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摘要：β-榄香烯是对多种肿瘤疗效确切，明显抑制肿瘤的生长，对转移性肿瘤也有良好的治疗效果。体内外实验表明β-榄香烯通过诱导肿瘤细胞凋亡、诱导分化、增强癌症患者的免疫功能、逆转肿瘤对化学药物的耐药性等多方面达到抗肿瘤作用。
关键词： β-榄香烯 细胞凋亡 抗肿瘤作用
中图分类号：R73 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）9-016-01
β-榄香烯是从莪术油中分离出的一种挥发油，是我国自行开发研制的国家二类非细胞毒的广谱抗肿瘤新药。β-榄香烯经过Ⅰ-Ⅳ期的临床实验，目前已安全有效的应用于多种恶性肿瘤治疗中，临床上使用β-榄香烯治疗鼻咽癌、肺癌、胃癌、肝癌、恶性胸腹水、脑转移瘤、膀胱癌等恶性肿瘤，均有一定的治疗效果。本文就β-榄香烯抗肿瘤作用机制做一综述。
1 诱导凋亡
诱导肿瘤细胞凋亡是β-榄香烯抑制肿瘤增殖的重要机制之一。在β-榄香烯作用于白血病HL-60细胞、结肠癌Lovo细胞、胶质瘤细胞、小鼠黑色素瘤B16等多种肿瘤细胞的实验中，促进细胞凋亡，并且药物浓度和细胞增殖抑制率具有正相关线性关系，成剂量依赖性。通过荧光显微镜及透射电镜观察到细胞体缩小，染色质凝聚、细胞核固缩、核破裂，可见凋亡小体的形成。流式细胞仪技术检测到渐强的凋亡峰，并且主要阻滞于细胞G0/G1期。琼脂糖凝胶电泳发现明显的梯状条带。β-榄香烯作用于结肠癌细胞，阻碍了结肠癌细胞进入S期，使细胞阻滞于G0/G1期，而且提高细胞内游离Ca2 + 浓度，抑制端粒酶活性，促进肿瘤细胞凋亡[1]。在胃癌细胞BAC823细胞株的研究中，β-榄香烯可阻滞细胞于S期，诱导其凋亡[2]。作用于白血病细胞株K562，可使G1期细胞数目增多，S期细胞数目下降[3]。
2 诱导分化
研究发现β-榄香烯对黑色素瘤B16细胞有诱导分化的作用，不仅使肿瘤细胞形态趋于成熟，而且显著提高了黑色素生成能力和酪氨酸酶活力。榄香烯作用于体外培养肺癌细胞后，发现肺癌细胞增殖指数显著下降，G0/G1期细胞比例增多，肺癌细胞形态趋于一致，核胞比例降低，异染色质增多、常染色质减少等分化成熟现象[4-5]。
3 对免疫系统的影响
榄香烯能增强癌症患者的免疫功能。在临床方面，榄香烯注射液配合化疗，中晚期肺癌患者外周血白细胞及淋巴细胞总数无明显下降，与对照组相比有显著差异[6]。考军等[7]研究发现榄香烯乳能提高恶性肿瘤患者的红细胞免疫功能。提示榄香烯有提高肿瘤患者免疫功能，可提高患者的生存期和生存质量。
4 逆转肿瘤对化学药物的耐药性
肿瘤对化疗药物具有耐药性，研究发现β-榄香烯能逆转肿瘤的化疗的耐药性。人胃癌耐药细胞株分别给予长春新碱、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶化疗药物，以加入β-榄香烯乳为实验组，无β-榄香烯乳作用的为对照组。结果示β-榄香烯对5-氟尿嘧啶、顺铂的化疗耐药逆转效果不明显，但能明显逆转长春新碱及阿霉素的耐药性。通过流式细胞术和免疫细胞化学法检测，发现实验组细胞周期发生改变，S期和G2期增加，G1期减少， P-糖蛋白（P-gp）及多药耐药相关蛋白（MRP）表达降低[8]。
5 抑制血管生成
实体肿瘤的生长及转移需要新生血管的支持，抑制血管生成，切断肿瘤的营养来源，可达到抑制肿瘤生长和转移。李悦等体外培养人脐静脉内皮细胞ECV-304，给予β-榄香烯干预后，形成血管管腔数目减少，成血管能力明显降低[9]。榄香烯作用于损伤的角膜，可减少新生血管数目减少，促使血管闭塞[10]。
6 抗肿瘤转移
研究发现β-榄香烯能抑制多种肿瘤细胞的转移，与多种作用机制相关。李道睿等[12]认为血小板的活化包绕癌细胞使其避免免疫细胞的杀灭作用而是肿瘤转移。他们用β-榄香烯作用于高转移人巨细胞肺癌细胞PG和低转移人肺腺癌细胞PAa，实验分为空白对照组，低剂量组（50μg/mL）、中剂量组（100μg/mL），高剂量组（200μg/mL）四组。PG细胞和PAa细胞相比，抑制肿瘤转移的血小板免疫相关抗原CD9的表达的阳性细胞细胞数较低，促进肿瘤转移的血小板免疫相关抗原CD42a、TSP（凝血酶敏感蛋白）阳性细胞数较高。但与空白对照组相比，β-榄香烯明显增加了PG细胞和PAa细胞CD9的表达，减少了CD42a、TSP的表达。肿瘤转移是一个复杂的过程，受到诸多因素的影响，β-榄香烯对肿瘤转移的抑制作用还需进一步的研究。
7 其他
β-榄香烯抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成，抑制肿瘤生长。β-榄香烯作为放射增敏剂，能提高肿瘤的放射增敏作用等。
8 结语
体内外实验表明，β-榄香烯通过诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖、增强机体免疫力达到抗肿瘤作用。β-榄香烯抗肿瘤作用机制的研究目前在癌基因、抗癌基因、作用通道等方面不能完全阐明其抗癌机制，仍需继续深入研究。
参考文献：
[1]黄富春，范钰，郑树.榄香烯乳对结肠癌Lovo细胞端粒酶活性、细胞凋亡及细胞周期的影响[J].医药导报.2004（10）：712-714.
[2]王小晓，瞿延晖，谷建云.β-榄香烯诱导人胃癌BAC823细胞凋亡的实验研究[J].中南药学.2005（06）：329-331.
[3]陆羡，向金峰.β-榄香烯对K562细胞周期与细胞凋亡的影响及其机制探讨[J].中国小儿血液与肿瘤杂志.2008（04）：149-152.
[4]钱军，秦叔逵，扬爱珍等.榄香烯孔逆转人肺癌细胞的实验研究肿瘤防治研究[J].1996，23（5）：299-301.
[5]胡守友，陈龙邦，王靖华，等.B一榄香烯对小鼠黑色素瘤细胞的诱导分化作用[J].南京大学学报（自然科学版）.1998：34（5）：550—553.
[6]考军，刘绪重，白春风等.榄香烯配合化疗对中晚期肺癌患者免疫功能影响的临床研究[J].青岛医药卫生.1996，3：3-5.
[7]考军，周文丽，楼建刚等.榄香烯乳对恶性肿瘤患者红细胞免疫功能影响的研究[J].泰山医学院学报.1996，3：6-8.
[8]胡军，赵瑾瑶，杨佩满.β-榄香烯乳剂逆转多药耐药细胞株MCF-7/ADM对阿霉素耐药性研究[J].中国微生态学杂志.2002，14（04）：214-215.
[9]李悦，杨向红，刘政操.β-榄香烯对血管内皮细胞增殖及成血管能力的影响[J]. 山西医药杂志（下半月刊）.2009，38（10）：870-871.
[10]李莹，邹留河，卢海等.榄香烯抑制角膜新生血管的实验研究[J]. 眼科新进展. 2004，24（04）：250-253.
[11]李道睿，祁鑫，于明薇等.榄香烯对人肺癌细胞表面所表达与侵袭转移相关黏附蛋白的影响[J].中华中医药学刊.2007，25（10）：2170-2172.
通讯作者
郭鹏飞，毕业西安交通大学医学院，硕士研究生。
关键词： β-榄香烯 细胞凋亡 抗肿瘤作用
中图分类号：R73 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）9-016-01
β-榄香烯是从莪术油中分离出的一种挥发油，是我国自行开发研制的国家二类非细胞毒的广谱抗肿瘤新药。β-榄香烯经过Ⅰ-Ⅳ期的临床实验，目前已安全有效的应用于多种恶性肿瘤治疗中，临床上使用β-榄香烯治疗鼻咽癌、肺癌、胃癌、肝癌、恶性胸腹水、脑转移瘤、膀胱癌等恶性肿瘤，均有一定的治疗效果。本文就β-榄香烯抗肿瘤作用机制做一综述。
1 诱导凋亡
诱导肿瘤细胞凋亡是β-榄香烯抑制肿瘤增殖的重要机制之一。在β-榄香烯作用于白血病HL-60细胞、结肠癌Lovo细胞、胶质瘤细胞、小鼠黑色素瘤B16等多种肿瘤细胞的实验中，促进细胞凋亡，并且药物浓度和细胞增殖抑制率具有正相关线性关系，成剂量依赖性。通过荧光显微镜及透射电镜观察到细胞体缩小，染色质凝聚、细胞核固缩、核破裂，可见凋亡小体的形成。流式细胞仪技术检测到渐强的凋亡峰，并且主要阻滞于细胞G0/G1期。琼脂糖凝胶电泳发现明显的梯状条带。β-榄香烯作用于结肠癌细胞，阻碍了结肠癌细胞进入S期，使细胞阻滞于G0/G1期，而且提高细胞内游离Ca2 + 浓度，抑制端粒酶活性，促进肿瘤细胞凋亡[1]。在胃癌细胞BAC823细胞株的研究中，β-榄香烯可阻滞细胞于S期，诱导其凋亡[2]。作用于白血病细胞株K562，可使G1期细胞数目增多，S期细胞数目下降[3]。
2 诱导分化
研究发现β-榄香烯对黑色素瘤B16细胞有诱导分化的作用，不仅使肿瘤细胞形态趋于成熟，而且显著提高了黑色素生成能力和酪氨酸酶活力。榄香烯作用于体外培养肺癌细胞后，发现肺癌细胞增殖指数显著下降，G0/G1期细胞比例增多，肺癌细胞形态趋于一致，核胞比例降低，异染色质增多、常染色质减少等分化成熟现象[4-5]。
3 对免疫系统的影响
榄香烯能增强癌症患者的免疫功能。在临床方面，榄香烯注射液配合化疗，中晚期肺癌患者外周血白细胞及淋巴细胞总数无明显下降，与对照组相比有显著差异[6]。考军等[7]研究发现榄香烯乳能提高恶性肿瘤患者的红细胞免疫功能。提示榄香烯有提高肿瘤患者免疫功能，可提高患者的生存期和生存质量。
4 逆转肿瘤对化学药物的耐药性
肿瘤对化疗药物具有耐药性，研究发现β-榄香烯能逆转肿瘤的化疗的耐药性。人胃癌耐药细胞株分别给予长春新碱、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶化疗药物，以加入β-榄香烯乳为实验组，无β-榄香烯乳作用的为对照组。结果示β-榄香烯对5-氟尿嘧啶、顺铂的化疗耐药逆转效果不明显，但能明显逆转长春新碱及阿霉素的耐药性。通过流式细胞术和免疫细胞化学法检测，发现实验组细胞周期发生改变，S期和G2期增加，G1期减少， P-糖蛋白（P-gp）及多药耐药相关蛋白（MRP）表达降低[8]。
5 抑制血管生成
实体肿瘤的生长及转移需要新生血管的支持，抑制血管生成，切断肿瘤的营养来源，可达到抑制肿瘤生长和转移。李悦等体外培养人脐静脉内皮细胞ECV-304，给予β-榄香烯干预后，形成血管管腔数目减少，成血管能力明显降低[9]。榄香烯作用于损伤的角膜，可减少新生血管数目减少，促使血管闭塞[10]。
6 抗肿瘤转移
研究发现β-榄香烯能抑制多种肿瘤细胞的转移，与多种作用机制相关。李道睿等[12]认为血小板的活化包绕癌细胞使其避免免疫细胞的杀灭作用而是肿瘤转移。他们用β-榄香烯作用于高转移人巨细胞肺癌细胞PG和低转移人肺腺癌细胞PAa，实验分为空白对照组，低剂量组（50μg/mL）、中剂量组（100μg/mL），高剂量组（200μg/mL）四组。PG细胞和PAa细胞相比，抑制肿瘤转移的血小板免疫相关抗原CD9的表达的阳性细胞细胞数较低，促进肿瘤转移的血小板免疫相关抗原CD42a、TSP（凝血酶敏感蛋白）阳性细胞数较高。但与空白对照组相比，β-榄香烯明显增加了PG细胞和PAa细胞CD9的表达，减少了CD42a、TSP的表达。肿瘤转移是一个复杂的过程，受到诸多因素的影响，β-榄香烯对肿瘤转移的抑制作用还需进一步的研究。
7 其他
β-榄香烯抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成，抑制肿瘤生长。β-榄香烯作为放射增敏剂，能提高肿瘤的放射增敏作用等。
8 结语
体内外实验表明，β-榄香烯通过诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖、增强机体免疫力达到抗肿瘤作用。β-榄香烯抗肿瘤作用机制的研究目前在癌基因、抗癌基因、作用通道等方面不能完全阐明其抗癌机制，仍需继续深入研究。
参考文献：
[1]黄富春，范钰，郑树.榄香烯乳对结肠癌Lovo细胞端粒酶活性、细胞凋亡及细胞周期的影响[J].医药导报.2004（10）：712-714.
[2]王小晓，瞿延晖，谷建云.β-榄香烯诱导人胃癌BAC823细胞凋亡的实验研究[J].中南药学.2005（06）：329-331.
[3]陆羡，向金峰.β-榄香烯对K562细胞周期与细胞凋亡的影响及其机制探讨[J].中国小儿血液与肿瘤杂志.2008（04）：149-152.
[4]钱军，秦叔逵，扬爱珍等.榄香烯孔逆转人肺癌细胞的实验研究肿瘤防治研究[J].1996，23（5）：299-301.
[5]胡守友，陈龙邦，王靖华，等.B一榄香烯对小鼠黑色素瘤细胞的诱导分化作用[J].南京大学学报（自然科学版）.1998：34（5）：550—553.
[6]考军，刘绪重，白春风等.榄香烯配合化疗对中晚期肺癌患者免疫功能影响的临床研究[J].青岛医药卫生.1996，3：3-5.
[7]考军，周文丽，楼建刚等.榄香烯乳对恶性肿瘤患者红细胞免疫功能影响的研究[J].泰山医学院学报.1996，3：6-8.
[8]胡军，赵瑾瑶，杨佩满.β-榄香烯乳剂逆转多药耐药细胞株MCF-7/ADM对阿霉素耐药性研究[J].中国微生态学杂志.2002，14（04）：214-215.
[9]李悦，杨向红，刘政操.β-榄香烯对血管内皮细胞增殖及成血管能力的影响[J]. 山西医药杂志（下半月刊）.2009，38（10）：870-871.
[10]李莹，邹留河，卢海等.榄香烯抑制角膜新生血管的实验研究[J]. 眼科新进展. 2004，24（04）：250-253.
[11]李道睿，祁鑫，于明薇等.榄香烯对人肺癌细胞表面所表达与侵袭转移相关黏附蛋白的影响[J].中华中医药学刊.2007，25（10）：2170-2172.
通讯作者
郭鹏飞，毕业西安交通大学医学院，硕士研究生。