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摘要：特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）是指出生体重和身长均在正常范围，但身高低于同年龄、同性别、同种族、同地区儿童2个标准差（SD）或以上，外周血生长激素激发峰值>10μg/L，目前尚无法明确病因的匀称性矮小。近年来，国内对青春期前的ISS患儿给予生长激素治疗已有较多研究[1，2]，疗效肯定；但对于青春后期ISS儿童的治疗尚缺乏经验。现对重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治疗的17例青春后期矮小儿童进行生长观察、分析，以评价rhGH对青春后期ISS儿童的疗效。
关键词：重组人生长激素青春晚期特发性矮小症临床疗效观察
【中图分类号】R4【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2013）11-0154-02
特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）是指出生体重和身长均在正常范围，但身高低于同年龄、同性别、同种族、同地区儿童2个标准差（SD）或以上，外周血生长激素激发峰值>10μg/L，目前尚无法明确病因的匀称性矮小。近年来，国内对青春期前的ISS患儿给予生长激素治疗已有较多研究[1，2]，疗效肯定；但对于青春后期ISS儿童的治疗尚缺乏经验。现对重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治疗的17例青春后期矮小儿童进行生长观察、分析，以评价rhGH对青春后期ISS儿童的疗效。
1临床资料
1.1对象。2009年12月～2012年12月在安阳市妇幼保健院就诊的37例青春后期矮小儿童，男20例，年龄（13.5±0.7）岁，身高（147.8±2.3）cm，睾丸G3～4期，骨龄13.5～15岁；女17例，年龄（11.9±1.4）岁，身高（139.2±2.4）cm，均初潮后1～3月，骨龄12.5～13.5岁。所有患儿青春发育处于TannerⅢ～Ⅳ期。
1.2入选标准。均符合ISS的诊断[3]：①身高低于同年龄、同性别健康儿童平均身高-2SD以上（身高标准采用2005年中国城区0～18岁儿童身高标准化生长曲线）。②两种药物（胰岛素、左旋多巴）生长激素激发试验峰值>10ng/ml。③骨龄（bone age，BA）与年龄相仿，且排除小于胎龄儿、各系统器质性疾患、内分泌、遗传代谢病、染色体疾病等已知病因；垂体MRI除外垂体肿瘤等疾病，一般实验室检查无异常。④既往无使用rhGH的历史，无糖尿病及肿瘤家族史。
1.3分组标准。按家长是否接受生长激素治疗分为治疗组（17例）和对照组（20例），两组在年龄与性别方面无统计学差异。
2方法
2.1治疗方法。每晚睡前皮下注射rhGH（长春金赛药业有限责任公司生产），初始剂量为0.15IU/（kg·d），每月据身高增长情况给予调整剂量，最高为0.20IU/（kg·d），疗程6个月。
2.2观察及随访指标。记录患儿治疗前及治疗后每个月的身高，体重，性征等，1、3、6月检查血糖、甲状腺功能、IGF-1等，6月复查骨龄及肝肾功能1次。比较6个月后两组的身高、生长速率（GV），骨龄/年龄（BA）/CA），预测成人身高（PAH）。身高、体重测量采用同一工具，由同一人同一时间操作。BA由专人评定，采用GP法；成年身高预测采用BP法[4]。
3统计学处理
应用SPSS14.0软件进行分析，数据以（X±S）表示，采用配对t检验和两样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
4结果
4.1生长效应。治疗组GV由治疗前（4.26±1.32）cm/y提高到（8.24±1.45）cm/y，HtSDSCA由-2.38±0.51增至-1.67±0.46，差异均有统计学意义（见表1）。治疗组治疗后与对照组比较，GV与HtSDSCA增加，有统计学差异（见表2）。而对照组前后自身比较，各项参数变化均无统计学意义。两组BA比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
4.2不良反应。治疗组1例出现亚临床甲状腺功能低下，口服左甲状腺素片1个月后复查正常。未见其他不良反应。
5讨论
ISS是儿童矮小最常见的类型，约占所有身材矮小儿童的60%～80%[1]。2003年6月美国食品与药品管理局内分泌代谢委员会批准可大剂量、长期使用rhGHISS患儿，其安全性问题与用于其他适应证无差别[5]。文献报道，rhGH是一个耐受性较好，严重不良反应较少的治疗药物[6]。近年来，rhGH治疗青春期前ISS患儿，已取得明显疗效，而对于青春后期的患儿来说，患儿的生长已从快速期转入缓慢期，很多家长都是到孩子生长速率明显减缓时才就诊，此时骨骺已趋愈合，身高增长潜力十分有限，生长激素对该类患儿是否有效，国内报道较少。有研究发现，ISS患儿血清生长激素（GH）结合蛋白水平下降，提示可能存在GH受体水平缺陷，GH受体突变或信号传递异常可造成对GH部分不敏感[7]。通过超水平GH对受体加强刺激，使肝脏合成胰岛素样生长因子增多，从而促进软骨细胞发育，促使骨生长[8]。
本研究对17例处于TannerⅢ～Ⅳ期的患儿给予生长激素治疗，初始剂量为0.15IU/（kg·d），每月据身高增长情况给予调整剂量，最高为0.20IU/（kg·d），疗程6个月；并与同期未给予任何治疗的患儿比较，发现患儿的年生长速率及HtSDSCA均较对照组有明显改善，预测终身高增加约3-4cm，而患儿骨龄无明显加速，考虑至少6个月的rhGH治疗对对青春后期ISS患儿有促生长作用。本观察治疗发现对该类患儿，家属应用生长激素的积极性高，依从性较好，在明确告知疗效不肯定，预期的费用，潜在风险、副作用，并请家属签字后给予的生长激素剂量偏大，17例患儿中100%用量达到0.18IU/（kg·d）有12例患儿最后生长激素用量达0.20IU/（kg·d）。经每月严密随访，短期观察发现对该类患儿大剂量生长激素无明显不良反应发生，但样本量较小，治疗时间较短，需进一步随访观察予以证实。
参考文献
[1]Rosa EM，Kramer C，Castro I.Association between coronary artery atherosclerosis and the intimamedia thickeness of the common carotid artery measured on ultrasonography[J].Arq Bras Cardiol，2003，80（6）：589-592
[2]侯凌，罗小平，杜敏联，等.重组人生长激素注射液治疗儿童生长激素缺乏症的临床评价[J].中华儿科杂志，2009，47（1）：48-52
[3] Salerno M，Balestrieri B，Matrecano E，et al.Abnormal GH receptor signaling in children with idiopathic short stature[J].J clin Endocrinol Metab，2001，86（8）
关键词：重组人生长激素青春晚期特发性矮小症临床疗效观察
【中图分类号】R4【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2013）11-0154-02
特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）是指出生体重和身长均在正常范围，但身高低于同年龄、同性别、同种族、同地区儿童2个标准差（SD）或以上，外周血生长激素激发峰值>10μg/L，目前尚无法明确病因的匀称性矮小。近年来，国内对青春期前的ISS患儿给予生长激素治疗已有较多研究[1，2]，疗效肯定；但对于青春后期ISS儿童的治疗尚缺乏经验。现对重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治疗的17例青春后期矮小儿童进行生长观察、分析，以评价rhGH对青春后期ISS儿童的疗效。
1临床资料
1.1对象。2009年12月～2012年12月在安阳市妇幼保健院就诊的37例青春后期矮小儿童，男20例，年龄（13.5±0.7）岁，身高（147.8±2.3）cm，睾丸G3～4期，骨龄13.5～15岁；女17例，年龄（11.9±1.4）岁，身高（139.2±2.4）cm，均初潮后1～3月，骨龄12.5～13.5岁。所有患儿青春发育处于TannerⅢ～Ⅳ期。
1.2入选标准。均符合ISS的诊断[3]：①身高低于同年龄、同性别健康儿童平均身高-2SD以上（身高标准采用2005年中国城区0～18岁儿童身高标准化生长曲线）。②两种药物（胰岛素、左旋多巴）生长激素激发试验峰值>10ng/ml。③骨龄（bone age，BA）与年龄相仿，且排除小于胎龄儿、各系统器质性疾患、内分泌、遗传代谢病、染色体疾病等已知病因；垂体MRI除外垂体肿瘤等疾病，一般实验室检查无异常。④既往无使用rhGH的历史，无糖尿病及肿瘤家族史。
1.3分组标准。按家长是否接受生长激素治疗分为治疗组（17例）和对照组（20例），两组在年龄与性别方面无统计学差异。
2方法
2.1治疗方法。每晚睡前皮下注射rhGH（长春金赛药业有限责任公司生产），初始剂量为0.15IU/（kg·d），每月据身高增长情况给予调整剂量，最高为0.20IU/（kg·d），疗程6个月。
2.2观察及随访指标。记录患儿治疗前及治疗后每个月的身高，体重，性征等，1、3、6月检查血糖、甲状腺功能、IGF-1等，6月复查骨龄及肝肾功能1次。比较6个月后两组的身高、生长速率（GV），骨龄/年龄（BA）/CA），预测成人身高（PAH）。身高、体重测量采用同一工具，由同一人同一时间操作。BA由专人评定，采用GP法；成年身高预测采用BP法[4]。
3统计学处理
应用SPSS14.0软件进行分析，数据以（X±S）表示，采用配对t检验和两样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
4结果
4.1生长效应。治疗组GV由治疗前（4.26±1.32）cm/y提高到（8.24±1.45）cm/y，HtSDSCA由-2.38±0.51增至-1.67±0.46，差异均有统计学意义（见表1）。治疗组治疗后与对照组比较，GV与HtSDSCA增加，有统计学差异（见表2）。而对照组前后自身比较，各项参数变化均无统计学意义。两组BA比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
4.2不良反应。治疗组1例出现亚临床甲状腺功能低下，口服左甲状腺素片1个月后复查正常。未见其他不良反应。
5讨论
ISS是儿童矮小最常见的类型，约占所有身材矮小儿童的60%～80%[1]。2003年6月美国食品与药品管理局内分泌代谢委员会批准可大剂量、长期使用rhGHISS患儿，其安全性问题与用于其他适应证无差别[5]。文献报道，rhGH是一个耐受性较好，严重不良反应较少的治疗药物[6]。近年来，rhGH治疗青春期前ISS患儿，已取得明显疗效，而对于青春后期的患儿来说，患儿的生长已从快速期转入缓慢期，很多家长都是到孩子生长速率明显减缓时才就诊，此时骨骺已趋愈合，身高增长潜力十分有限，生长激素对该类患儿是否有效，国内报道较少。有研究发现，ISS患儿血清生长激素（GH）结合蛋白水平下降，提示可能存在GH受体水平缺陷，GH受体突变或信号传递异常可造成对GH部分不敏感[7]。通过超水平GH对受体加强刺激，使肝脏合成胰岛素样生长因子增多，从而促进软骨细胞发育，促使骨生长[8]。
本研究对17例处于TannerⅢ～Ⅳ期的患儿给予生长激素治疗，初始剂量为0.15IU/（kg·d），每月据身高增长情况给予调整剂量，最高为0.20IU/（kg·d），疗程6个月；并与同期未给予任何治疗的患儿比较，发现患儿的年生长速率及HtSDSCA均较对照组有明显改善，预测终身高增加约3-4cm，而患儿骨龄无明显加速，考虑至少6个月的rhGH治疗对对青春后期ISS患儿有促生长作用。本观察治疗发现对该类患儿，家属应用生长激素的积极性高，依从性较好，在明确告知疗效不肯定，预期的费用，潜在风险、副作用，并请家属签字后给予的生长激素剂量偏大，17例患儿中100%用量达到0.18IU/（kg·d）有12例患儿最后生长激素用量达0.20IU/（kg·d）。经每月严密随访，短期观察发现对该类患儿大剂量生长激素无明显不良反应发生，但样本量较小，治疗时间较短，需进一步随访观察予以证实。
参考文献
[1]Rosa EM，Kramer C，Castro I.Association between coronary artery atherosclerosis and the intimamedia thickeness of the common carotid artery measured on ultrasonography[J].Arq Bras Cardiol，2003，80（6）：589-592
[2]侯凌，罗小平，杜敏联，等.重组人生长激素注射液治疗儿童生长激素缺乏症的临床评价[J].中华儿科杂志，2009，47（1）：48-52
[3] Salerno M，Balestrieri B，Matrecano E，et al.Abnormal GH receptor signaling in children with idiopathic short stature[J].J clin Endocrinol Metab，2001，86（8）