论文部分内容阅读
【摘 要】本文对右兰索拉唑的合成进行研究。该工艺路线操作简便，成本低，适合工业生产。
【关键词】右兰索拉唑；合成；研究
右兰索拉唑化学名为2-[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[1-3]。右兰索拉唑是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑。右兰索拉唑用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎，能为在日间或夜间伴胃灼热症状的胃食管反流病患者提供抑酸作用和持续的症状缓解效果[4-6]。本实验对右兰索拉唑的合成工艺进行研究。
1.仪器与试剂
1.1仪器
安捷伦1100高效液相色谱仪；安捷伦色谱工作站；安捷伦1100可变波长检测器；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；SCQ-5201超声波清洗器（上海声彦超声仪器有限公司）；RE-5210A旋转蒸发器（上海比朗仪器有限公司）；R-1050大型旋转蒸发仪（郑州长城科工贸有限公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；XSYF-D实验室废水处理设备（北京湘顺源科技有限公司）；8S-1磁力搅拌器（江苏省金坛市环宇科学仪器厂）；PTHW型恒温电热套（杭州旷维实验室设备有限公司）；ELGA超纯水器（上海澜锐仪器科技有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）。
1.2色谱柱
依利特hypersil BDS C18 色谱柱（4.6*250*5u ）。
1.3试药
乙腈（济南子安化工有限公司）、碳酸钠（广州苏喏化工有限公司）、甲苯（北京市津同乐泰化工产品有限公司）、钛酸异丙酯（广州市中杰化工科技有限公司）、冰醋酸（淄博市鲁川化工有限公司）、甲醇（济南子安化工有限公司）、磷酸二氢铵（上海贝合化工有限公司）、磷酸（上海振品化工有限公司）、过氧化氢异丙苯（北京市津同乐泰化工产品有限公司）、二氯甲烷（北京恒元启天化工技术研究院）、氢氧化钠（上海振品化工有限公司）、氢氧化钾（上海富蔗化工有限公司）、三乙胺（泰州市正远化工有限公司）、氯化亚砜（淄博市鲁川化工有限公司）、N，N-二异丙基乙基胺（北京市津同乐泰化工产品有限公司）、盐酸（山东晋煤集团章丘鲁晋化工有限公司）。
2.实验过程
本实验根据参考文献确定以下工艺[7-14]。
2.1 2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成
将乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于三百毫升甲醇中，温度降至10摄氏度以下，滴加900毫升百分子二十的氢氧化钾水溶液，持续搅拌2小时（温度保持在10摄氏度以下），二氯甲烷萃取两次，每次400毫升，弃去水相，合并有机相。有机相中加入5克无水硫酸钠干燥，滤过，滤液减压浓缩，得到棕色油状物。
2.2 2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成
将上步反应产物溶于600毫升二氯甲烷中，将温度降至零摄氏度以下，缓慢滴加40毫升氯化亚砜，保持温度搅拌1.5小时，碳酸钠水溶液调pH至8，采用分液漏斗出水相，水相用二氯甲烷萃取两次，每次400毫升，弃去水相，合并有机相。有机相用水洗涤两次，得2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的二氯甲烷溶液，备用。
2.3 2-（（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）硫基）苯并咪唑的合成
将500毫升百分之十的氢氧化钠水溶液冷却至8摄氏度以下，加入2-巯基苯并咪唑和三乙基苄基氯化铵，保持温度搅拌四十分钟，缓缓加入2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的二氯甲烷溶液，升温至二十五摄氏度，保持温度搅拌四小时，二氯甲烷萃取两次，每次400毫升，弃去水相，合并有机相，冷却至零摄氏度，静止半小时，滤过得2-（（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）硫基）苯并咪唑。
2.4右兰索拉唑的合成
在四颈瓶中依次加入2-（（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）硫基）苯并咪唑、L-（+）-酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯、甲苯、N，N-二异丙基乙基胺，搅拌四小时，将温度降至2摄氏度以下，滴加80%过氧化氢异丙苯，保持温度搅拌1小时，加入30%硫代硫酸钠溶液，搅拌二十分钟，用2%的氢氧化钠水溶液萃取三次，每次1000毫升，合并水层加热到二十五摄氏度，保温搅拌1小时，降温至零摄氏度，用稀盐酸调节溶液pH为8，滤过，用水洗涤至中性。将N，N-二甲基乙酰胺、三氟乙醇、叔丁醇钾加入到1 L 反应瓶中，搅拌半小时，加热至70摄氏度，再加入上步反应物，搅拌5小时，加入300毫升冰水，用冰醋酸调pH为9，搅拌三十分钟，滤过。将滤渣减压干燥得白色固体。
3.讨论
本实验采用高效液相法对右兰索拉唑的收率进行了测定。方法为色谱柱为依利特hypersil BDS C18 色谱柱（4.6*250*5u ）；乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5）为流动相，检测波长为284nm；流速1.0mL？min-1；柱温：30℃。理论板数按右兰索拉唑计算应不得低于2000。
实验还考察了检测方法的流动相，分别考察乙腈-0.2%十二烷基硫酸钠溶液-磷酸（40：20：40：0.01），甲醇-三乙胺磷酸缓冲液（30：70），乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5），甲醇-水—三乙胺 （50∶50：0.01）不同比例的流动相，结果以乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5）为流动相。本工艺路线操作简便，成本低，反应时间短，适合工业生产。 [科]
【参考文献】
[1]林棱，王辛，林志辉，潘秀珍.胃食管反流的食管动力功能的研究[J].福建医药杂志，2002（05）.
[2]房超，包泳初，陈庆华.右旋兰索拉唑双相控释制剂的药动学研究及其临床疗效[J].世界临床药物，2011（07）.
[3]吴本俨，邵勇，李园，王升，尚铁跃，雷全友.北京地区老年人胃食管反流症状流行病学调查[J].军医进修学院学报，2004（02）.
[4]韩英.右旋兰索拉唑的药理学特点及在胃食管反流病治疗中的应用[J].中国新药杂志，2012（06）.
[5]房超，李周，丁存刚，陈庆华，包泳初.右旋兰索拉唑双相释放胶囊在Beagle犬体内的药动学研究[J].中国医药工业杂志，2011（11）.
[6]邢爱敏.用于胃食管反流症状的药物右兰索拉唑[J].药学进展，2010，34（8）：377-378.
[7]王庆河，沙宇，王晋芳，富曰，程卯生.兰索拉唑的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2009（01）.
[8]杜有国，宗在伟，陈祥峰.R-（+）-兰索拉唑的合成研究[J].化工时刊，2010，7（24）：17-18，24.
[9]俞小弟，金文虎，许煦，罗晓燕，冀亚飞.兰索拉唑的合成工艺改进[J].合成化学. 2007（05）.
[10]江苏豪森医药集团有限公司.制备右兰索拉唑的方法[P].中国：102108077A， 2011-06-29.
[11]徐俊，杨根生.兰索拉唑中间体的研究进展[J].浙江化工，2010（06）.
[12]金荣庆，刘树芳，陈小玲.R-兰索拉唑的合成[J].中南药学，2011，9（9）：667-669.
[13]高珊，曾庆乐，唐红艳，等.钛催化不对称硫醚氧化合成手性药物[J].化学进展，2010，22（9）：1760-1766.
[14]李薇，陈帅，郝玲花，吴松.兰索拉唑有关物质的合成[J].中国药学杂志，2010（06）.
【关键词】右兰索拉唑；合成；研究
右兰索拉唑化学名为2-[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[1-3]。右兰索拉唑是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑。右兰索拉唑用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎，能为在日间或夜间伴胃灼热症状的胃食管反流病患者提供抑酸作用和持续的症状缓解效果[4-6]。本实验对右兰索拉唑的合成工艺进行研究。
1.仪器与试剂
1.1仪器
安捷伦1100高效液相色谱仪；安捷伦色谱工作站；安捷伦1100可变波长检测器；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；SCQ-5201超声波清洗器（上海声彦超声仪器有限公司）；RE-5210A旋转蒸发器（上海比朗仪器有限公司）；R-1050大型旋转蒸发仪（郑州长城科工贸有限公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；XSYF-D实验室废水处理设备（北京湘顺源科技有限公司）；8S-1磁力搅拌器（江苏省金坛市环宇科学仪器厂）；PTHW型恒温电热套（杭州旷维实验室设备有限公司）；ELGA超纯水器（上海澜锐仪器科技有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）。
1.2色谱柱
依利特hypersil BDS C18 色谱柱（4.6*250*5u ）。
1.3试药
乙腈（济南子安化工有限公司）、碳酸钠（广州苏喏化工有限公司）、甲苯（北京市津同乐泰化工产品有限公司）、钛酸异丙酯（广州市中杰化工科技有限公司）、冰醋酸（淄博市鲁川化工有限公司）、甲醇（济南子安化工有限公司）、磷酸二氢铵（上海贝合化工有限公司）、磷酸（上海振品化工有限公司）、过氧化氢异丙苯（北京市津同乐泰化工产品有限公司）、二氯甲烷（北京恒元启天化工技术研究院）、氢氧化钠（上海振品化工有限公司）、氢氧化钾（上海富蔗化工有限公司）、三乙胺（泰州市正远化工有限公司）、氯化亚砜（淄博市鲁川化工有限公司）、N，N-二异丙基乙基胺（北京市津同乐泰化工产品有限公司）、盐酸（山东晋煤集团章丘鲁晋化工有限公司）。
2.实验过程
本实验根据参考文献确定以下工艺[7-14]。
2.1 2-羟甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成
将乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于三百毫升甲醇中，温度降至10摄氏度以下，滴加900毫升百分子二十的氢氧化钾水溶液，持续搅拌2小时（温度保持在10摄氏度以下），二氯甲烷萃取两次，每次400毫升，弃去水相，合并有机相。有机相中加入5克无水硫酸钠干燥，滤过，滤液减压浓缩，得到棕色油状物。
2.2 2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成
将上步反应产物溶于600毫升二氯甲烷中，将温度降至零摄氏度以下，缓慢滴加40毫升氯化亚砜，保持温度搅拌1.5小时，碳酸钠水溶液调pH至8，采用分液漏斗出水相，水相用二氯甲烷萃取两次，每次400毫升，弃去水相，合并有机相。有机相用水洗涤两次，得2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的二氯甲烷溶液，备用。
2.3 2-（（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）硫基）苯并咪唑的合成
将500毫升百分之十的氢氧化钠水溶液冷却至8摄氏度以下，加入2-巯基苯并咪唑和三乙基苄基氯化铵，保持温度搅拌四十分钟，缓缓加入2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的二氯甲烷溶液，升温至二十五摄氏度，保持温度搅拌四小时，二氯甲烷萃取两次，每次400毫升，弃去水相，合并有机相，冷却至零摄氏度，静止半小时，滤过得2-（（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）硫基）苯并咪唑。
2.4右兰索拉唑的合成
在四颈瓶中依次加入2-（（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）硫基）苯并咪唑、L-（+）-酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯、甲苯、N，N-二异丙基乙基胺，搅拌四小时，将温度降至2摄氏度以下，滴加80%过氧化氢异丙苯，保持温度搅拌1小时，加入30%硫代硫酸钠溶液，搅拌二十分钟，用2%的氢氧化钠水溶液萃取三次，每次1000毫升，合并水层加热到二十五摄氏度，保温搅拌1小时，降温至零摄氏度，用稀盐酸调节溶液pH为8，滤过，用水洗涤至中性。将N，N-二甲基乙酰胺、三氟乙醇、叔丁醇钾加入到1 L 反应瓶中，搅拌半小时，加热至70摄氏度，再加入上步反应物，搅拌5小时，加入300毫升冰水，用冰醋酸调pH为9，搅拌三十分钟，滤过。将滤渣减压干燥得白色固体。
3.讨论
本实验采用高效液相法对右兰索拉唑的收率进行了测定。方法为色谱柱为依利特hypersil BDS C18 色谱柱（4.6*250*5u ）；乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5）为流动相，检测波长为284nm；流速1.0mL？min-1；柱温：30℃。理论板数按右兰索拉唑计算应不得低于2000。
实验还考察了检测方法的流动相，分别考察乙腈-0.2%十二烷基硫酸钠溶液-磷酸（40：20：40：0.01），甲醇-三乙胺磷酸缓冲液（30：70），乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5），甲醇-水—三乙胺 （50∶50：0.01）不同比例的流动相，结果以乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5）为流动相。本工艺路线操作简便，成本低，反应时间短，适合工业生产。 [科]
【参考文献】
[1]林棱，王辛，林志辉，潘秀珍.胃食管反流的食管动力功能的研究[J].福建医药杂志，2002（05）.
[2]房超，包泳初，陈庆华.右旋兰索拉唑双相控释制剂的药动学研究及其临床疗效[J].世界临床药物，2011（07）.
[3]吴本俨，邵勇，李园，王升，尚铁跃，雷全友.北京地区老年人胃食管反流症状流行病学调查[J].军医进修学院学报，2004（02）.
[4]韩英.右旋兰索拉唑的药理学特点及在胃食管反流病治疗中的应用[J].中国新药杂志，2012（06）.
[5]房超，李周，丁存刚，陈庆华，包泳初.右旋兰索拉唑双相释放胶囊在Beagle犬体内的药动学研究[J].中国医药工业杂志，2011（11）.
[6]邢爱敏.用于胃食管反流症状的药物右兰索拉唑[J].药学进展，2010，34（8）：377-378.
[7]王庆河，沙宇，王晋芳，富曰，程卯生.兰索拉唑的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2009（01）.
[8]杜有国，宗在伟，陈祥峰.R-（+）-兰索拉唑的合成研究[J].化工时刊，2010，7（24）：17-18，24.
[9]俞小弟，金文虎，许煦，罗晓燕，冀亚飞.兰索拉唑的合成工艺改进[J].合成化学. 2007（05）.
[10]江苏豪森医药集团有限公司.制备右兰索拉唑的方法[P].中国：102108077A， 2011-06-29.
[11]徐俊，杨根生.兰索拉唑中间体的研究进展[J].浙江化工，2010（06）.
[12]金荣庆，刘树芳，陈小玲.R-兰索拉唑的合成[J].中南药学，2011，9（9）：667-669.
[13]高珊，曾庆乐，唐红艳，等.钛催化不对称硫醚氧化合成手性药物[J].化学进展，2010，22（9）：1760-1766.
[14]李薇，陈帅，郝玲花，吴松.兰索拉唑有关物质的合成[J].中国药学杂志，2010（06）.