论文部分内容阅读
心得安是一种非选择性的β受体阻滞剂，1964年，心得安作为第一个β受体阻滞剂问世，并用于临床实践，治疗心肌梗死、冠心病等。1975年，瑞典学者Waagstein将β受体阻滞剂用于治疗伴有心衰的扩张性心肌病，从而使β受体阻滞剂在心功能不全方面取得了突飞猛进的进展。随着医学的发展，心得安的临床应用范围越来越广，2008年，Christine Leaute-labreze等[1]在用心得安治疗激素诱导的肥厚性心肌病的同时，意外地发现心得安可以加速一个大的面部血管瘤的消退，从而拉开了心得安治疗血管瘤的序幕。现在，心得安在治疗婴幼儿血管瘤方面取得了良好效果，但是其具体的作用机制目前还不是很清楚。为了更好地了解心得安在临床治疗方面的作用机理，现就其在婴幼儿血管瘤治疗方面的研究做一综述。
1 β受体阻滞剂
1.1 β受体阻滞剂的分类及药理学特性：β-肾上腺素能受体阻断药可根据其选择性分为非选择性的（β1、β2受体阻断药）和选择性的（β1受体阻断药）两类。非选择性的β受体阻滞剂有普萘洛尔（心得安）、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔等；选择性的β受体阻滞剂有美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔等。β受体阻滞剂口服后自小肠吸收，由于受脂溶性高低的影响及通过肝脏时的首关消除，其生物利用度差异很大。由于本类药物主要由肝脏代谢、肾排泄，对肝肾功能不良者应调整剂量或慎用[3]。临床应用普萘洛尔（心得安）时必须注意剂量个体化，因为口服同剂量普萘洛尔（心得安）的患者，其血药浓度可相差4～25倍，因此应从小剂量开始，以选择适当的剂量。
1.2 β受体阻滞剂的作用机制及临床应用：研究表明，β-受体阻滞剂主要作用于肾脏，降低肾素的活性，从而减少血管紧张素向血管紧张素I的转化，最终减少血管紧张素I在血管紧张素转化酶（ACE）的作用下转化为血管紧张素II。肾素-血管紧张素系统（RAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。血管紧张素原在肾素的作用下转化成血管紧张素I，血管紧张素I在血管紧张素转化酶ACE的作用下转化成血管紧张素II。临床多用于治疗心律失常、心绞痛、心肌梗死、高血压、充血性心力衰竭等。理论上，β受体阻滞剂不拮抗α受体的生物活性，导致血管收缩，因此不利于变异型心绞痛的治疗[2]。β受体阻滞剂的一般不良反应有轻度腹泻、恶心、呕吐等消化道症状，血小板减少和过敏性皮疹等少见，应用不当时可产生严重的不良反应[3]，导致严重后果，主要包括：心血管反应、诱发或加剧支气管哮喘、低血糖、脂代谢紊乱、反跳现象等。禁用于严重左心功能不全者、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的患者。
2 心得安的作用机制及临床应用
2.1心得安的作用机制及早期临床应用：β-肾上腺素能受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素能受体激动药竞争β-受体，从而拮抗其β型拟肾上腺素作用。β1受体主要分布于心肌，可激动引起心率和心肌收缩力增加；β2受体存在于支气管和血管平滑肌，可激动引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛等。心得安是一种非选择性β受体阻滞剂，对β1、β2受体的选择性较低，可使心率减慢、心肌收缩力和心排血量降低，冠脉血流量下降，对高血压患者可使其血压下降，支气管阻力也有一定程度的增高。临床多用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进、肥厚性心肌病、嗜络细胞瘤等。随着不断的深入研究，还发现心得安可用于预防和治疗偏头痛，治疗食管静脉曲张出血、静坐不能（不能静坐、烦躁不安、原地踏步或反复走动）、肝源性溃疡、妇女更年期血管运动性症状、再生障碍性贫血、咯血，预防肝硬化再出血等。
2.2心得安在婴幼儿血管瘤方面的治疗进展
2.2.1心得安的临床应用：婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤之一，目前，关于血管瘤的治疗存在两种不同的观点：一是主张积极治疗，二是主张保守治疗。治疗婴幼儿血管瘤的主要方法有物理方法（激光技术、冷冻技术）和皮质类固醇，较严重的病例也用长春新碱、a-干扰素、环磷酰胺，也可采用药物注射治疗，如：聚桂醇、平阳霉素等，这些均有一定的副作用，上述方法治疗无效时，最终采用手术切除。目前，治疗血管瘤的理想标准是既能控制其生长，又能促进其消退，也能保护患者的容貌，而口服心得安可以达到这样的效果，且心得安的耐受性较好，与系统性类固醇相比有较少的副作用，因此心得安逐渐成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。近几年，心得安在婴幼儿血管瘤治疗方面取得了良好的效果。2008年，Christine Leaute-labreze[1] 首次报道心得安可引起血管瘤瘤体范围变小，颜色变暗，瘤体变平，质地变软。心得安的这一作用是Christine Leaute-labreze用其治疗2名心脏病并发颜面部血管瘤的患儿时意外发现的。一经报道，各国便迅速开展一系列关于心得安治疗婴幼儿血管瘤的临床及基础研究。国外学者将心得安用于治疗身体不同部位的婴幼儿血管瘤，均取得了良好效果。Theletsane等用心得安治疗了1例严重威胁生命的血管瘤患者，Bigorre等报道用醋丁洛尔治疗腮腺血管瘤、肛周血管瘤和半侧面部血管瘤的患儿，Denoyelle等用心得安治疗了2例声门下血管瘤患儿，其中1例为广泛的皮肤血管瘤患者，另1例为PHACE综合征的患者，均取得了良好效果，瘤体颜色变浅，质地变软，呼吸困难症状得到改善。婴幼儿呼吸道血管瘤可以引起呼吸道阻塞、窒息，危及患儿生命，研究表明[4]，心得安对于治疗有气道阻塞症状的气道血管瘤有显著效果，气道症状迅速缓解。
2.2.2 心得安作用于血管瘤的机制：大量临床实践证实心得安作用于血管瘤起效快，效果明显，且副作用少，但是其作用的具体机制还不是很明确，还有待进一步研究。增生期血管内皮细胞生长因子（VEGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）呈高水平表达，在血管瘤的形成中具有重要作用。VEGF可以促进基质细胞和新生血管的生长，bFGF可以促进内皮细胞移入细胞外基质，从而形成毛细血管样组织。研究发现，在婴幼儿血管瘤治疗后期，心得安通过下调MAPK通路来减少VEGF和bFGF的表达，从而促进血管瘤的进一步消退[5]。血管瘤内皮细胞凋亡是血管瘤自发性消退的主要原因之一，增殖期凋亡数目少，消退期凋亡数目达增殖期的5倍多，心得安可加速血管内皮细胞的凋亡，从而促进瘤体消退，作用机制可能是对抗Glut-1受体[6]。心得安在血管瘤的不同时期有不同的作用机制，早期可能是通过降低NO释放使血管收缩；中期作用机制可能是阻断血管形成的相关信号通路；长期的作用机制可能是诱导血管内皮细胞凋亡，促进肿瘤消退[7]。通过检索文献，心得安治疗婴幼儿血管瘤的机制可能是：①心得安阻断了β受体，诱导血管收缩，从而使得瘤体的颜色变淡、质地变软；②心得安可以下调碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血管内皮生长因子（vascular endothel ial growth factor，VEGF），从而促进血管瘤的消退；③促发瘤体内的毛细血管内皮细胞凋亡从而使血管瘤萎缩。 2.2.3不良反应及治疗剂量的选择：心得安的广泛使用需谨慎，在使用前患儿需行相关检查，例如：心电图、超声心动图等，以排除β受体阻滞剂的禁忌证，还需检测患儿治疗前后的肝功、肾功、血糖、心率、甲状腺功能等，因为心得安可引起一些副作用，主要包括循环系统：心动过缓、低血压、心源性休克、房室传导阻滞等；内分泌和代谢：低血糖、高血钾、甲状腺功能减退等；呼吸系统：支气管哮喘、肺水肿等；消化系统：恶心、腹泻、便秘或腹胀等；因此，在治疗的起始阶段，需密切关注患儿的心率、血压和血糖水平的变化。Siegfried等[8]提出“阶梯治疗”的用药方案，住院患者初始剂量为0.17mg/kg/8h（0.5mg/kg/天 ，每天3次），每2周增加1倍剂量，逐渐增加到最大剂量0.67mg/kg/8h（2.0mg/kg/天，每天3次）；门诊患者初始剂量为0.17mg/kg/8h（0.5mg/kg/d，每天3次），服药1h后检查生命体征和血糖水平，若无异常，可以每3天增加1倍剂量，直至0.67mg/kg/8h（2.0mg/kg/d，每天3次）。Sidbury等[9]建议用心得安治疗血管瘤时减量时间应超过2周，在血管瘤增生期结束或消退期逐渐减量至停药。停药后应密切观察患儿的生命体征，可能会出现心脏高敏反应。有报道发现20例婴幼儿血管瘤中，6例出现反跳现象，停药后瘤体增大、颜色变深，1例IH患儿口服心得安后出现血糖降低，但是患儿不表现出任何症状，所以，心得安在IH方面使用的安全性还有待进一步的临床研究。
3 展望
关于婴幼儿血管瘤的治疗方法存在很多争议，心得安的发现推动了IH的治疗发展，同时也增加了更多争议。心得安在治疗IH方面取得了良好效果，但是目前关于这个领域的研究还停留在观测性研究阶段，其具体的作用机制还不是很清楚。心得安治疗IH的安全性、有效性、最佳剂量、开始治疗时机及治疗的持续时间还有待评估。
[参考文献]
[1]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J]. N Engl Med，2008，358（24）：2649-2651.
[2]Australia-New ZealandHeartFailure Research CollaborativeGroup. Randomized， placebo-controlled trial of carvedilol with congestive heart failure due to ischemic heart disease[J].Lancet，1997，349（2）：375-380.
[3]MERIT-HF Study Group.Effect ofmetoprolol CRPXL in chronic heart failure： Metoprolol CRPXL Randomised Intervention Trial in CongestiveHeart Failure （MERIT-HF） [J].Lancet，1999，353（9169）：2001-2007.
[4]Truong MT，Perkins JA，Messener AH，et al.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2010，74（9）：1043-1048.
[5]GelInetti C，Frasin A，Restano L.Innovative TheraDeutics in Pediatric Dlemlatology[J].Demlatol Clin，2010，28（3）：619-629.
[6]Sommers Smith SK，Smith DM.In vitro Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells[J].Cell Dev Biol Anim，2002，38（5）：298-304.
[7]Jadhav VM，Tolat SN.Dramatic response of propranolol in hemangioma； report of two cases [J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2010，76（6）：691-694.
[8]Siegfried EC，Keermn wJ，A1_Jureidini S.More on pmpranolol for Hemangioms of infancy[J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846-2847.
[9]Sidbury R.Update on vascular tumors of infancy [J].Curr Opin Pediatr，2010，22：432-437.
[收稿日期]2012-08-20 [修回日期]2012-10-09
编辑/李阳利
1 β受体阻滞剂
1.1 β受体阻滞剂的分类及药理学特性：β-肾上腺素能受体阻断药可根据其选择性分为非选择性的（β1、β2受体阻断药）和选择性的（β1受体阻断药）两类。非选择性的β受体阻滞剂有普萘洛尔（心得安）、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔等；选择性的β受体阻滞剂有美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔等。β受体阻滞剂口服后自小肠吸收，由于受脂溶性高低的影响及通过肝脏时的首关消除，其生物利用度差异很大。由于本类药物主要由肝脏代谢、肾排泄，对肝肾功能不良者应调整剂量或慎用[3]。临床应用普萘洛尔（心得安）时必须注意剂量个体化，因为口服同剂量普萘洛尔（心得安）的患者，其血药浓度可相差4～25倍，因此应从小剂量开始，以选择适当的剂量。
1.2 β受体阻滞剂的作用机制及临床应用：研究表明，β-受体阻滞剂主要作用于肾脏，降低肾素的活性，从而减少血管紧张素向血管紧张素I的转化，最终减少血管紧张素I在血管紧张素转化酶（ACE）的作用下转化为血管紧张素II。肾素-血管紧张素系统（RAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。血管紧张素原在肾素的作用下转化成血管紧张素I，血管紧张素I在血管紧张素转化酶ACE的作用下转化成血管紧张素II。临床多用于治疗心律失常、心绞痛、心肌梗死、高血压、充血性心力衰竭等。理论上，β受体阻滞剂不拮抗α受体的生物活性，导致血管收缩，因此不利于变异型心绞痛的治疗[2]。β受体阻滞剂的一般不良反应有轻度腹泻、恶心、呕吐等消化道症状，血小板减少和过敏性皮疹等少见，应用不当时可产生严重的不良反应[3]，导致严重后果，主要包括：心血管反应、诱发或加剧支气管哮喘、低血糖、脂代谢紊乱、反跳现象等。禁用于严重左心功能不全者、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的患者。
2 心得安的作用机制及临床应用
2.1心得安的作用机制及早期临床应用：β-肾上腺素能受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素能受体激动药竞争β-受体，从而拮抗其β型拟肾上腺素作用。β1受体主要分布于心肌，可激动引起心率和心肌收缩力增加；β2受体存在于支气管和血管平滑肌，可激动引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛等。心得安是一种非选择性β受体阻滞剂，对β1、β2受体的选择性较低，可使心率减慢、心肌收缩力和心排血量降低，冠脉血流量下降，对高血压患者可使其血压下降，支气管阻力也有一定程度的增高。临床多用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进、肥厚性心肌病、嗜络细胞瘤等。随着不断的深入研究，还发现心得安可用于预防和治疗偏头痛，治疗食管静脉曲张出血、静坐不能（不能静坐、烦躁不安、原地踏步或反复走动）、肝源性溃疡、妇女更年期血管运动性症状、再生障碍性贫血、咯血，预防肝硬化再出血等。
2.2心得安在婴幼儿血管瘤方面的治疗进展
2.2.1心得安的临床应用：婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤之一，目前，关于血管瘤的治疗存在两种不同的观点：一是主张积极治疗，二是主张保守治疗。治疗婴幼儿血管瘤的主要方法有物理方法（激光技术、冷冻技术）和皮质类固醇，较严重的病例也用长春新碱、a-干扰素、环磷酰胺，也可采用药物注射治疗，如：聚桂醇、平阳霉素等，这些均有一定的副作用，上述方法治疗无效时，最终采用手术切除。目前，治疗血管瘤的理想标准是既能控制其生长，又能促进其消退，也能保护患者的容貌，而口服心得安可以达到这样的效果，且心得安的耐受性较好，与系统性类固醇相比有较少的副作用，因此心得安逐渐成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。近几年，心得安在婴幼儿血管瘤治疗方面取得了良好的效果。2008年，Christine Leaute-labreze[1] 首次报道心得安可引起血管瘤瘤体范围变小，颜色变暗，瘤体变平，质地变软。心得安的这一作用是Christine Leaute-labreze用其治疗2名心脏病并发颜面部血管瘤的患儿时意外发现的。一经报道，各国便迅速开展一系列关于心得安治疗婴幼儿血管瘤的临床及基础研究。国外学者将心得安用于治疗身体不同部位的婴幼儿血管瘤，均取得了良好效果。Theletsane等用心得安治疗了1例严重威胁生命的血管瘤患者，Bigorre等报道用醋丁洛尔治疗腮腺血管瘤、肛周血管瘤和半侧面部血管瘤的患儿，Denoyelle等用心得安治疗了2例声门下血管瘤患儿，其中1例为广泛的皮肤血管瘤患者，另1例为PHACE综合征的患者，均取得了良好效果，瘤体颜色变浅，质地变软，呼吸困难症状得到改善。婴幼儿呼吸道血管瘤可以引起呼吸道阻塞、窒息，危及患儿生命，研究表明[4]，心得安对于治疗有气道阻塞症状的气道血管瘤有显著效果，气道症状迅速缓解。
2.2.2 心得安作用于血管瘤的机制：大量临床实践证实心得安作用于血管瘤起效快，效果明显，且副作用少，但是其作用的具体机制还不是很明确，还有待进一步研究。增生期血管内皮细胞生长因子（VEGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）呈高水平表达，在血管瘤的形成中具有重要作用。VEGF可以促进基质细胞和新生血管的生长，bFGF可以促进内皮细胞移入细胞外基质，从而形成毛细血管样组织。研究发现，在婴幼儿血管瘤治疗后期，心得安通过下调MAPK通路来减少VEGF和bFGF的表达，从而促进血管瘤的进一步消退[5]。血管瘤内皮细胞凋亡是血管瘤自发性消退的主要原因之一，增殖期凋亡数目少，消退期凋亡数目达增殖期的5倍多，心得安可加速血管内皮细胞的凋亡，从而促进瘤体消退，作用机制可能是对抗Glut-1受体[6]。心得安在血管瘤的不同时期有不同的作用机制，早期可能是通过降低NO释放使血管收缩；中期作用机制可能是阻断血管形成的相关信号通路；长期的作用机制可能是诱导血管内皮细胞凋亡，促进肿瘤消退[7]。通过检索文献，心得安治疗婴幼儿血管瘤的机制可能是：①心得安阻断了β受体，诱导血管收缩，从而使得瘤体的颜色变淡、质地变软；②心得安可以下调碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血管内皮生长因子（vascular endothel ial growth factor，VEGF），从而促进血管瘤的消退；③促发瘤体内的毛细血管内皮细胞凋亡从而使血管瘤萎缩。 2.2.3不良反应及治疗剂量的选择：心得安的广泛使用需谨慎，在使用前患儿需行相关检查，例如：心电图、超声心动图等，以排除β受体阻滞剂的禁忌证，还需检测患儿治疗前后的肝功、肾功、血糖、心率、甲状腺功能等，因为心得安可引起一些副作用，主要包括循环系统：心动过缓、低血压、心源性休克、房室传导阻滞等；内分泌和代谢：低血糖、高血钾、甲状腺功能减退等；呼吸系统：支气管哮喘、肺水肿等；消化系统：恶心、腹泻、便秘或腹胀等；因此，在治疗的起始阶段，需密切关注患儿的心率、血压和血糖水平的变化。Siegfried等[8]提出“阶梯治疗”的用药方案，住院患者初始剂量为0.17mg/kg/8h（0.5mg/kg/天 ，每天3次），每2周增加1倍剂量，逐渐增加到最大剂量0.67mg/kg/8h（2.0mg/kg/天，每天3次）；门诊患者初始剂量为0.17mg/kg/8h（0.5mg/kg/d，每天3次），服药1h后检查生命体征和血糖水平，若无异常，可以每3天增加1倍剂量，直至0.67mg/kg/8h（2.0mg/kg/d，每天3次）。Sidbury等[9]建议用心得安治疗血管瘤时减量时间应超过2周，在血管瘤增生期结束或消退期逐渐减量至停药。停药后应密切观察患儿的生命体征，可能会出现心脏高敏反应。有报道发现20例婴幼儿血管瘤中，6例出现反跳现象，停药后瘤体增大、颜色变深，1例IH患儿口服心得安后出现血糖降低，但是患儿不表现出任何症状，所以，心得安在IH方面使用的安全性还有待进一步的临床研究。
3 展望
关于婴幼儿血管瘤的治疗方法存在很多争议，心得安的发现推动了IH的治疗发展，同时也增加了更多争议。心得安在治疗IH方面取得了良好效果，但是目前关于这个领域的研究还停留在观测性研究阶段，其具体的作用机制还不是很清楚。心得安治疗IH的安全性、有效性、最佳剂量、开始治疗时机及治疗的持续时间还有待评估。
[参考文献]
[1]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J]. N Engl Med，2008，358（24）：2649-2651.
[2]Australia-New ZealandHeartFailure Research CollaborativeGroup. Randomized， placebo-controlled trial of carvedilol with congestive heart failure due to ischemic heart disease[J].Lancet，1997，349（2）：375-380.
[3]MERIT-HF Study Group.Effect ofmetoprolol CRPXL in chronic heart failure： Metoprolol CRPXL Randomised Intervention Trial in CongestiveHeart Failure （MERIT-HF） [J].Lancet，1999，353（9169）：2001-2007.
[4]Truong MT，Perkins JA，Messener AH，et al.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2010，74（9）：1043-1048.
[5]GelInetti C，Frasin A，Restano L.Innovative TheraDeutics in Pediatric Dlemlatology[J].Demlatol Clin，2010，28（3）：619-629.
[6]Sommers Smith SK，Smith DM.In vitro Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells[J].Cell Dev Biol Anim，2002，38（5）：298-304.
[7]Jadhav VM，Tolat SN.Dramatic response of propranolol in hemangioma； report of two cases [J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2010，76（6）：691-694.
[8]Siegfried EC，Keermn wJ，A1_Jureidini S.More on pmpranolol for Hemangioms of infancy[J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846-2847.
[9]Sidbury R.Update on vascular tumors of infancy [J].Curr Opin Pediatr，2010，22：432-437.
[收稿日期]2012-08-20 [修回日期]2012-10-09
编辑/李阳利