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摘 要 目的：观察米非司酮口服联合依沙吖啶羊膜腔内注射终止中期妊娠的效果。方法：选择孕16～27周自愿终止妊娠的健康孕妇276例，随机分为观察组140例和对照组136例。观察组于依沙吖啶羊膜腔内注射后0、12、24 h口服米非司酮50 mg，总量150 mg。对照组仅行依沙吖啶羊膜腔内注射引产。比较两组引产总产程、产后24 h出血量、胎盘胎膜残留率、宫颈裂伤及一次引产成功率。结果：观察组引产总产程短、产后24 h出血量少，胎盘胎膜残留率低，与对照组相比差异有统计学意义（P<0.01）。观察组和对照组的宫颈裂伤发生率分别为0%和1.47%，一次引产成功率分别为100%及97.8%，组间差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：米非司酮口服联合依沙吖啶羊膜腔内注射终止中期妊娠是一种简单、安全、有效、快速的方法。
关键词 妊娠 依沙吖啶 米非司酮 引产
中图分类号：R714.25/R719.3+1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）22-0024-04
目前，人工终止妊娠大部分发生在妊娠早期，发生在中期妊娠者仅占10%～15%，中期妊娠引产比例在国内大约为5%[1]，中期妊娠引产的主要原因是胎儿畸形，其次为妊娠期误服对胎儿有害的药物或接触放射线等而不得不提前终止妊娠。随着超声技术及产前诊断技术的不断提高，越来越多的胎儿畸形在妊娠中期甚至早期即被发现，中期妊娠终止的方法主要有天花粉引产、依沙吖啶注射引产、水囊引产、剖宫取胎术等，由于天花粉会引起严重的过敏反应，临床上已几乎不用。目前，国内最常用的方法是羊膜腔内注射依沙吖啶，水囊引产仅用于肝肾功能不全者[2]，而剖宫取胎术主要用于胎盘位置异常、其他方法引产失败、不能使用其他引产方法或必须尽快终止妊娠者。由于中期妊娠宫颈不成熟，宫颈口不易扩开，导致引产总产程长、产妇痛苦大，严重者有可能发生软产道损伤等，故国内外诸多学者不断探索中期妊娠引产更有效的方法，其中米非司酮配伍米索前列醇是目前国外最常用的终止中期妊娠的方法[1]。近年来，随着研究的不断深入，米非司酮配伍依沙吖啶用于中期妊娠引产在国内也逐渐普及[3]，我院是国内较早开展米非司酮配伍依沙吖啶引产的医院之一，在经腹羊膜腔内注射依沙吖啶引产的同时应用米非司酮口服效果显著，现报道如下。
资料与方法
临床资料
收集2001年1月至2010年2月在我院及宜昌市西陵区计划生育服务站住院引产的健康孕妇276例，孕周16～27周，年龄18～39岁，平均33.8岁，随机分为观察组140例和对照组136例，两组孕妇一般情况包括年龄、孕次、产次及孕周等比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
方法
孕妇入院后行体格检查及产前检查，实验室检查包括血常规、尿常规、白带常规、肝肾功能以及凝血功能。辅助检查包括心电图及B超，B超检查用于判断胎儿大小与孕周是否符合、羊水量以及胎盘位置。有生殖道急性炎症者均在治愈后引产。观察组首先在B超监测下行羊膜腔内注射依沙吖啶100 mg，然后在注药后0、12、24 h空腹口服米非司酮50 mg（湖北葛店人福药业有限责任公司），总量为150 mg。对照组仅在B超监测下行羊膜腔内注射依沙吖啶100 mg。两组中若有羊膜腔内注射依沙吖啶72 h后仍无有效宫缩则判断为引产失败，改用其他方法引产。所有产妇在胎儿娩出后立即常规静脉滴注乳酸林格液500 ml及缩宫素10 U，产后检查胎盘及胎膜是否完整娩出，收集产后24 h内阴道流血量，根据情况检查软产道是否有损伤。记录两组孕妇的引产总产程、产后24 h出血量、胎盘胎膜残留率、宫颈裂伤及一次引产成功情况。
统计学处理
采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料用表示，采用t检验，计数资料用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
观察组患者均为一次引产成功，对照组中有3例超过72 h仍无宫缩，予缩宫素10 U及林格液500 ml静脉滴注后分别于33、34、35 h分娩，总产程分别为105、106、108 h。观察组和对照组引产总产程分别为（36.39±7.95）h和（48.27±4.97）h；产后24 h阴道流血量分别为（60.45±7.91）ml和（90.56±14.87）ml；胎盘胎膜残留率分别为15.7%（22/140）和61.9%（78/136），组间差异均有统计学意义（P<0.01）。观察组和对照组宫颈裂伤发生率分别为0（0/140）和1.47%（2/136），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）；一次引产成功率分别为100.0%（140/140）和97.8%（133/136），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
讨论
尽管中期妊娠引产的方法众多，其作用机制都是通过人工诱发宫缩而完成与足月妊娠自然分娩类似的过程。依沙吖啶是强力杀菌剂，在中期妊娠引产中引起子宫节律性收缩，杀死胎儿及胎盘变形、坏死 [2]。石林特等[4]探讨了依沙吖啶羊膜腔内注射引产的作用机制，发现依沙吖啶羊膜腔内注射后引起的胎盘病理改变以蜕膜炎及蜕膜坏死最突出，同时测定血中雌二醇及孕酮等激素水平显著下降，认为依沙吖啶用于中期妊娠引产的机制是多因素的，而其中最重要的是损害胎盘功能。中期妊娠时羊膜腔内注射依沙吖啶后诱发的宫缩不是自发宫缩，此时宫颈管尚未成熟，胎儿发育亦不成熟，宫缩时胎先露部不能有效地压迫宫颈口，从而导致宫颈口扩张缓慢，在宫缩的持续作用下，极易造成宫颈水肿，甚至裂伤，同时由于宫缩乏力及产程延长，导致产后出血量增多。据报道，中期妊娠单纯依沙吖啶羊膜腔内引产的胎盘胎膜残留发生率高达70.7%[3]，从而导致大部分产妇在术后需要接受清宫术，不仅增加了产妇的经济及精神负担，还增加了感染风险和痛苦。
孕激素对建立和维持妊娠是必需的，中期妊娠时，胎盘合体滋养细胞是产生孕激素的主要来源，孕激素的生理功能之一是降低子宫平滑肌兴奋性及其对缩宫素的敏感性，从而抑制子宫收缩，有利于胚胎及胎儿宫内生长发育。米非司酮是合成类固醇，具有抗孕酮、糖皮质醇和轻度抗雄激素特性[2]，对中期妊娠的影响也是多因素的。首先，米非司酮具有促进宫颈成熟作用，正常宫颈组织中85.0%～90.0%为结缔组织，其中胶原纤维占主要成分，孕酮能抑制胶原分解， 使宫颈处于紧闭状态，米非司酮通过对抗孕酮的作用使宫颈组织的胶原纤维发生降解[5]，激活基质金属蛋白酶活性从而软化宫颈，促进宫颈成熟及扩张[6]，米非司酮能刺激一氧化氮（NO）释放，表达诱导型NO合酶，促进宫颈扩张[7]。其次，米非司酮对子宫内膜孕激素受体的亲和力比孕酮高5倍，因而能与孕酮竞争结合蜕膜的孕激素受体，从而阻断孕酮活性[8]， 使雌和（或）孕激素受体比值增加，改变了局部雌、孕激素平衡[2]，导致蜕膜组织变性、坏死，使子宫内膜的蜕膜化无法维持，致使胚胎停止发育，蜕膜与绒毛板分离，胎盘胎膜易于剥离。米非司酮还能直接作用于绒毛组织，阻碍绒毛细胞G0、G1期向S期的有丝分裂，促进及诱导其凋亡[9]。第三，米非司酮能提高子宫肌层细胞兴奋性及前列腺素水平，增加子宫肌层细胞缝隙连接，促进钙离子内流，提高肌层细胞兴奋性[7]，使子宫平滑肌细胞对前列腺素和缩宫素的敏感性增强，使子宫由静息状态变为激活状态。米非司酮能使蜕膜变性，增加内源性前列腺素释放，抑制前列腺素脱氢酶活性而减少前列腺素的分解代谢，导致组织内源性前列腺素水平增加，从而增加子宫收缩力。第四，大量研究已经证实米非司酮及其代谢产物可以通过胎盘屏障进入胎儿体内，对米非司酮中期引产胎儿肝脏的超微结构的研究表明，其可引起子宫胎盘血流量减少，造成缺氧而致肝细胞坏死，胎儿肾脏及双肺也有类似变化[2]。 黄雪芳等[10]的研究发现，米非司酮及依沙吖啶联合用药组不仅能显著缩短宫缩发动时间和总产程，而且产后2 h出血量大大减少，同时引产过程中的疼痛程度也明显轻于单用依沙吖啶羊膜腔内注射组，联合用药组孕妇血清人胎盘生乳素、雌二醇、孕酮值显著低于单药组。
本研究证实，羊膜腔内注射依沙吖啶后立即口服米非司酮，两者配伍引产可协同发挥作用。米非司酮的血药浓度达峰值时间为1～2 h，药物半衰期为24 h。由于米非司酮对宫颈的预处理，可引起与足月妊娠分娩自然生理过程相似的宫颈成熟与扩张变化[2]，米非司酮与依沙吖啶联合用药可降低并发症的发生，显著提高引产效果。
米非司酮的不良反应主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐、头晕和乏力等类早孕反应，一般症状较轻，不需特殊处理，故其与依沙吖啶联合应用在临床上有一定的实用价值，值得进一步推广。
参考文献
Hou S1， Chen Q， Zhang L， et al. M Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination ofsecond trimester pregnancy： a prospective， open-label， randomized clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2010， 151（2）： 149-153.
刘新民. 妇产科手术学[M]. 3版. 北京： 人民卫生出版社， 2006： 790-1034.
曾成英， 肖小敏， 郭遂群， 等. 不同方式终止14～24周妊娠的效果探讨[J]. 中国计划生育学杂志， 2011， 19（6）： 357-359.
石林特， 杨云纺. 中期妊娠利凡诺引产机理探讨[J]. 第二军医大学学报， 1996， 17（6）： 590-591.
Clark K， Ji H， Feltovich H， et al. Mifepristone-induced cervical ripening： structural， biomechanical， and molecular events[J]. Am J Obstet Gynecol， 2006， 194（5）： 1391-1398.
Zhuang Y， Chen X， Huang L. Mifepristone may shorten the induction-to-abortion time for termination of second-trimester pregnancies by ethacridine lactate[J]. Contraception， 2012， 85（2）： 211-214.
彭茸， 赵纯全. 米非司酮在妇产科的应用研究进展[J]. 中国药房， 2013， 24（8）： 747-750.
Ngoc NT， Blum J， Raghavan S， et al. Comparing two early medical abortion regimens： mifepristone+misoprostol vs. misoprostol alone[J]. Contraception， 2011， 83（5）： 410-417.
Feng C， Meldrum S， Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2010， 109（2）： 121-124.
[10]雪芳， 冯菊明， 陆俏梅， 等. 米非司酮联合利凡诺用于中期引产的效果及对孕妇血清激素水平的影响[J]. 海南医学院学报， 2013， 19（10）： 1448-1451.
（收稿日期：2014-08-18）
关键词 妊娠 依沙吖啶 米非司酮 引产
中图分类号：R714.25/R719.3+1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）22-0024-04
目前，人工终止妊娠大部分发生在妊娠早期，发生在中期妊娠者仅占10%～15%，中期妊娠引产比例在国内大约为5%[1]，中期妊娠引产的主要原因是胎儿畸形，其次为妊娠期误服对胎儿有害的药物或接触放射线等而不得不提前终止妊娠。随着超声技术及产前诊断技术的不断提高，越来越多的胎儿畸形在妊娠中期甚至早期即被发现，中期妊娠终止的方法主要有天花粉引产、依沙吖啶注射引产、水囊引产、剖宫取胎术等，由于天花粉会引起严重的过敏反应，临床上已几乎不用。目前，国内最常用的方法是羊膜腔内注射依沙吖啶，水囊引产仅用于肝肾功能不全者[2]，而剖宫取胎术主要用于胎盘位置异常、其他方法引产失败、不能使用其他引产方法或必须尽快终止妊娠者。由于中期妊娠宫颈不成熟，宫颈口不易扩开，导致引产总产程长、产妇痛苦大，严重者有可能发生软产道损伤等，故国内外诸多学者不断探索中期妊娠引产更有效的方法，其中米非司酮配伍米索前列醇是目前国外最常用的终止中期妊娠的方法[1]。近年来，随着研究的不断深入，米非司酮配伍依沙吖啶用于中期妊娠引产在国内也逐渐普及[3]，我院是国内较早开展米非司酮配伍依沙吖啶引产的医院之一，在经腹羊膜腔内注射依沙吖啶引产的同时应用米非司酮口服效果显著，现报道如下。
资料与方法
临床资料
收集2001年1月至2010年2月在我院及宜昌市西陵区计划生育服务站住院引产的健康孕妇276例，孕周16～27周，年龄18～39岁，平均33.8岁，随机分为观察组140例和对照组136例，两组孕妇一般情况包括年龄、孕次、产次及孕周等比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
方法
孕妇入院后行体格检查及产前检查，实验室检查包括血常规、尿常规、白带常规、肝肾功能以及凝血功能。辅助检查包括心电图及B超，B超检查用于判断胎儿大小与孕周是否符合、羊水量以及胎盘位置。有生殖道急性炎症者均在治愈后引产。观察组首先在B超监测下行羊膜腔内注射依沙吖啶100 mg，然后在注药后0、12、24 h空腹口服米非司酮50 mg（湖北葛店人福药业有限责任公司），总量为150 mg。对照组仅在B超监测下行羊膜腔内注射依沙吖啶100 mg。两组中若有羊膜腔内注射依沙吖啶72 h后仍无有效宫缩则判断为引产失败，改用其他方法引产。所有产妇在胎儿娩出后立即常规静脉滴注乳酸林格液500 ml及缩宫素10 U，产后检查胎盘及胎膜是否完整娩出，收集产后24 h内阴道流血量，根据情况检查软产道是否有损伤。记录两组孕妇的引产总产程、产后24 h出血量、胎盘胎膜残留率、宫颈裂伤及一次引产成功情况。
统计学处理
采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料用表示，采用t检验，计数资料用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
观察组患者均为一次引产成功，对照组中有3例超过72 h仍无宫缩，予缩宫素10 U及林格液500 ml静脉滴注后分别于33、34、35 h分娩，总产程分别为105、106、108 h。观察组和对照组引产总产程分别为（36.39±7.95）h和（48.27±4.97）h；产后24 h阴道流血量分别为（60.45±7.91）ml和（90.56±14.87）ml；胎盘胎膜残留率分别为15.7%（22/140）和61.9%（78/136），组间差异均有统计学意义（P<0.01）。观察组和对照组宫颈裂伤发生率分别为0（0/140）和1.47%（2/136），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）；一次引产成功率分别为100.0%（140/140）和97.8%（133/136），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
讨论
尽管中期妊娠引产的方法众多，其作用机制都是通过人工诱发宫缩而完成与足月妊娠自然分娩类似的过程。依沙吖啶是强力杀菌剂，在中期妊娠引产中引起子宫节律性收缩，杀死胎儿及胎盘变形、坏死 [2]。石林特等[4]探讨了依沙吖啶羊膜腔内注射引产的作用机制，发现依沙吖啶羊膜腔内注射后引起的胎盘病理改变以蜕膜炎及蜕膜坏死最突出，同时测定血中雌二醇及孕酮等激素水平显著下降，认为依沙吖啶用于中期妊娠引产的机制是多因素的，而其中最重要的是损害胎盘功能。中期妊娠时羊膜腔内注射依沙吖啶后诱发的宫缩不是自发宫缩，此时宫颈管尚未成熟，胎儿发育亦不成熟，宫缩时胎先露部不能有效地压迫宫颈口，从而导致宫颈口扩张缓慢，在宫缩的持续作用下，极易造成宫颈水肿，甚至裂伤，同时由于宫缩乏力及产程延长，导致产后出血量增多。据报道，中期妊娠单纯依沙吖啶羊膜腔内引产的胎盘胎膜残留发生率高达70.7%[3]，从而导致大部分产妇在术后需要接受清宫术，不仅增加了产妇的经济及精神负担，还增加了感染风险和痛苦。
孕激素对建立和维持妊娠是必需的，中期妊娠时，胎盘合体滋养细胞是产生孕激素的主要来源，孕激素的生理功能之一是降低子宫平滑肌兴奋性及其对缩宫素的敏感性，从而抑制子宫收缩，有利于胚胎及胎儿宫内生长发育。米非司酮是合成类固醇，具有抗孕酮、糖皮质醇和轻度抗雄激素特性[2]，对中期妊娠的影响也是多因素的。首先，米非司酮具有促进宫颈成熟作用，正常宫颈组织中85.0%～90.0%为结缔组织，其中胶原纤维占主要成分，孕酮能抑制胶原分解， 使宫颈处于紧闭状态，米非司酮通过对抗孕酮的作用使宫颈组织的胶原纤维发生降解[5]，激活基质金属蛋白酶活性从而软化宫颈，促进宫颈成熟及扩张[6]，米非司酮能刺激一氧化氮（NO）释放，表达诱导型NO合酶，促进宫颈扩张[7]。其次，米非司酮对子宫内膜孕激素受体的亲和力比孕酮高5倍，因而能与孕酮竞争结合蜕膜的孕激素受体，从而阻断孕酮活性[8]， 使雌和（或）孕激素受体比值增加，改变了局部雌、孕激素平衡[2]，导致蜕膜组织变性、坏死，使子宫内膜的蜕膜化无法维持，致使胚胎停止发育，蜕膜与绒毛板分离，胎盘胎膜易于剥离。米非司酮还能直接作用于绒毛组织，阻碍绒毛细胞G0、G1期向S期的有丝分裂，促进及诱导其凋亡[9]。第三，米非司酮能提高子宫肌层细胞兴奋性及前列腺素水平，增加子宫肌层细胞缝隙连接，促进钙离子内流，提高肌层细胞兴奋性[7]，使子宫平滑肌细胞对前列腺素和缩宫素的敏感性增强，使子宫由静息状态变为激活状态。米非司酮能使蜕膜变性，增加内源性前列腺素释放，抑制前列腺素脱氢酶活性而减少前列腺素的分解代谢，导致组织内源性前列腺素水平增加，从而增加子宫收缩力。第四，大量研究已经证实米非司酮及其代谢产物可以通过胎盘屏障进入胎儿体内，对米非司酮中期引产胎儿肝脏的超微结构的研究表明，其可引起子宫胎盘血流量减少，造成缺氧而致肝细胞坏死，胎儿肾脏及双肺也有类似变化[2]。 黄雪芳等[10]的研究发现，米非司酮及依沙吖啶联合用药组不仅能显著缩短宫缩发动时间和总产程，而且产后2 h出血量大大减少，同时引产过程中的疼痛程度也明显轻于单用依沙吖啶羊膜腔内注射组，联合用药组孕妇血清人胎盘生乳素、雌二醇、孕酮值显著低于单药组。
本研究证实，羊膜腔内注射依沙吖啶后立即口服米非司酮，两者配伍引产可协同发挥作用。米非司酮的血药浓度达峰值时间为1～2 h，药物半衰期为24 h。由于米非司酮对宫颈的预处理，可引起与足月妊娠分娩自然生理过程相似的宫颈成熟与扩张变化[2]，米非司酮与依沙吖啶联合用药可降低并发症的发生，显著提高引产效果。
米非司酮的不良反应主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐、头晕和乏力等类早孕反应，一般症状较轻，不需特殊处理，故其与依沙吖啶联合应用在临床上有一定的实用价值，值得进一步推广。
参考文献
Hou S1， Chen Q， Zhang L， et al. M Mifepristone combined with misoprostol versus intra-amniotic injection of ethacridine lactate for the termination ofsecond trimester pregnancy： a prospective， open-label， randomized clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2010， 151（2）： 149-153.
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Zhuang Y， Chen X， Huang L. Mifepristone may shorten the induction-to-abortion time for termination of second-trimester pregnancies by ethacridine lactate[J]. Contraception， 2012， 85（2）： 211-214.
彭茸， 赵纯全. 米非司酮在妇产科的应用研究进展[J]. 中国药房， 2013， 24（8）： 747-750.
Ngoc NT， Blum J， Raghavan S， et al. Comparing two early medical abortion regimens： mifepristone+misoprostol vs. misoprostol alone[J]. Contraception， 2011， 83（5）： 410-417.
Feng C， Meldrum S， Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2010， 109（2）： 121-124.
[10]雪芳， 冯菊明， 陆俏梅， 等. 米非司酮联合利凡诺用于中期引产的效果及对孕妇血清激素水平的影响[J]. 海南医学院学报， 2013， 19（10）： 1448-1451.
（收稿日期：2014-08-18）