绽放生命光彩

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  近日,山东大学生殖医学研究中心(山东大学附属生殖医院)(以下简称“中心”)陈子江研究团队,联合上海交通大学等国内其他35家单位,又一次在Nature Genetics杂志(影响因子35.532)上发表了最新研究性论著Genome—wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome(陈子江为通讯作者)。
  多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女中最常见的一种内分泌疾病,也是无排卵性不孕症的最主要原因,是近年生殖医学领域的研究难点。这次Nature Genetics的研究报道为科学家深入解析PCOS的发病机制提供了最直接的线索,也为多囊卵巢综合征的风险预测、早期防治以及新型高效药物的筛选提供了理论依据和生物靶标。这一突破再次表明山东大学生殖医学研究达到了国际领先水平,奠定了我国在PCOS病因学研究方面的国际地位。
  10多年来,陈子江研究团队建立了世界上规模最大的生殖相关疾病资源库,在国家重大科研计划973项目、863计划的资助下,在世界上率先开展了生殖相关疾病的研究,取得了一系列重要成果:2011年1月,在Nature Genetics杂志上报道了首个多囊卵巢综合征(PCOS)的全基因组关联研究,该成果陆续被欧美等科学家验证;2012年1月,在Human Molecular Genetics杂志报道了首个大样本的卵巢早衰(POF)患者的易感基因位点;2012年5月,他们又在The American Journal of Human Genetics杂志上报道了中国汉族人特发性无精子症的遗传关联区域;2012年8月,陈子江团队发现了多囊卵巢综合征8个新易感位点,再次报道在Nature Genetics杂志上。
  多年来,陈子江带领中心同仁在生殖医学研究领域的基础研究和临床技术上取得了多项显著成果。是他们的锐意进取,铸就了我国生殖医学研究发展历程中的里程碑;是他们的不懈坚持,帮助中国在世界生殖医学界发出了自己的声音;更是他们的高超医术、高尚医德,帮助众多不孕不育症患者绽放出生命原本的光彩,赢得了患者的广泛赞誉。
  一场战役—攻坚不孕不育
  1978年,世界上第一个试管婴儿诞生,标志着生殖医学研究进入新的时代,也意味着不孕症患者有了孕育新生命的希望。从这时起,这门新兴边缘学科日益受到瞩目,并迅速发展成为生命科学领域的研究前沿。
  三十多年来,欧美在生殖医学技术中一直处于领先地位,早在1996年美国就有试管婴儿研究中心300个,法国近30年间诞生20万试管婴儿,德国和英国也与之相仿。近两年我国该项技术也有了长足的发展,生殖医学临床机构约100家,多项技术指标达到世界先进水平。
  1986年,陈子江作为山东医学院首批两名博士生之一,师从我国著名的妇产科专家苏应宽教授,开始人类辅助生殖技术研究。
  “当时,国内的医院缺乏能够实施‘试管婴儿’的基本技术条件,面对众多因输卵管疾病导致的不孕不育患者的需求,我们不得不另辟蹊径。”回顾20年前的攻关,陈子江说,尝试“宫腔配子移植”技术,是受当时医疗资金、技术、设备等客观条件限制的一种大胆选择。
  由于环境、疾病,以及生育年龄推后、生活方式改变等诸多因素的影响,我国不孕症的发生率高达10%~12.5%,也就是说约每8对夫妇就有一对可能不孕;而在不孕夫妇中,超过三分之一是由于输卵管炎症、堵塞等疾病,使卵子和精子没有“约会场所”而导致不孕。
  当时,试管婴儿技术进入临床也不过十年的时间,治疗思路比较单一—通过体外授精,培养“试管婴儿”,即人工将精子和卵子从体内取出,在近乎完美的实验室环境条件下,在试管内完成受精和胚胎早期发育,然后再将早期胚胎放回母体子宫内,使其继续发育、成长,直至分娩出小宝宝。
  精子、卵子对外部环境刺激极为敏感,特别是胚胎培养阶段,非常细微的环境改变都会对其未来的发育表现造成巨大影响,这就决定了对实验室的光线、温度、湿度,培养皿、试剂、培养液的纯度、净度和PH值(酸碱度)、渗透压等的要求都达到了苛刻的程度。而20年前,国内绝大部分医院实验室的条件根本达不到如此精密的程度,因此就不可能实现“试管婴儿”。
  “能不能避开外部实验室条件限制,尽可能减少对‘体外’环境的依赖,多利用人体自身环境条件,找到一条受孕的新途径?”陈子江博士在苏应宽教授的指导下,开始大量查阅文献资料和动物实验。
  “卵巢—子宫角移植术”,北京图书馆里的一篇文献给了陈子江启发:上世纪20年代,欧洲在治疗因输卵管疾患造成的不孕患者时,采取把卵巢直接移植到子宫角上,使卵子不通过输卵管,直接排到子宫腔内的方法,成功获得妊娠。这至少说明了在没有输卵管的情况下,卵子在宫腔内也可以受精,也就是说,输卵管并非唯一受精地点。
  那为什么不充分利用子宫这个天然的“房子”呢?精子卵子怕光、怕热、怕毒……如果把它们一起放到子宫里,宫腔的生存条件总要比那让人步步惊心的体外环境更安全、更稳定、更利于生存。
  随后,陈子江又找到了相关发育生物学研究的依据。如:受精和早期胚胎发育都有一个“待子宫内膜同步化”后才能着床的过程,而子宫与输卵管的组织发生具有同源性,如粘膜上皮均呈周期性变化。而卵子以及孕卵早期发育主要依靠自身能量,输卵管对其无内在性影响,主要是作为受精场所和运送孕卵进入宫腔的通道。
  思路有了,便以动物实验“开道”,陈子江解决了在“天然房子”里创造生命的难题,在极其艰苦的条件下完成了小鼠和兔子动物实验:没有净化设备,就用喷水壶在实验室里反复喷水,用最初级的办法除尘;没有培养液,就反复蒸馏自制纯净水,再用培养液粉剂,一点点配制;没有层流和超净工作室(台),就用简单木质台罩和布帘代替;为了避免当时国内实施的开腹取卵,自己设计了一套超声微创经阴道穿刺取卵装置。
  经过多次动物实验及其临床前期的系列创新,陈子江团队谨慎而大胆地开始了临床试验阶段。物质上的困难,可以通过自力更生、奋发图强来解决,更大的困难在于当时信息的贫乏。卵泡在B超下怎么穿刺?人卵子在显微镜下什么样?一遍遍地在实践中探索着。取卵还要无菌的特殊针和配套的试管,这种器械陈子江甚至没见过。陈子江只好从国外带回的资料中找,再比照着上面的图示,自己寻找材料仿制,并在临床上应用成功。但要把卵子和精子(配子)无创伤地植入子宫腔内则需用一种表面特别光滑、既不能太硬又不能太软、无毒无菌的移植管,陈子江曾经试过几种均未成功。此时,她从广州医学院第三医院陈元本教授那里得到几支从国外带来的一般用于简单的人工授精技术的“汤姆管”,陈子江将这种人工授精管用于卵子和精子宫腔内移植,并使患者获得了妊娠成功。   1992年5月,世界首例宫腔配子移植婴儿诞生了!
  一段成长—锤炼精英团队
  1995年,华东地区首例体外受精—胚胎移植(IVF—ET)妊娠成功;
  1997年,国内首例经阴道输卵管配子移植婴儿问世;
  1998年,山东省首例卵母细胞浆内单精子显微注射受精婴儿问世;
  1999年,山东省首例冷冻胚胎移植婴儿问世;
  2000年,国内首例囊胚移植婴儿问世;
  2001年,国内首例未成熟卵子经体外成熟培养—胚胎移植婴儿问世,无痛取卵术应用于临床;
  2002年,IVM/F—ET(卵母细胞体外成熟/受精—胚胎移植)胚胎冻融后,IVM治疗周期移植获成功;
  2005年,国内首例“玻璃化”冷冻卵子后复苏试管婴儿出生;
  2008年,发现卵巢早衰致病相关基因—POF5和POF6;
  2010年,牵头制定了中国人《多囊卵巢综合征诊断》标准;
  2011年,国际上首次确定了三个PCOS遗传易感区域;
  ……
  这一系列优秀成果的取得,离不开学校和各级领导的大力支持,更离不开一个精干团队的共同努力。经20余年的探索与实践,中心已建立了一整套科学、先进的基础研究与不孕不育临床治疗体系,建立并开展了与世界一流水平同步发展的系列辅助生殖技术,能承担和实施目前国内外开展的各项辅助生殖诊断和治疗技术,为国内首批通过卫生部技术准入的13家医疗机构之一。目前每年吸引全国各地生殖障碍患者20多万人次,实施辅助生殖技术助孕1万多人次;试管婴儿技术成功率为50%左右,达国际先进水平。
  多年来,陈子江团队主要以PCOS等排卵障碍性疾病为重点,进行了临床与基础研究,取得了一系列创新性的成果。
  创立PCOS超声微创治疗术、优化未成熟卵体外成熟/受精—胚胎移植术(IVM/F—ET),有效解决了PCOS患者的生育问题。
  针对重度PCOS治疗中产生的严重并发症—卵巢过度刺激征和腹腔镜微创术可致卵巢不可逆损伤等问题,陈子江带领团队建立了B超下经阴道未成熟卵泡穿刺术,即PCOS超声微创治疗术。该新技术创伤小、并发症少、疗效显著,已在多家单位推广应用。她们还通过IVM/F—ET技术程序的改良和优化,解决了PCOS卵子体外成熟和体外受精的难点,在2001年诞生了IVM“试管婴儿”,填补了我国生殖领域该技术的空白。
  建立“人类卵子库”诞生了“玻璃化冻卵”试管婴儿。
  在PCOS的辅助生殖技术治疗中存在着卵子过剩或供卵缺乏,而人类卵子保存又极其困难等问题。陈子江等在国家“863”计划的支持下,成功地解决了人卵的玻璃化冷冻难题,建立“人类卵子库”,促进了我国辅助生殖衍生技术的发展,也为需要放疗/化疗的女性肿瘤患者的生育力保存提供了技术支持。
  牵头制定了国人“PCOS的诊断标准”,启动生殖医学临床诊疗的规范化进程。
  目前国内PCOS诊疗缺乏标准及规范,严重影响患者身心健康和行业可持续发展。而欧美PCOS诊断标准不适用于中国人PCOS诊断。该标准成为卫生部批准发布的国家强制性的12个行业标准之一,其制定和实施为推动生殖医学领域疾病诊治的规范化起到重要示范作用。
  优化改良了一系列辅助生殖技术,并对其进行安全性研究,为生殖医学可持续发展打下了基础。
  陈子江团队针对各种疑难不孕病症,开展了体外受精—胚胎移植、卵泡浆单精子注射、植入前遗传学诊断等试管婴儿技术,相继诞生了“囊胚移植婴儿”、“经阴道输卵管配子移植婴儿”,为我国辅助生殖技术水平提升作出了贡献。随着系列辅助生殖技术的开展,陈子江带领团队开始关注试管婴儿的健康、胚胎操作的安全性等问题,研究卵子体外成熟培养(IVM)技术对人卵和胚胎发育潜在影响及应对策略,引起国内外专家的关注,生殖医学权威杂志Fertil Steril连续发表4篇专题讨论文章。同时,陈子江组织国内多个临床中心,研究了5.6 万个辅助生殖技术治疗周期产生的1.5万多例婴儿的出生缺陷状况,大样本证实我国辅助生殖技术出生婴儿与自然出生婴儿的出生缺陷无显著差异。
  多年的发展,中心现已成为国内最大的集临床、教学和科研于一体的生殖中心之一,是国务院首批博士、硕士点,博士后流动站,山东大学“十五”和“十一五”重点发展学科,国家辅助生殖与优生工程技术研究中心,生殖内分泌教育部重点实验室,山东省生殖医学重点实验室和山东省医药卫生重点实验室。
  在陈子江的领导下,中心以患者需求为中心,以提高全民族人口素质和人类生殖健康为己任,努力提高和创新人类辅助生殖技术和服务水平,缔造生命、创新未来,让所有家庭幸福美满。他们为无数个家庭美满和幸福奉献着无悔的青春,先后被评为“山东省青年文明号”、“国家级巾帼文明示范岗”,受到全社会的广泛赞誉。
  一种信仰—涂抹生命的颜色
  生命是什么颜色的?
  陈子江说:“人生的色彩,或鲜艳,或浓郁,抑或淡淡的青涩。解读的差异,完全取决于解读时期的人生阅历与心情。”而在别人看来,以陈子江为代表的这一群人,是五彩斑斓的。
  在病人心里,他们是绿色的,是生命,是希望。中心迄今已为来自世界各地的成千上万例患者解决了病痛,“帮助渴望生下宝宝的女性实现愿望”是他们多年努力的目标。
  在学生眼中,他们是蓝色的,睿智、博大。充分发挥资深研究者的领导作用,也给年轻一辈提供展示的平台,保持团队持续不断的创新力。
  在同行看来,他们是耀眼的黄色,积极、活跃。多年来,中心已与多国的著名大学及医院建立了友好合作关系,陈子江也多次应邀在大型国际会议上作专题报告,并主持启动了多项国际重大合作科研项目。
  他们还是闪亮的金色,温暖、包容。“当病人把他的全部交给你时,你应该回馈给他的除了专业素养之外,还应该有关爱和善良。”陈子江的这句话,传达了他们的心声。
  人可能无法选择自己的命运,但可以选择生命的颜色。陈子江,正以女性特有的柔韧坚守着对生殖医学这一“生命”科学的执着,她和团队成员们在不断丰富自己生命颜色的同时,也为更多的人创造着绽放生命光彩的机会。
  陈子江现为山东大学教授、博导,国家“973”首席科学家,全国优秀博士学位论文指导教师,山东大学医学院副院长、生殖医学研究中心主任,国家辅助生殖与优生工程技术研究中心主任,生殖内分泌教育部重点实验室主任。任中华医学会生殖医学分会副主任委员、全国妇科内分泌学组组长。从事生殖医学临床和科研工作20多年,主攻多囊卵巢综合征(PCOS)等生殖内分泌重大疾病和不孕症临床与基础研究,在国内最早开展了PCOS流行病学及循证医学研究。主持国家“863”、国家自然科学基金等多项课题,获国家级奖励3项,发表SCI论文100余篇,主编论著6部。先后获得霍英东基金会研究奖、吴阶平医学奖、卫生部有突出贡献的中青年专家、全国优秀科技工作者、全国五一劳动奖章等30余项奖励和荣誉称号。
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