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摘要：目的 抗惊厥药物过敏综合征（AHS）是一种急性致命性疾病。它的发生与芳香族抗惊厥药的芳香氧化物类代谢产物有关。通常于用药2～8周后发生， 而到发热、皮疹、淋巴结肿大和内脏损害等典型表现出来后才被认识诊断。本文通过个例报道和文献复习，探讨苯巴比妥过敏相关性1型糖尿病（T1DM）的临床表现、诊断和治疗。 方法 苯巴比妥过敏相关性T1DM个例报道和文献复习。结果 1例5岁女童在服用苯巴比妥13天后出现发热、皮疹、非病毒性肝炎和血清IgE升高，应用皮质激素和其他抗过敏药后，病情有所好转，然而在发病4周左右出现多饮、多尿、脱水和伴阴离子间隙增高（33.3mmol/L）的严重代谢性酸中毒（-26.3mmol/L）表现，高血糖（31.2 mmol/L）、高血酮（4.7mmol/L）、高糖化血红蛋白（7.2%）、低胰岛素（4.3mmol/L）和低C肽（0.6mmol/L）确诊患儿合并1型糖尿病，加用胰岛素替代治疗和大剂量丙种球蛋白治疗后病情明显好转，住院45天后出院，继续应用胰岛素（诺和林30R上午和下午分别为10IU和4IU）。出院随访1年病情稳定，持续补充外源性胰岛素，出院1个月时复查高糖化血红蛋白为7.3%。查阅中英文文献，仅曾报道有1例与AHS相关的成人爆发性T1DM，其抗癫痫药物为卡马西平。结论 AHS发生率很低，但在服用芳香族抗惊厥药（包括苯巴比妥）患者出现其他原因不能解释的多脏器损伤时要注意AHS可能，争取早期应用皮质激素和大剂量丙种球蛋白，治疗AHS患者时要注意其胰岛β细胞同时受损可能。这是第一篇关于苯巴比妥过敏导致儿童T1DM的报道。
关键词：抗惊厥药物过敏综合征;副作用;苯巴比妥;糖尿病;儿童
抗惊厥药物过敏综合征（Anticonvulsant hypersensitivity syndrome，AHS）是一种急性致命性疾病。它的发生与芳香族抗惊厥药（苯巴比妥、苯妥因和卡马西平）的芳香氧化物类代谢产物有关。通常于用药2～8周后发生， 而到发热、皮疹、淋巴结肿大和内脏损害等典型表现出来后才被认识诊断[1～3]。在此，我们报道首例5岁女孩由于苯巴比妥过敏而出现儿童1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM），以对这种罕见临床疾病有一初步了解。
1 病历摘要
1.1 症状和体征 患儿，女，5岁，因“发热和皮疹10余天，浮肿4天，少尿1天”于2005年1月30日入住本院。此前有3个月的癫痫病史，予苯巴比妥（30mg/d）治疗，治疗13天后出现间隙性发热（最高达40.5°C）和皮疹，伴明显的瘙痒和少许干咳，即停用苯巴比妥。否认有盗汗、关节疼痛、腹泻或呼吸困难等。否认有慢性肝病、外出旅游等。在当地予以静滴青霉素和先锋霉素类抗生素等治疗，疗效不佳，却发现谷丙转氨酶（GPT）从93.29 IU/L（1月24日）升高到402.37IU/L（1月27日）。体格检查发现心率（102bpm）、呼吸（28bpm）和血压（80/53mmHg）均在正常范围。精神软，由父亲抱入病房，口唇稍干，全身性分布有大小不等的红色斑丘疹，全身非凹陷性浮肿，双下肢有触痛，颈部有触及数枚约0.5～1.0cm大小的淋巴结，腋下和腹股沟未及浅表淋巴结。 咽部充血，脾脏肋下约1cm，肝脏约肋下2～3cm，质尚软，边缘锐，未有其他异常发现。
1.2 实验室检查 入院时GPT为379IU/L，谷草转氨酶（GOT）为442IU/L，碱性磷酸酶（AKP）为1034IU/L，总蛋白为53.2g/L，白蛋白为24.5g/L，总胆红素为16.1μmol/L，直接胆红素为12.6μmol/L， 5′-核苷酸酶为44.9IU/L，谷氨酰基转肽酶为339IU/L，乳酸脱氢酶（LDH）为745IU/L，羟丁酸脱氢酶（HDBH）为577IU/L， 肌酸激酶（CK）为143IU/L，CK-MB为38.8IU/L，C反应蛋白为55mg/L，外周血白细胞（WBC）为19.7×109/L，淋巴分类占39.7%。血清IgE为196.5IU/ml，IgG为11.00g/L，IgA为0.27g/L，IgM为0.82g/L，C3为1.04g/L，C4为0.30g/L。餐后和空腹血糖分别是2.4mmol/L和6.8mmol/L。苯巴比妥斑片试验阳性。
血清关于肝炎病毒和HIV检测正常，其他检测，如胸片、心电图、血气分析和电解质、肾功能、血沉、抗O、抗核抗体、类风湿因子、结核抗体、EB病毒抗体、肺炎衣原体、肺炎支原体、肥大氏反应、血培养和尿液分析等均阴性或正常范围。
入院时腹部超声（US）显示肝右叶斜径（10.3cm）增大，门静脉直径（0.6cm）无明显扩大。胆囊大小3.3cm×0.8cm，壁厚0.76cm。脾脏最大径和厚度分别为7.0cm和2.6cm。肾皮质回声增强，左右肾大小分别为8.2cm×3.2cm和7.6cm×3.2cm。 腹腔和盆腔积液，无回声区最厚处分别为3.0cm和1.7cm。心超示先天性心脏病，室间隔缺损（基底部，直径1.0cm）。
1.3 临床经过 入院后即考虑苯巴比妥过敏综合征，静脉应用肾上腺皮质激素（琥珀酸氢化可的松0.1g，QD），同时应用其他抗过敏药，如葡萄糖酸钙针（1.0g，QD），开瑞坦片（5mg，QD）、扑尔敏（2mg， BID）和（或）噻庚啶（2mg，QD）。应用维生素C（1.0g，QD）、强力宁（20ml，QD）和谷胱甘肽（0.6ml， QD）护肝。经上述治疗后，体温在入院第2天恢复正常，约1周左右水肿开始消退，在2周内消失;1周左右红色斑丘疹开始隐退，皮疹明显处开始蜕皮。血清学检查也有所好轉（住院14天复查GPT为106IU/L，GOT为49IU/L，总蛋白为76g/L，白蛋白为38g/L，总胆红素为9.7μmol/L，5′-核苷酸酶为6IU/L，AKP为278IU/L，LDH为501IU/L，HDBH为46IU/L）。腹部超声示肝脾缩小，腹腔和盆腔积液消失。然而仍有新鲜皮疹反复出现，瘙痒明显，抗生素（先锋霉素类和阿奇霉素）治疗下咳嗽无明显改变。 在入院第16～17天，患儿出现了多饮、多尿，未引起重视。第20天早上发现患儿精神软、呻吟、气促和脱水容貌。动脉血气分析和电解质示伴阴离子间隙增宽的严重代谢性酸中毒（pH 6.965，HCO3-3.3mmol/L，SBE-26.3mmol/L，阴离子间隙33.3mmol/L，K+4.7mmol/L，Na+129mmol/L，Cl-97mmol/L），经苏打纠酸1次效果不显着，阴离子间隙反而上升到37.5mmol/L。再测血糖和血酮分别为31.2和4.7mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）、血胰島素和C肽分别为7.2%（正常范围）、4.3mmol/L（正常低限）和0.6mmol/L（正常低限），马上予以胰岛素和生理盐水治疗，气促、呻吟和脱水等表现马上得到改善。
由于新皮疹仍有出现，在入院第25天我们应用了大剂量丙种球蛋白（1.0g/kg），此后病情明显好转：咳嗽消失，陈旧皮疹出现大量蜕皮（图1），GPT恢复正常、无新鲜皮疹出现，无多饮或多尿等，患儿住院45天后出院，出院时皮肤色素仍较深，胰岛素应用剂量是上午和下午分别皮下注射诺和林30R（30%短效和70%中效的胰岛素混合试剂）10IU和4IU。出院后患儿病情稳定，1个月后复查HbA1c为7.3%，眼底检查未发现异常，皮肤仍较黑（图2）。
2 讨论
AHS在服药患儿发生率约为1/1000～1/10000[1]。本例患儿在服用苯巴比妥13天后出现发热、皮疹、非病毒性肝炎和血清IgE升高，斑片试验阳性，均符合AHS的典型表现[1，2]，可以确诊为苯巴比妥过敏综合征。当然处理这些典型表现外，白细胞增多或减少、淋巴细胞增多、嗜酸粒细胞增多、凝血功能紊乱、高胆红素血症、肾炎、心肌炎、抗利尿激素分泌异常也有报道[3～5]。
值得注意的是本例患儿在发病4周左右出现多饮、多尿、明显的脱水伴阴离子间隙增宽的严重代谢性酸中毒和高血糖。虽然应用肾上腺皮质激素和输液也可导致血糖升高[6，7]，然而依据增高的血酮和HbA1c、下降的胰岛素和C肽可以肯定患儿患了T1DM，也称胰岛素依赖型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）。查阅中英文文献，仅曾报道有1例与AHS相关的成人爆发性T1DM，其抗癫痫药物为卡马西平[8]，这是第一篇关于苯巴比妥过敏导致儿童T1DM的报道。由于入院时血糖和血气分析正常、HbA1c 轻度升高、多饮和多尿在入院2～3周才出现，进展迅速，我们推测患儿T1DM与苯巴比妥过敏综合征有关。
AHS的发病机理还不很明了，许多研究认为AHS的多脏器损伤是免疫介导的，特别是药物特异性的T淋巴细胞[9～11];而T1DM一般也被认为是T淋巴细胞介导的疾病，是Th1和Tc细胞对自身胰岛攻击的结果[12，13]，因此我们推测药物引起的免疫异常，特别是T淋巴细胞，在AHS相关的T1DM中起重要作用，当然嗜酸粒细胞和（或）环氧化物水解酶解毒功能异常也可能参与致病[14，15]。
本例患儿在停用苯巴比妥后，发热仍持续数周、肝功能继续恶化，在发病4周左右出现糖尿病表现，而且在典型糖尿病表现出现4天后才被确诊，早期诊断和治疗对预防和减轻多脏器损伤十分必要。对于严重AHS全身应用肾上腺皮质激素是必要的，在本例患儿治疗过程中，直到大剂量丙种球蛋白应用后，病情才明显好转，这提示大剂量丙种球蛋白治疗严重的AHS是有效和必要的。由于胰岛β细胞再生能力差，我们推测该患儿需要终身胰岛素替代治疗。
总之，虽然AHS发生率很低，但在服用芳香族抗惊厥药（包括苯巴比妥）患者出现其他原因不能解释的多脏器损伤时要注意AHS可能，治疗AHS患者时还要注意其胰岛β细胞同时受损可能。
参考文献：
[1]Vittorio CC， Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med，1995，155： 2285-2290.
[2]Knowles SR， Shapiro LE， Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome： incidence， prevention and management. Drug Saf，1999，21：489-501.
[3]Bessmertny O， Hatton RC， Gonzalez-Peralta RP. Antiepileptic hypersensitivity syndrome in children. Ann Pharmacother，2001，35：533-538.
关键词：抗惊厥药物过敏综合征;副作用;苯巴比妥;糖尿病;儿童
抗惊厥药物过敏综合征（Anticonvulsant hypersensitivity syndrome，AHS）是一种急性致命性疾病。它的发生与芳香族抗惊厥药（苯巴比妥、苯妥因和卡马西平）的芳香氧化物类代谢产物有关。通常于用药2～8周后发生， 而到发热、皮疹、淋巴结肿大和内脏损害等典型表现出来后才被认识诊断[1～3]。在此，我们报道首例5岁女孩由于苯巴比妥过敏而出现儿童1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM），以对这种罕见临床疾病有一初步了解。
1 病历摘要
1.1 症状和体征 患儿，女，5岁，因“发热和皮疹10余天，浮肿4天，少尿1天”于2005年1月30日入住本院。此前有3个月的癫痫病史，予苯巴比妥（30mg/d）治疗，治疗13天后出现间隙性发热（最高达40.5°C）和皮疹，伴明显的瘙痒和少许干咳，即停用苯巴比妥。否认有盗汗、关节疼痛、腹泻或呼吸困难等。否认有慢性肝病、外出旅游等。在当地予以静滴青霉素和先锋霉素类抗生素等治疗，疗效不佳，却发现谷丙转氨酶（GPT）从93.29 IU/L（1月24日）升高到402.37IU/L（1月27日）。体格检查发现心率（102bpm）、呼吸（28bpm）和血压（80/53mmHg）均在正常范围。精神软，由父亲抱入病房，口唇稍干，全身性分布有大小不等的红色斑丘疹，全身非凹陷性浮肿，双下肢有触痛，颈部有触及数枚约0.5～1.0cm大小的淋巴结，腋下和腹股沟未及浅表淋巴结。 咽部充血，脾脏肋下约1cm，肝脏约肋下2～3cm，质尚软，边缘锐，未有其他异常发现。
1.2 实验室检查 入院时GPT为379IU/L，谷草转氨酶（GOT）为442IU/L，碱性磷酸酶（AKP）为1034IU/L，总蛋白为53.2g/L，白蛋白为24.5g/L，总胆红素为16.1μmol/L，直接胆红素为12.6μmol/L， 5′-核苷酸酶为44.9IU/L，谷氨酰基转肽酶为339IU/L，乳酸脱氢酶（LDH）为745IU/L，羟丁酸脱氢酶（HDBH）为577IU/L， 肌酸激酶（CK）为143IU/L，CK-MB为38.8IU/L，C反应蛋白为55mg/L，外周血白细胞（WBC）为19.7×109/L，淋巴分类占39.7%。血清IgE为196.5IU/ml，IgG为11.00g/L，IgA为0.27g/L，IgM为0.82g/L，C3为1.04g/L，C4为0.30g/L。餐后和空腹血糖分别是2.4mmol/L和6.8mmol/L。苯巴比妥斑片试验阳性。
血清关于肝炎病毒和HIV检测正常，其他检测，如胸片、心电图、血气分析和电解质、肾功能、血沉、抗O、抗核抗体、类风湿因子、结核抗体、EB病毒抗体、肺炎衣原体、肺炎支原体、肥大氏反应、血培养和尿液分析等均阴性或正常范围。
入院时腹部超声（US）显示肝右叶斜径（10.3cm）增大，门静脉直径（0.6cm）无明显扩大。胆囊大小3.3cm×0.8cm，壁厚0.76cm。脾脏最大径和厚度分别为7.0cm和2.6cm。肾皮质回声增强，左右肾大小分别为8.2cm×3.2cm和7.6cm×3.2cm。 腹腔和盆腔积液，无回声区最厚处分别为3.0cm和1.7cm。心超示先天性心脏病，室间隔缺损（基底部，直径1.0cm）。
1.3 临床经过 入院后即考虑苯巴比妥过敏综合征，静脉应用肾上腺皮质激素（琥珀酸氢化可的松0.1g，QD），同时应用其他抗过敏药，如葡萄糖酸钙针（1.0g，QD），开瑞坦片（5mg，QD）、扑尔敏（2mg， BID）和（或）噻庚啶（2mg，QD）。应用维生素C（1.0g，QD）、强力宁（20ml，QD）和谷胱甘肽（0.6ml， QD）护肝。经上述治疗后，体温在入院第2天恢复正常，约1周左右水肿开始消退，在2周内消失;1周左右红色斑丘疹开始隐退，皮疹明显处开始蜕皮。血清学检查也有所好轉（住院14天复查GPT为106IU/L，GOT为49IU/L，总蛋白为76g/L，白蛋白为38g/L，总胆红素为9.7μmol/L，5′-核苷酸酶为6IU/L，AKP为278IU/L，LDH为501IU/L，HDBH为46IU/L）。腹部超声示肝脾缩小，腹腔和盆腔积液消失。然而仍有新鲜皮疹反复出现，瘙痒明显，抗生素（先锋霉素类和阿奇霉素）治疗下咳嗽无明显改变。 在入院第16～17天，患儿出现了多饮、多尿，未引起重视。第20天早上发现患儿精神软、呻吟、气促和脱水容貌。动脉血气分析和电解质示伴阴离子间隙增宽的严重代谢性酸中毒（pH 6.965，HCO3-3.3mmol/L，SBE-26.3mmol/L，阴离子间隙33.3mmol/L，K+4.7mmol/L，Na+129mmol/L，Cl-97mmol/L），经苏打纠酸1次效果不显着，阴离子间隙反而上升到37.5mmol/L。再测血糖和血酮分别为31.2和4.7mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）、血胰島素和C肽分别为7.2%（正常范围）、4.3mmol/L（正常低限）和0.6mmol/L（正常低限），马上予以胰岛素和生理盐水治疗，气促、呻吟和脱水等表现马上得到改善。
由于新皮疹仍有出现，在入院第25天我们应用了大剂量丙种球蛋白（1.0g/kg），此后病情明显好转：咳嗽消失，陈旧皮疹出现大量蜕皮（图1），GPT恢复正常、无新鲜皮疹出现，无多饮或多尿等，患儿住院45天后出院，出院时皮肤色素仍较深，胰岛素应用剂量是上午和下午分别皮下注射诺和林30R（30%短效和70%中效的胰岛素混合试剂）10IU和4IU。出院后患儿病情稳定，1个月后复查HbA1c为7.3%，眼底检查未发现异常，皮肤仍较黑（图2）。
2 讨论
AHS在服药患儿发生率约为1/1000～1/10000[1]。本例患儿在服用苯巴比妥13天后出现发热、皮疹、非病毒性肝炎和血清IgE升高，斑片试验阳性，均符合AHS的典型表现[1，2]，可以确诊为苯巴比妥过敏综合征。当然处理这些典型表现外，白细胞增多或减少、淋巴细胞增多、嗜酸粒细胞增多、凝血功能紊乱、高胆红素血症、肾炎、心肌炎、抗利尿激素分泌异常也有报道[3～5]。
值得注意的是本例患儿在发病4周左右出现多饮、多尿、明显的脱水伴阴离子间隙增宽的严重代谢性酸中毒和高血糖。虽然应用肾上腺皮质激素和输液也可导致血糖升高[6，7]，然而依据增高的血酮和HbA1c、下降的胰岛素和C肽可以肯定患儿患了T1DM，也称胰岛素依赖型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）。查阅中英文文献，仅曾报道有1例与AHS相关的成人爆发性T1DM，其抗癫痫药物为卡马西平[8]，这是第一篇关于苯巴比妥过敏导致儿童T1DM的报道。由于入院时血糖和血气分析正常、HbA1c 轻度升高、多饮和多尿在入院2～3周才出现，进展迅速，我们推测患儿T1DM与苯巴比妥过敏综合征有关。
AHS的发病机理还不很明了，许多研究认为AHS的多脏器损伤是免疫介导的，特别是药物特异性的T淋巴细胞[9～11];而T1DM一般也被认为是T淋巴细胞介导的疾病，是Th1和Tc细胞对自身胰岛攻击的结果[12，13]，因此我们推测药物引起的免疫异常，特别是T淋巴细胞，在AHS相关的T1DM中起重要作用，当然嗜酸粒细胞和（或）环氧化物水解酶解毒功能异常也可能参与致病[14，15]。
本例患儿在停用苯巴比妥后，发热仍持续数周、肝功能继续恶化，在发病4周左右出现糖尿病表现，而且在典型糖尿病表现出现4天后才被确诊，早期诊断和治疗对预防和减轻多脏器损伤十分必要。对于严重AHS全身应用肾上腺皮质激素是必要的，在本例患儿治疗过程中，直到大剂量丙种球蛋白应用后，病情才明显好转，这提示大剂量丙种球蛋白治疗严重的AHS是有效和必要的。由于胰岛β细胞再生能力差，我们推测该患儿需要终身胰岛素替代治疗。
总之，虽然AHS发生率很低，但在服用芳香族抗惊厥药（包括苯巴比妥）患者出现其他原因不能解释的多脏器损伤时要注意AHS可能，治疗AHS患者时还要注意其胰岛β细胞同时受损可能。
参考文献：
[1]Vittorio CC， Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med，1995，155： 2285-2290.
[2]Knowles SR， Shapiro LE， Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome： incidence， prevention and management. Drug Saf，1999，21：489-501.
[3]Bessmertny O， Hatton RC， Gonzalez-Peralta RP. Antiepileptic hypersensitivity syndrome in children. Ann Pharmacother，2001，35：533-538.