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[摘要] 目的 探讨红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）对系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的诊断价值。 方法 回顾性分析127例SLE患者与103名健康体检者的资料，并评估NLR及RDW与SLE患者临床指标的相关性。 结果 SLE患者RDW、NLR较健康对照组均明显升高，且SLE组NLR分别与C-反应蛋白、补体C3、补体C4呈正相关，与CD4 CD25 FOXP3 regulatory T cells（Tregs）呈负相关；RDW与SLEDAI评分及红细胞沉降率呈正相关。 结论 NLR及RDW可以作为一种简便、易行的生物学指标，可以有效评估系统性红斑狼疮的疾病活动度及免疫功能状态。
[关键词] 系统性红斑狼疮；红细胞分布宽度；中性粒细胞/淋巴细胞比值；疾病活动度；免疫功能
[中图分类号] R593.241 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）33-0022-03
[Abstract] Objective To evaluate the diagnosis value of red cell distribution width（RDW） and neutrophil to lymphocyte ratio（NLR） in the systemic lupus erythematosus（SLE）. Methods The medical records of 127 SLE patients and 103 healthy individuals were retrospectively reviewed. Correlations of RDW and NLR with the clinical indexes of SLE were evaluated. Results NLR and RDW were increased significantly in SLE patients. NLR was significantly positively correlated with C-reactive protein（CRP）， complement C3 and C4， but there was negative correlation between NLR and CD4 CD25 FOXP3 regulatory T cells （Tregs）. While RDW was positively correlated with erythrocyte sedimentation rate （ESR） and SLEDAI. Conclusion Both RDW and NLR values may prove to be potential indices for SLE disease-activity and immunity assessment.
[Key words] Systemic lupus erythematosus； Red blood cell distribution width； Neutrophil-to-lymphocyte ratio； Disease activity； Immunity
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多系统损害的慢性自身免疫性疾病，目前病因不明，多数认为与免疫功能紊乱以及炎症反应有关[1]。红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）是反映红细胞体积异质性的参数，过去常作为贫血及引起血细胞破坏的相关性疾病的诊断和鉴别诊断指标。近期多项研究指出RDW 与心血管疾病[2]、肝脏疾病[3，4]等非血液系统疾病以及炎性肠病[5，6]、干燥综合征[7]、原发性胆汁性肝硬化[8]等自身免疫性疾病的严重程度相关。同样，中性粒细胞数/淋巴细胞数比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作为一项新型的生物学炎症指标，在肝脏疾病[9]、强直性脊柱炎[10]、类风湿关节炎[11]和癌症[12]的炎性反应中具有重要的参考价值。
然而，RDW及NLR在系统性红斑狼疮中的应用价值较少报道。本研究以127例SLE患者及103例健康人为研究对象，分析RDW、NLR与SLE患者炎症反应、疾病活动度及免疫功能状态的相关性，以期发现RDW及NLR对SLE患者的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2015年6月～2016年6月于山西医科大学第二医院风湿科确诊为SLE的127例住院患者为SLE组，其中男14例，女113例，年龄16～71岁，临床表现和辅助检查均符合国际诊断标准[13]。排除标准：（1）患有其他自身免疫性疾病：如类风湿关节炎、强直性脊柱炎等；（2）合并感染性疾病或贫血；（3）患有血液学疾病或近期输血者；（4）肝肾功能损害；（5）患有心脑血管疾病；（6）患有恶性肿瘤。此外，选取同时期山西医科大学第二医院体检中心的103例健康体检者为健康对照组（HC组），男16例，女87例，年龄20～66岁。
1.2 方法
人口学资料、临床表现及实验室资料均来自患者病历记录。收集每位患者的白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、红细胞分布宽度、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、補体C3、补体C4、CD4 CD25 FOXP3 regulatory T cells（Tregs）、Th17细胞计数。由以上资料计算得出NLR（NLR计算公式：NLR=中性粒细胞数/淋巴细胞数），并根据临床症状、体征及实验室检查，采用SLEDAI评分系统[14]评估患者疾病活动度。 1.3统计学方法
采用SPSS19.0统计软件进行分析，呈正态分布的计量资料采用t检验，用均数±标准差（x±s）表示；非正态分布资料用中位数（四分位间距）表示，并采用 Mann-Whitney U 检验；连续性变量相关性用 Spearman相关性分析；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组受试者的一般情况
SLE组与健康对照组（HC组）的一般临床资料见表1。两组受试者在年龄、性别、白细胞计数、中性粒细胞计数、Th17细胞计数方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。SLE组淋巴细胞计数、Tregs均明显低于HC组，血沉明显高于对照组（P<0.05）。
2.2 两组受试者NLR与RDW比较
HC组NLR明显低于SLE组（1.63±0.50 vs 3.08±2.46，t=-6.506，P<0.001）（图1a）；较之HC组RDW（13.70±1.96）%，SLE组RDW[（14.99±2.46）%]亦显著升高，差异有统计学意义（t=-3.640，P<0.001）（图1b）。127例SLE患者中有54例RDW高于正常参考范围上限，而健康对照组未见高于正常参考范围上限者。
2.3 NLR及RDW与SLE临床指标的相关性
Spearman 相关性分析显示，NLR分别与CRP（r=0.439，P<0.001）、C3（r=0.207，P=0.023）、C4（r=0.26，P=0.004）呈正相关，与Treg细胞计数呈负相关（r=-0.417，P<0.001），与其他指标不相关；RDW与SLEDAI评分（r=0.202，P=0.041）、ESR（r=0.283，P=0.004）呈正相關。
3 讨论
系统性红斑狼疮是一种复杂的自身免疫性疾病，其临床表现变化无常，起病方式多变，可几个脏器同时起病，也可相继出现几个脏器受损的表现。因此对系统性红斑狼疮的治疗强调因人而异。针对不同疾病活动度及免疫功能状态下的SLE患者采取的治疗方式也不尽相同[15，16]。因此早期、快速、简便评估SLE患者的疾病活动度及免疫功能状态，从而对患者进行积极的关注和治疗，可能会使更多的患者受益。
白细胞数量及其亚型是经典的反映炎症的指标，近年来，中性粒细胞数/淋巴细胞数比值逐渐被发现是一个潜在的反映炎症的新指标。本研究主要目的是观察NLR及RDW对SLE患者病情评估的临床应用价值，结果表明，SLE组较正常对照组NLR及RDW均显著升高，差异有统计学意义，说明NLR及RDW对SLE有一定的预测价值，与 Oehadian A等[17]研究一致。然而，他们的研究并未明确阐明NLR及RDW与临床特征及免疫功能状态的相关性。本研究发现RDW与ESR、SLEDAI评分均呈正相关，表明其可以很好地反映SLE患者的疾病活动状态。大多数系统性红斑狼疮患者血清补体的降低和病情恶化有关[18]。本研究亦发现SLE组患者NLR与CRP、C3、C4均呈正相关，因此，NLR作为整合中性粒细胞和淋巴细胞的复合炎性指标，往往能够便捷、快速地对患者病情做出有效评估，甚至比其他单一指标具有更好的炎症预测价值[19]。此外，本研究首次发现NLR与Treg细胞呈负相关，因此，应用NLR可以简便地评估SLE患者的免疫功能状态，针对性调节自身免疫性疾病中Th17与Treg细胞的平衡，充分调控Th17促炎效应及Treg的抗炎、免疫耐受作用[20]，对系统性红斑狼疮患者疾病预后有很大益处。
系统性红斑狼疮患者病情评估更依赖于临床症状、体征、影像学检查、免疫功能及自身抗体的检测，SLEDAI评分系统复杂，实验室检查费用较高、技术难度大，部分医院缺乏相应检查条件。本研究中SLE患者NLR、RDW明显升高，且与炎性指标、疾病活动度及免疫状态明显相关，表明NLR及RDW可以作为一种快速、简便、易行的生物学指标，对系统性红斑狼疮患者具有重要的临床应用价值。
本研究有一定的局限性。它是一个以小样本为研究对象的回顾性研究，缺乏长期的临床观察。同时，由于收集资料不充分，未探讨临床治疗对NLR及RDW的影响。NLR及RDW的临床应用价值需要大样本、多中心以及前瞻性的研究进一步确定和验证。
[参考文献]
[1] Mu？觡oz LE1，Janko C，Schulze C，et al. Autoimmunity and chronic inflammation-two clearance-related steps in the etiopathogenesis of SLE[J]. Autoimmun Rev，2010，10（1）：38-42.
[2] Montagnana M，Cervellin G，Meschi T，et al. The role of red blood cell distribution width in cardiovascularand thrombotic disorders[J]. Clin Chem Lab Med，2012，50（4）：635-641.
[3] Hu Z，Sun Y，Wang Q，et al. Red blood cell distribution width is a potential prognostic index for liverdisease[J]. Clin Chem Lab Med，2013，51：1403-1408.
[4] Lou Y，Wang M，Mao W. Clinical usefulness of measuring red blood cell distribution width in patients with hepatitis B[J]. PLoS One，2012，7（5）：e37644 [5] Yesil A，Senates E，Bayoglu I V，et al. Red cell distribution width：A novel marker of activity in inflammatory bowel disease[J]. Gut Liver，2011，5（4）：460-467.
[6] Song CS，Park DI，Yoon MY，et al. Association between red cell distribution width and disease activity in patients with inflammatory bowel disease[J]. Dig Dis Sci，2012，57（4）： 1033-1038.
[7] Hu ZD，Sun Y，Guo J，et al. Red blood cell distribution width and neutrophil/lymphocyte ratio are positively correlated with disease activity in primary Sjgren’s syndrome[J]. Clin Biochem，2014，47（18）：287-290.
[8] 傅海濤，杨敏，黄凤楼，等. 胆汁性肝硬化患者红细胞分布宽度的变化及其意义[J]. 检验医学，2015，30（9）：871-873.
[9] Liu H，Zhang H，Wan G，et al. Neutrophillymphocyte ratio：A novel predictor for short-termprognosis in acute-on-chronic hepatitis bliver failure[J]. J Viral Hepat，2014， 21（7）： 499-507.
[10] Ismail Boyraz，Bünyamin Ko？觭，Ahmet Boyac，et al. Ratio of neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte in patient with ankylosing spondylitis that are treating with anti-TNF[J]. Int J Clin Exp Med，2014，7（9）：2912-2915.
[11] AU Uslu，A Kü？觭ük，Sahin A，et al. Two new inflammatory markers associated with Disease Activity Score-28 in patients with rheumatoid arthritis：Neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio[J]. International Journal of Rheumatic Diseases，2015，18（7）：731-735.
[12] Xiao WK，Chen D，Li SQ，et al. Prognostic significance of neutrophil-lymphocyte ratio in hepatocellular carcinoma：A meta-analysis[J]. BMC Cancer，2014，14（1）：117.
[13] Tan EM，Cohen AS，Fries JF，et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum，1982，25（11）：1271-1277.
[14] Gladman DD，Ibanez D，Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000[J]. J Rheumatol，2002，29（2）：288-291.
[15] TA Gottschalk，E Tsantikos，ML Hibbs. Pathogenic inflammation and its therapeutic targeting in systemic lupus erythematosus[J]. Frontiers in Immunology，2015，6：550.
[16] Hepburn AL，Narat S，Mason JC. The management of peripheral blood cytopenias in systemic lupus erythematosus[J]. Rheumatol，2010，49（12）：2243-2254.
[17] Oehadian A，Suryadinata H，Dewi S，et al. The role of neutrophyl lymphocyte count ratio as an inflammatory marker in systemic lupus erythematosus[J]. Acta Med Indones，2013，45（3）： 170-174.
[18] Sunbulm，Gerinf，Durmuse，et al. Neutrophil to lymphocyte and platelet to lymphocyte ratio in patients with dipper versus non-dipper hypertension[J]. Clin Exp Hypertens，2014，36（4）：217.
[19] Tang SC，Wang G，Zhang ZG，et al. Clinical significance of complement C3 and C4 and C-reactive protein in the flare and infection of systemic lupus erythematosus[J]. Academic Journal of Second Military Medical University，2016，37（4）：397-400.
[20] Noack M，Miossec P. Th17 and regulatory T cellbalance in autoimmune and inflammatory diseases[J]. Autoimmun Rev，2014，13（6）：668-677.
（收稿日期：2016-08-14）
[关键词] 系统性红斑狼疮；红细胞分布宽度；中性粒细胞/淋巴细胞比值；疾病活动度；免疫功能
[中图分类号] R593.241 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）33-0022-03
[Abstract] Objective To evaluate the diagnosis value of red cell distribution width（RDW） and neutrophil to lymphocyte ratio（NLR） in the systemic lupus erythematosus（SLE）. Methods The medical records of 127 SLE patients and 103 healthy individuals were retrospectively reviewed. Correlations of RDW and NLR with the clinical indexes of SLE were evaluated. Results NLR and RDW were increased significantly in SLE patients. NLR was significantly positively correlated with C-reactive protein（CRP）， complement C3 and C4， but there was negative correlation between NLR and CD4 CD25 FOXP3 regulatory T cells （Tregs）. While RDW was positively correlated with erythrocyte sedimentation rate （ESR） and SLEDAI. Conclusion Both RDW and NLR values may prove to be potential indices for SLE disease-activity and immunity assessment.
[Key words] Systemic lupus erythematosus； Red blood cell distribution width； Neutrophil-to-lymphocyte ratio； Disease activity； Immunity
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多系统损害的慢性自身免疫性疾病，目前病因不明，多数认为与免疫功能紊乱以及炎症反应有关[1]。红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）是反映红细胞体积异质性的参数，过去常作为贫血及引起血细胞破坏的相关性疾病的诊断和鉴别诊断指标。近期多项研究指出RDW 与心血管疾病[2]、肝脏疾病[3，4]等非血液系统疾病以及炎性肠病[5，6]、干燥综合征[7]、原发性胆汁性肝硬化[8]等自身免疫性疾病的严重程度相关。同样，中性粒细胞数/淋巴细胞数比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作为一项新型的生物学炎症指标，在肝脏疾病[9]、强直性脊柱炎[10]、类风湿关节炎[11]和癌症[12]的炎性反应中具有重要的参考价值。
然而，RDW及NLR在系统性红斑狼疮中的应用价值较少报道。本研究以127例SLE患者及103例健康人为研究对象，分析RDW、NLR与SLE患者炎症反应、疾病活动度及免疫功能状态的相关性，以期发现RDW及NLR对SLE患者的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2015年6月～2016年6月于山西医科大学第二医院风湿科确诊为SLE的127例住院患者为SLE组，其中男14例，女113例，年龄16～71岁，临床表现和辅助检查均符合国际诊断标准[13]。排除标准：（1）患有其他自身免疫性疾病：如类风湿关节炎、强直性脊柱炎等；（2）合并感染性疾病或贫血；（3）患有血液学疾病或近期输血者；（4）肝肾功能损害；（5）患有心脑血管疾病；（6）患有恶性肿瘤。此外，选取同时期山西医科大学第二医院体检中心的103例健康体检者为健康对照组（HC组），男16例，女87例，年龄20～66岁。
1.2 方法
人口学资料、临床表现及实验室资料均来自患者病历记录。收集每位患者的白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、红细胞分布宽度、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、補体C3、补体C4、CD4 CD25 FOXP3 regulatory T cells（Tregs）、Th17细胞计数。由以上资料计算得出NLR（NLR计算公式：NLR=中性粒细胞数/淋巴细胞数），并根据临床症状、体征及实验室检查，采用SLEDAI评分系统[14]评估患者疾病活动度。 1.3统计学方法
采用SPSS19.0统计软件进行分析，呈正态分布的计量资料采用t检验，用均数±标准差（x±s）表示；非正态分布资料用中位数（四分位间距）表示，并采用 Mann-Whitney U 检验；连续性变量相关性用 Spearman相关性分析；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组受试者的一般情况
SLE组与健康对照组（HC组）的一般临床资料见表1。两组受试者在年龄、性别、白细胞计数、中性粒细胞计数、Th17细胞计数方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。SLE组淋巴细胞计数、Tregs均明显低于HC组，血沉明显高于对照组（P<0.05）。
2.2 两组受试者NLR与RDW比较
HC组NLR明显低于SLE组（1.63±0.50 vs 3.08±2.46，t=-6.506，P<0.001）（图1a）；较之HC组RDW（13.70±1.96）%，SLE组RDW[（14.99±2.46）%]亦显著升高，差异有统计学意义（t=-3.640，P<0.001）（图1b）。127例SLE患者中有54例RDW高于正常参考范围上限，而健康对照组未见高于正常参考范围上限者。
2.3 NLR及RDW与SLE临床指标的相关性
Spearman 相关性分析显示，NLR分别与CRP（r=0.439，P<0.001）、C3（r=0.207，P=0.023）、C4（r=0.26，P=0.004）呈正相关，与Treg细胞计数呈负相关（r=-0.417，P<0.001），与其他指标不相关；RDW与SLEDAI评分（r=0.202，P=0.041）、ESR（r=0.283，P=0.004）呈正相關。
3 讨论
系统性红斑狼疮是一种复杂的自身免疫性疾病，其临床表现变化无常，起病方式多变，可几个脏器同时起病，也可相继出现几个脏器受损的表现。因此对系统性红斑狼疮的治疗强调因人而异。针对不同疾病活动度及免疫功能状态下的SLE患者采取的治疗方式也不尽相同[15，16]。因此早期、快速、简便评估SLE患者的疾病活动度及免疫功能状态，从而对患者进行积极的关注和治疗，可能会使更多的患者受益。
白细胞数量及其亚型是经典的反映炎症的指标，近年来，中性粒细胞数/淋巴细胞数比值逐渐被发现是一个潜在的反映炎症的新指标。本研究主要目的是观察NLR及RDW对SLE患者病情评估的临床应用价值，结果表明，SLE组较正常对照组NLR及RDW均显著升高，差异有统计学意义，说明NLR及RDW对SLE有一定的预测价值，与 Oehadian A等[17]研究一致。然而，他们的研究并未明确阐明NLR及RDW与临床特征及免疫功能状态的相关性。本研究发现RDW与ESR、SLEDAI评分均呈正相关，表明其可以很好地反映SLE患者的疾病活动状态。大多数系统性红斑狼疮患者血清补体的降低和病情恶化有关[18]。本研究亦发现SLE组患者NLR与CRP、C3、C4均呈正相关，因此，NLR作为整合中性粒细胞和淋巴细胞的复合炎性指标，往往能够便捷、快速地对患者病情做出有效评估，甚至比其他单一指标具有更好的炎症预测价值[19]。此外，本研究首次发现NLR与Treg细胞呈负相关，因此，应用NLR可以简便地评估SLE患者的免疫功能状态，针对性调节自身免疫性疾病中Th17与Treg细胞的平衡，充分调控Th17促炎效应及Treg的抗炎、免疫耐受作用[20]，对系统性红斑狼疮患者疾病预后有很大益处。
系统性红斑狼疮患者病情评估更依赖于临床症状、体征、影像学检查、免疫功能及自身抗体的检测，SLEDAI评分系统复杂，实验室检查费用较高、技术难度大，部分医院缺乏相应检查条件。本研究中SLE患者NLR、RDW明显升高，且与炎性指标、疾病活动度及免疫状态明显相关，表明NLR及RDW可以作为一种快速、简便、易行的生物学指标，对系统性红斑狼疮患者具有重要的临床应用价值。
本研究有一定的局限性。它是一个以小样本为研究对象的回顾性研究，缺乏长期的临床观察。同时，由于收集资料不充分，未探讨临床治疗对NLR及RDW的影响。NLR及RDW的临床应用价值需要大样本、多中心以及前瞻性的研究进一步确定和验证。
[参考文献]
[1] Mu？觡oz LE1，Janko C，Schulze C，et al. Autoimmunity and chronic inflammation-two clearance-related steps in the etiopathogenesis of SLE[J]. Autoimmun Rev，2010，10（1）：38-42.
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[7] Hu ZD，Sun Y，Guo J，et al. Red blood cell distribution width and neutrophil/lymphocyte ratio are positively correlated with disease activity in primary Sjgren’s syndrome[J]. Clin Biochem，2014，47（18）：287-290.
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[9] Liu H，Zhang H，Wan G，et al. Neutrophillymphocyte ratio：A novel predictor for short-termprognosis in acute-on-chronic hepatitis bliver failure[J]. J Viral Hepat，2014， 21（7）： 499-507.
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[14] Gladman DD，Ibanez D，Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000[J]. J Rheumatol，2002，29（2）：288-291.
[15] TA Gottschalk，E Tsantikos，ML Hibbs. Pathogenic inflammation and its therapeutic targeting in systemic lupus erythematosus[J]. Frontiers in Immunology，2015，6：550.
[16] Hepburn AL，Narat S，Mason JC. The management of peripheral blood cytopenias in systemic lupus erythematosus[J]. Rheumatol，2010，49（12）：2243-2254.
[17] Oehadian A，Suryadinata H，Dewi S，et al. The role of neutrophyl lymphocyte count ratio as an inflammatory marker in systemic lupus erythematosus[J]. Acta Med Indones，2013，45（3）： 170-174.
[18] Sunbulm，Gerinf，Durmuse，et al. Neutrophil to lymphocyte and platelet to lymphocyte ratio in patients with dipper versus non-dipper hypertension[J]. Clin Exp Hypertens，2014，36（4）：217.
[19] Tang SC，Wang G，Zhang ZG，et al. Clinical significance of complement C3 and C4 and C-reactive protein in the flare and infection of systemic lupus erythematosus[J]. Academic Journal of Second Military Medical University，2016，37（4）：397-400.
[20] Noack M，Miossec P. Th17 and regulatory T cellbalance in autoimmune and inflammatory diseases[J]. Autoimmun Rev，2014，13（6）：668-677.
（收稿日期：2016-08-14）