀胱炎、膀胱肿瘤等膀胱损害的可能性较大。
2.4?治疗准备
处于活动期LN的患者，其治疗过程中并发感染的可能性很高，其肾衰竭速度和存活率都会受到影响。因此，孟勤等[18]提出，行CTX冲击疗法前应全面了解患者病情，做好充足准备：（1）检查患者是否出现感染情况，若出现严重感染，应选择小剂量CTX冲击治疗或行感染护理后延期治疗；（2）明确患者LN的病变类型，行对症治疗；（3）检查患者肾脏及周围脏器的病变程度，在患者及其家属知情同意的前提下采取合理的治疗方式。
3?结论
CTX冲击疗法对于LN患者的治疗效果临床已有定论，其肾衰竭率、远期死亡率都较低，可有效保证患者生存。但由于其对正常细胞和蛋白水平的遏制作用会导致一系列相关并发症，由CTX治疗加重的感染也严重影响了患者的预后。因此，CTX冲击疗法的治疗准备、冲击用量等指标均有待进一步优化，而寻找合适的代替药物或辅助药物，也是医学界研究的重点。 [参考文献]
[1] 蒋萍萍，张俊玲.甲基泼尼松龙联合环磷酰胺治疗46例儿童系统性红斑狼疮的护理体会[J].中国当代医药，2011，18（5）：124-125.
[2] 刘军强.系统性红斑狼疮肾炎临床与病理分析[J].医药论坛杂志，2011，32（13）：114-115.
[3] 许进雄.环磷酰胺治疗狼疮性肾炎42例疗效观察[J].国际医药卫生导报，2011，17（12）：1497-1498.
[4] 陈山源，王丽萍，张勇，等.狼疮性肾炎中医证型与肾脏病理的相关性研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2011，12（4）：343-345.
[5] 郭欣，徐兆珍，李晓光，等.抗核抗体、免疫球蛋白及补体联合检测对狼疮性肾炎的诊断意义[J].国际检验医学杂志，2011，32（14）：1565-1566，1568.
[6] 郑涛.环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎疗效及副作用的观察[J].中国中医药咨讯 2011，3（10）：121.
[7] 梁春红.免疫荧光病理检验的敏感性在狼疮性肾炎诊断中的意义[J].医学信息·上旬刊，2011，24（11）：3509-3510.
[8] 何庆南.狼疮性肾炎的诊断与治疗[J].实用儿科临床杂志，2011，26（9）：640-642.
[9] 张延.霉酚酸酯与环磷酰胺治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的疗效比较[J].现代预防医学 2011，38（18）：3842-3844.
[10] 吴小川.儿童狼疮性肾炎病理分型治疗[J].实用儿科临床杂志，2011，26（9）：643-645.
[11] 左正才，王贵红.环磷酰胺治疗狼疮肾炎的疗效及副作用评价[J].安徽医药 2011，15（7）：887-889.
[12] Andersson M，Aronsson P，Giglio D，et al.Pharmacological modulation of the micturition pattern in normal and cyclophosphamide pre-treated conscious rats[J].Auton-Neurosci，2011，159（1-2）：77-83.
[13] 张铎，高云霞，李国华.狼疮肾炎并发双侧输尿管梗阻和双肾破裂1例[J].中华肾脏病杂志，2011，27（8）：629.
[14] Lyons L，Elbeltagy M，Bennett G，et al.The effects of cyclophosphamide on hippocampal cell proliferation and spatial working memory in rat[J].PLoS-One，2011，6（6）：e21445.
[15] 李远发，余乔，於文丽，等.霉酚酸酯与环磷酰胺比较治疗狼疮性肾炎的系统评价[J].中国循证医学杂志，2011，11（7）：826-834.
[16] Tam CS，Seymour JF.Fludarabine，cyclophosphamide，and rituximab chemotherapy followed by rituximab maintenance in follicular lymphoma：high efficacy may come at a cost?[J].Leuk-Lymphoma，2011，52（5）：729-731.
[17] Taheri S，Beiraghdar F.Lupus nephritis in Iranian children：a review of 60 patients[J].Ren-Fail，2011，33（5）：499-505.
[18] 孟勤，赵丹颖，于潇潇.环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎35例的护理[J].中国误诊学杂志，2011，11（22）：5510.
（收稿日期：2012-05-03）
[关键词] 环磷酰胺；冲击疗法；狼疮性肾炎；系统性红斑狼疮；进展
[中图分类号] R593.24+1??[文献标识码] A???[文章编号] 2095-0616（2012）12-31-02
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一类自身免疫系统疾病，其病因尚不明确，多导致自身抗体与抗原结合为循环免疫复合物，对自身组织和器官造成损害，根据其累及的器官和组织的区别，可分类为狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）、神经精神性狼疮、狼疮性肺炎、狼疮性心肌炎以及狼疮性肝炎等。其中肾脏是SLE最常见的累及器官，引发狼疮性肾炎后，若患者无法得到及时治疗，其恶化为肾衰竭速度很快，蒋萍萍等[1-2]在对多例LN患者的治疗、护理中发现，SLE死亡病例中，30%以上是由于狼疮性肾炎导致的肾功能衰竭，死亡率很高。环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）是一类具有细胞毒性的免疫抑制剂，自19世纪50年代以来，CTX冲击治疗LN逐渐被医学界广泛关注，许进雄[3]认为其良好的疗效和较低的副反应率，是其目前临床广泛应用的主要原因。
1?LN治疗现状
在SLE患者中，肾累及的机率很高，几乎所有患者均伴有不同程度的肾脏损害。陈山源等[4-6]对SLE的病理及诊断研究中发现，该病累及严重的患者会出现LN病理学特征：肾脏组织内存在大量免疫复合物、补体、炎症细胞等沉积，肾单位遭到破坏，形成晚期纤维化。因此，梁春红[7]认为，治疗LN的重点为减轻肾脏炎症、修复肾脏功能和避免或减缓其肾衰竭进程。20世纪60年代，医学界多用大剂量皮质激素对LN进行治疗，疗效较为可观，但何庆南[8]的研究表明，激素治疗会导致许多并发症的出现，且无法有效减缓肾衰竭进程，因此，70年代初有人提出了CTX治疗手段，经张延等[9]不断优化与改善，该疗法短期效果明显，副作用率低，至今仍为临床LN治疗的首要方法。
2?CTX冲击疗法介绍
2.1?CTX的药理作用
CTX是一类人工合成的烷化免疫抑制剂，合成原料为氮芥与磷酸胺基，在临床免疫抑制方面应用广泛。原型CTX并无细胞毒作用，但在生物体内，肝微粒体酶和细胞色素P-450可将其氧化裂解为醛磷酰胺（Aldophosphamide），经血液循环到达细胞后，醛磷酰胺可进一步分解为具有高细胞毒和烷化作用的磷酰胺氮芥，可与分裂旺盛细胞的DNA形成烷化交叉连接，作用于细胞分裂的S期和G2期，是一种影响核酸的复制的细胞周期非特异性药物，使细胞分裂受到阻滞。吴小川[10]在对LN的病理分型治疗中发现，CTX对静息状态下的细胞影响不大，对免疫细胞有较大的影响：（1）前期可显著降低B淋巴细胞的数量，中后期同时抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖；（2）抑制淋巴细胞在接受抗原刺激后的母细胞转化；（3）降低体内免疫球蛋白指标。
2.2?CTX冲击治疗的优势
按照左正才等[11]制定CTX冲击治疗方案，每隔一定时间给予CTX静脉注射：（1）小剂量：400 mg/次，1次/2周，持续3个月后减少为1次/4周；（2）中剂量：600 mg/次，2 d/次，每隔1月行1次冲击；（3）大剂量：800 mg/次，每月冲击1次。治疗均以6个月为期，冲击剂量应根据患者病情及适应证灵活制定，如血细胞数小于4 000/mm2或出现感染、炎症的患者，应首选小剂量冲击治疗。CTX对LN的治疗，能有效降低肾功能衰退的速度，改善肾脏的病理恶化，在远期生存率和副作用率等方面均优于激素治疗方式。Andersson M等[12]在狼疮肾炎的治疗过程中发现，经糖皮质激素治疗后，90%以上的患者仍进展为肾衰竭，张铎等[13]证实，CTX能有效减轻LN导致的肾脏纤维化，改善肾小球硬化度，预防肾脏慢性化病变，从而提高远期肾功能，降低肾衰竭的发生概率。
2.3?CTX冲击疗法的副作用
CTX冲击疗法短期疗效优秀，但Lyons L等[14]多年临床研究发现，长期治疗情况下，CTX常伴有以下并发症和毒副作用：（1）由于CTX对体内免疫球蛋白水平的降低作用，治疗时间越长，患者并发低丙球蛋白血症的概率越高，易引发贫血、类风湿、呼吸道感染等疾病，严重者会出现继发感染，导致死亡；（2）CTX在体内的细胞毒性除抑制靶细胞增殖外，也会影响正常细胞的生长发育，其毒性累积易导致胃肠道反应、脱发，李远发[15]等证实，采用大剂量冲击治疗时副作用更为明显，800 mg以上的剂量会严重抑制患者的性腺功能，这一反应于女性卵巢更为显著，Tam CS等[16]通过对25～40岁范围内行CTX冲击疗法治疗的女性LN患者进行回顾分析，其卵巢功能丧失率高达35%以上，且随着年龄的增大，该比率更高；（3）CTX的代谢产物之一为丙烯醛，该物质有较高的膀胱毒性，因此，行CTX冲击治疗后的患者，并发炎症概率较高，Taheri S等[17]认为，其发生出血性膀胱炎、膀胱肿瘤等膀胱损害的可能性较大。
2.4?治疗准备
处于活动期LN的患者，其治疗过程中并发感染的可能性很高，其肾衰竭速度和存活率都会受到影响。因此，孟勤等[18]提出，行CTX冲击疗法前应全面了解患者病情，做好充足准备：（1）检查患者是否出现感染情况，若出现严重感染，应选择小剂量CTX冲击治疗或行感染护理后延期治疗；（2）明确患者LN的病变类型，行对症治疗；（3）检查患者肾脏及周围脏器的病变程度，在患者及其家属知情同意的前提下采取合理的治疗方式。
3?结论
CTX冲击疗法对于LN患者的治疗效果临床已有定论，其肾衰竭率、远期死亡率都较低，可有效保证患者生存。但由于其对正常细胞和蛋白水平的遏制作用会导致一系列相关并发症，由CTX治疗加重的感染也严重影响了患者的预后。因此，CTX冲击疗法的治疗准备、冲击用量等指标均有待进一步优化，而寻找合适的代替药物或辅助药物，也是医学界研究的重点。 [参考文献]
[1] 蒋萍萍，张俊玲.甲基泼尼松龙联合环磷酰胺治疗46例儿童系统性红斑狼疮的护理体会[J].中国当代医药，2011，18（5）：124-125.
[2] 刘军强.系统性红斑狼疮肾炎临床与病理分析[J].医药论坛杂志，2011，32（13）：114-115.
[3] 许进雄.环磷酰胺治疗狼疮性肾炎42例疗效观察[J].国际医药卫生导报，2011，17（12）：1497-1498.
[4] 陈山源，王丽萍，张勇，等.狼疮性肾炎中医证型与肾脏病理的相关性研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2011，12（4）：343-345.
[5] 郭欣，徐兆珍，李晓光，等.抗核抗体、免疫球蛋白及补体联合检测对狼疮性肾炎的诊断意义[J].国际检验医学杂志，2011，32（14）：1565-1566，1568.
[6] 郑涛.环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎疗效及副作用的观察[J].中国中医药咨讯 2011，3（10）：121.
[7] 梁春红.免疫荧光病理检验的敏感性在狼疮性肾炎诊断中的意义[J].医学信息·上旬刊，2011，24（11）：3509-3510.
[8] 何庆南.狼疮性肾炎的诊断与治疗[J].实用儿科临床杂志，2011，26（9）：640-642.
[9] 张延.霉酚酸酯与环磷酰胺治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的疗效比较[J].现代预防医学 2011，38（18）：3842-3844.
[10] 吴小川.儿童狼疮性肾炎病理分型治疗[J].实用儿科临床杂志，2011，26（9）：643-645.
[11] 左正才，王贵红.环磷酰胺治疗狼疮肾炎的疗效及副作用评价[J].安徽医药 2011，15（7）：887-889.
[12] Andersson M，Aronsson P，Giglio D，et al.Pharmacological modulation of the micturition pattern in normal and cyclophosphamide pre-treated conscious rats[J].Auton-Neurosci，2011，159（1-2）：77-83.
[13] 张铎，高云霞，李国华.狼疮肾炎并发双侧输尿管梗阻和双肾破裂1例[J].中华肾脏病杂志，2011，27（8）：629.
[14] Lyons L，Elbeltagy M，Bennett G，et al.The effects of cyclophosphamide on hippocampal cell proliferation and spatial working memory in rat[J].PLoS-One，2011，6（6）：e21445.
[15] 李远发，余乔，於文丽，等.霉酚酸酯与环磷酰胺比较治疗狼疮性肾炎的系统评价[J].中国循证医学杂志，2011，11（7）：826-834.
[16] Tam CS，Seymour JF.Fludarabine，cyclophosphamide，and rituximab chemotherapy followed by rituximab maintenance in follicular lymphoma：high efficacy may come at a cost?[J].Leuk-Lymphoma，2011，52（5）：729-731.
[17] Taheri S，Beiraghdar F.Lupus nephritis in Iranian children：a review of 60 patients[J].Ren-Fail，2011，33（5）：499-505.
[18] 孟勤，赵丹颖，于潇潇.环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎35例的护理[J].中国误诊学杂志，2011，11（22）：5510.
（收稿日期：2012-05-03）