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膜性肾病属于肾病综合征的一种，占我国原发性肾病综合征的20%，好发于中老年人群当中，发病高峰多见于50-60岁。虽然其发病机制并未研究清楚，但是普遍观点认为免疫系统的异常是膜性肾病的发病基础之一。因此在治疗方面，免疫抑制剂如环孢素，他克莫司等，一直用于膜性肾病的治疗。他克莫司属于钙调神经蛋白抑制剂类，通过与他克莫司结合蛋白和亲环素受体结合，最终抑制神经钙蛋白的活性。同时他克莫司抑制T细胞因子（如NFAT）的转录，减少T细胞增殖，间接减少B细胞的活化和抗体的生成，最终发挥免疫抑制作用1-4。在不同的研究中，单独使用他克莫司或与联合使用血管紧张素受体阻滞剂治疗膜性肾病的缓解率都达到了90%左右，同时副作用又小于对照组5-7。因此他克莫司在治疗膜性肾病中有着十分肯定的疗效。然而，基于现在对临床运用他克莫司的效果，不同患者之间对他克莫司的反应性有差异，提示不同的基因型可能影响患者对他克莫司的反应。在本文中，我旨在简单归纳一下现在已知会影响他克莫司效果的基因型，希望能指导临床用药和日后的研究。
在人体中，他克莫司主要的代谢酶是CYP3A。CYP3A主要分为CYP3A4和CYP3A5两个亚型，其中占主导位置的是CYP3A58-10。CYP3A5的野生型基因为A，突变基因为G;基因型上，共有AA，GA和GG三种11。其中，AA基因型被认为是他克莫司高代谢组，GG基因型被认为是他克莫司低代谢组。在张承宁等人的研究中，在GG组中到目标浓度的他克莫司应用剂量低于AA组和AG组，表明不同基因型的患者对于他克莫司的代谢效率不同12。蔺婷婷等的研究中发现，虽然CYP3A5 GG组、CYP3A5 GA组和CYP3A5 AA组的服药量逐渐增大（分别为1日2.57±0.73mg、1日3.12±0.82mg和1日3. 27 ± 0. 63mg），但他们的血药浓度值逐渐缩小，分别为8.03±3.75ng/mL、6.33±2.47ng/mL和5.63±1.95ng/mL。其中我们可以发现CYP3A5 AA基因型患者服药量最大，然而其血药浓度却是最低的13。虽然在他克莫司的治疗效果与不良反应中不同基因型的患者并没有表现出显著差异11，但是为了为了获得更快更好的疗效，CYP3A5 AA基因型患者应该加大他克莫司的用量。
由于他克莫司作用机制中需要与钙调磷酸酶相结合，故影响钙调磷酸酶的基因也可能影响他克莫司在膜性肾病患者中的效果。Ying Zhu等最近报道了编码钙调磷酸酶调节单位基因（PPP3R1）的3′UTR处的SNP—rs875（T转变成C），影响他克莫司在膜性肾病患者体内的效果14。研究证明，rs875（TT基因型）会增加微小RNA582-5p与PPP3R1的结合，从而降低钙调磷酸酶调节单位的表达。此过程最终使他克莫司的效果在rs875-TT基因型的患者中疗效好于TC/CC基因型的患者：TT基因型的患者在使用他克莫司后的缓解率（80%）显著高于TC/CC基因型的患者（47%）。因此在治疗膜性肾病患者中，可以检测患者PPP3R1-rs875处的基因型，从而给予患者个体化他克莫司剂量，获得更好的疗效。
在细胞中，P-糖蛋白ABCB1（由ABCB1基因编码）被发现是一种外排泵，可以将外源物质泵出细胞。生理状况下，ABCB1表达在肝，胰腺，小肠与免疫细胞（T细胞和B细胞）等中，这种组织特异性的表达被认为是一种细胞的保护机制15，16。在T细胞中，ABCB1可以将他克莫司的目标分子神经钙蛋白泵出细胞，减弱他克莫司的作用效果17，18。因此，ABCB1的活性可能会影响他克莫司的临床效果。根据Ramin等人的研究，ABCB1 3435CC的患者与ABCB1 3435TT的患者相比，前者有着更高的他克莫司血药浓度19。因此，对于拥有ABCB1 3435TT的患者，我们可以适量增加他克莫司的剂量，以更好的达到治疗效果。
综上所述，在膜性肾病的患者中，CYP3A5，PPP3R1-rs875和ABCB1 3435的基因型会影响他克莫司的效果。CYP3A5 AA基因型是高代谢基因型，他克莫司在此类患者中代谢率高，常规给药的血药浓度较低，因此为了获得更好更快的效果，可以适量增加给药的剂量。同时，基因型为PPP3R1-rs875 TT的患者对他克莫司的反应较高，因此可以减少给药量，即达到了效果又可以减少药物不良反应。对于ABCB1 3435TT的患者，适量提高他克莫司的剂量也有利于患者的治疗。因此在临床当中，提起对患者进行基因检测并结合这三种基因型可以更好的指导用药。在临床研究中，基因型与他克莫司的疗效间的关系研究还不是很多，为了更好的进行对膜性肾病患者的个性化给药，还需要更多对基因型与他克莫司效果间的研究。
【参考文献】
1 C.B. Kang， et al.， FKBP family proteins： immunophilins with versatile biological functions， Neurosignals 16 （4） （2008） 318–325.
2 J. Liu， et al.， Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes， Cell 66 （4） （1991） 807–815.
3 周曉云，周杨. 他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的近期疗效[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2014，15（ 8） ： 706 - 708 .
4 陈琪，闵晶晶，戴竹泉，王霄一.他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的临床疗效观察[J/OL].广东医学，2019（19）：1-5[2020-04-10].https：//doi.org/10.13820/j.cnki.gdyx.20192110.
5 魏传梅， 蔺婷婷， 窦冕. CYP3A5基因多态性与膜性肾病患者他克莫司的疗效及安全性的相关性[J]. 中国医院药学杂志， 2018， 038（002）：161-164.
6 张承宁. 不同CYP3A5基因型对特发性膜性肾病他克莫司的指导作用[C]. 中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会.中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会2018年学术年会论文摘要汇编.中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会：中国中西医结合学会，2018：1773.
7 蔺婷婷，魏传梅，孙绍伟.CYP3A5基因多态性对膜性肾病患者他克莫司血药浓度影响的研究[J].海峡药学，2019，31（11）：115-118.
作者简介：徐怿琛（1998-），男，汉，北京人，本科，南昌大学
研究方向：医学
在人体中，他克莫司主要的代谢酶是CYP3A。CYP3A主要分为CYP3A4和CYP3A5两个亚型，其中占主导位置的是CYP3A58-10。CYP3A5的野生型基因为A，突变基因为G;基因型上，共有AA，GA和GG三种11。其中，AA基因型被认为是他克莫司高代谢组，GG基因型被认为是他克莫司低代谢组。在张承宁等人的研究中，在GG组中到目标浓度的他克莫司应用剂量低于AA组和AG组，表明不同基因型的患者对于他克莫司的代谢效率不同12。蔺婷婷等的研究中发现，虽然CYP3A5 GG组、CYP3A5 GA组和CYP3A5 AA组的服药量逐渐增大（分别为1日2.57±0.73mg、1日3.12±0.82mg和1日3. 27 ± 0. 63mg），但他们的血药浓度值逐渐缩小，分别为8.03±3.75ng/mL、6.33±2.47ng/mL和5.63±1.95ng/mL。其中我们可以发现CYP3A5 AA基因型患者服药量最大，然而其血药浓度却是最低的13。虽然在他克莫司的治疗效果与不良反应中不同基因型的患者并没有表现出显著差异11，但是为了为了获得更快更好的疗效，CYP3A5 AA基因型患者应该加大他克莫司的用量。
由于他克莫司作用机制中需要与钙调磷酸酶相结合，故影响钙调磷酸酶的基因也可能影响他克莫司在膜性肾病患者中的效果。Ying Zhu等最近报道了编码钙调磷酸酶调节单位基因（PPP3R1）的3′UTR处的SNP—rs875（T转变成C），影响他克莫司在膜性肾病患者体内的效果14。研究证明，rs875（TT基因型）会增加微小RNA582-5p与PPP3R1的结合，从而降低钙调磷酸酶调节单位的表达。此过程最终使他克莫司的效果在rs875-TT基因型的患者中疗效好于TC/CC基因型的患者：TT基因型的患者在使用他克莫司后的缓解率（80%）显著高于TC/CC基因型的患者（47%）。因此在治疗膜性肾病患者中，可以检测患者PPP3R1-rs875处的基因型，从而给予患者个体化他克莫司剂量，获得更好的疗效。
在细胞中，P-糖蛋白ABCB1（由ABCB1基因编码）被发现是一种外排泵，可以将外源物质泵出细胞。生理状况下，ABCB1表达在肝，胰腺，小肠与免疫细胞（T细胞和B细胞）等中，这种组织特异性的表达被认为是一种细胞的保护机制15，16。在T细胞中，ABCB1可以将他克莫司的目标分子神经钙蛋白泵出细胞，减弱他克莫司的作用效果17，18。因此，ABCB1的活性可能会影响他克莫司的临床效果。根据Ramin等人的研究，ABCB1 3435CC的患者与ABCB1 3435TT的患者相比，前者有着更高的他克莫司血药浓度19。因此，对于拥有ABCB1 3435TT的患者，我们可以适量增加他克莫司的剂量，以更好的达到治疗效果。
综上所述，在膜性肾病的患者中，CYP3A5，PPP3R1-rs875和ABCB1 3435的基因型会影响他克莫司的效果。CYP3A5 AA基因型是高代谢基因型，他克莫司在此类患者中代谢率高，常规给药的血药浓度较低，因此为了获得更好更快的效果，可以适量增加给药的剂量。同时，基因型为PPP3R1-rs875 TT的患者对他克莫司的反应较高，因此可以减少给药量，即达到了效果又可以减少药物不良反应。对于ABCB1 3435TT的患者，适量提高他克莫司的剂量也有利于患者的治疗。因此在临床当中，提起对患者进行基因检测并结合这三种基因型可以更好的指导用药。在临床研究中，基因型与他克莫司的疗效间的关系研究还不是很多，为了更好的进行对膜性肾病患者的个性化给药，还需要更多对基因型与他克莫司效果间的研究。
【参考文献】
1 C.B. Kang， et al.， FKBP family proteins： immunophilins with versatile biological functions， Neurosignals 16 （4） （2008） 318–325.
2 J. Liu， et al.， Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes， Cell 66 （4） （1991） 807–815.
3 周曉云，周杨. 他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的近期疗效[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2014，15（ 8） ： 706 - 708 .
4 陈琪，闵晶晶，戴竹泉，王霄一.他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的临床疗效观察[J/OL].广东医学，2019（19）：1-5[2020-04-10].https：//doi.org/10.13820/j.cnki.gdyx.20192110.
5 魏传梅， 蔺婷婷， 窦冕. CYP3A5基因多态性与膜性肾病患者他克莫司的疗效及安全性的相关性[J]. 中国医院药学杂志， 2018， 038（002）：161-164.
6 张承宁. 不同CYP3A5基因型对特发性膜性肾病他克莫司的指导作用[C]. 中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会.中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会2018年学术年会论文摘要汇编.中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会：中国中西医结合学会，2018：1773.
7 蔺婷婷，魏传梅，孙绍伟.CYP3A5基因多态性对膜性肾病患者他克莫司血药浓度影响的研究[J].海峡药学，2019，31（11）：115-118.
作者简介：徐怿琛（1998-），男，汉，北京人，本科，南昌大学
研究方向：医学