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中图分类号：R973.3
文献标识码：A
文章编号：1006—1533(2009)07—0329—02
贫血是指血红蛋白水平低于10～12g/dL或循环红细胞数量减少，导致需氧组织和器官产生“饥饿感”，由此使得患者表现为容易疲劳和总生活质量下降，严重病例若不治疗还可能有生命危险。贫血在因慢性肾病所致肾功能损害患者中的发病率高达80％以上，在肿瘤人群中的发病率超过60％。贫血在慢性炎症性疾病、充血性心力衰竭以及某些严重疾病患者和老年人群中也较常见。本文就贫血治疗药物的主要研究进展作一简要介绍。
1 现有疗法
贫血治疗市场目前几乎全被促红细胞生成药物主导。这类药物靶向促红细胞生成素(EPO)这一生长因子受体，能够刺激机体产生红细胞。第一代促红细胞生成药物有Amgen和Johnson & Johnson两公司的重组EPO阿法依泊汀(epoetin alia，商品名分别为Epogen和Procrit/Eprex)以及Roche公司的重组EPO倍他依泊汀(epoetin beta/NeoRe-cormon，Epogin)，两药曾长期垄断贫血治疗市场。
受长效EPO需求驱动，Amgen公司后又开发了一个新型促红细胞生成蛋白阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa/Aranesp)。该药自2001年在美国首次获得批准后，其市场份额稳步升高(表1)。阿法达贝泊汀是阿法依泊汀的两个氨基酸被替代后的高糖基化EPO变体，具有较阿法依泊汀长3倍的半衰期，并且生物活性更强，故无需频率给药(阿法达贝泊汀每3～4wk给药1次，而阿法依泊汀需每周用药)就能维持目标血红蛋白水平。阿法达贝泊汀的最大益处正在于其简化了治疗方案，从而使医患双方更易接受和依从。
2 现在开发中的主要贫血治疗药物
除新近获准上市的Mircera外，现在临床开发中的最重要贫血治疗药物包括合成EPO受体激动剂和乏氧诱导因子调控剂等(表2)。
2.1 Mircera和生物类似物
随着Roche公司的长效促红细胞生成刺激剂即聚乙二醇化EPO Mireera以及促红细胞生成药物的生物类似物在欧盟的获准上市，阿法达贝泊汀的市场份额很可能会发生明显变化。因Amgen公司的阿法依泊汀的欧洲专利已于2004年期满，所以无论是Mircera或促红细胞生成药物的生物类似物在这一地区的生产和销售都不存在任何上市障碍。Mireera已于2007年7月获得欧盟委员会的批准，现正作为第二个长效EPO类药物与阿法达贝泊汀展开直接的市场竞争。另外，欧洲医药产品评价署在2006年7月发布了一项有关EPO生物类似物审批的特定指南，第一个EPO生物类似物很可能会在2010年正式获准进入市场。如定价具有竞争性，估计未来将可获得30％～75％的贫血治疗市场份额。
Roche公司亦于2006年4月向美国FDA提出了Mir-cera的生物制剂许可申请，并在2007年11月获得批准。不过，Mircera在美国上市销售还须考虑Amgen公司的EPO相关专利状态，它们要到2013—2015年方才失效。Amgen公司认为Mircera侵犯了其所拥有的EPO专利，遂在美国提起诉讼并于2007年和2008年两次获得法院的支持。这样，尽管Mircera已获得FDA的批准，但因存在知识产权问题，迄今不能在美进行实际销售。
2.2 合成EPO受体激动剂
Affymax公司已发现一可避开Amgen公司专利的方法，即开发一种聚乙二醇化的合成化合物红细胞肽(Hemati-de)。后者为二聚肽，与天然或已上市EPO的序列都不相关，但却依然能够与EPO受体结合，由此刺激红细胞生成。至今完成的多项试验结果都指出，红细胞肽一月1次给药可以产生临床显著和持续的血红蛋白水平升高效果，且安全和耐受性好。红细胞肽有望于2011—2012年获准用于慢性肾病相关贫血，从而凭藉其更具竞争性的价格、更为简便的给药方案(一月1次)、没有纯红细胞发育不全风险的更高安全性和可在室温贮存的更大便利性等优点而在贫血治疗市场上获取相当且稳定的市场份额。在美国，红细胞肽尚具有在Amgen公司的EPO相关专利期满之前替代阿法达贝泊汀的深厚潜力。
2.3 乏氧诱导因子调控剂
FibroGen公司正在致力研究一种新方法，即经稳定乏氧诱导因子(HIT)来治疗贫血。HIF是一种在乏氧环境下调控促红细胞生成、血管形成、代谢应答、铁活性化及其利用和细胞存活中起着重要作用的转录因子，但其活性受到脯氨酰羟化酶(HIF-PH)的负调节。针对这些发现，Fibro-Gen公司已筛选获得两个HIF-PH小分子抑制剂FG-2216和FG-4592，它们被认为能经稳定HIF而刺激红细胞生成。
初步临床试验结果表明，上述两化合物可被很好耐受并具强力血红蛋白水平升高效果。如有关研究能够最终确认该两化合物的安全性和疗效，则此类药物不仅可以提供口服的便利，而且具低成本优势，同时还有望因HIF-PH抑制剂能够刺激完全的促红细胞生成作用，包括铁活性化和抑制前炎症细胞因子对红细胞产生的负面影响等而改善重组EPO的疗效。专家们相信，未来HIF-PH抑制剂可从注射用促红细胞生成药物，尤其是透析前慢性肾病患者中获取较大的市场份额。更重要的是，由于这类药物可作为对现有促红细胞生成药物治疗无效或因故不能使用、或因价格太贵而未使用人群的一种新的、有效的替代治疗选择，故也具显著拓展贫血治疗市场规模的潜力。
文献标识码：A
文章编号：1006—1533(2009)07—0329—02
贫血是指血红蛋白水平低于10～12g/dL或循环红细胞数量减少，导致需氧组织和器官产生“饥饿感”，由此使得患者表现为容易疲劳和总生活质量下降，严重病例若不治疗还可能有生命危险。贫血在因慢性肾病所致肾功能损害患者中的发病率高达80％以上，在肿瘤人群中的发病率超过60％。贫血在慢性炎症性疾病、充血性心力衰竭以及某些严重疾病患者和老年人群中也较常见。本文就贫血治疗药物的主要研究进展作一简要介绍。
1 现有疗法
贫血治疗市场目前几乎全被促红细胞生成药物主导。这类药物靶向促红细胞生成素(EPO)这一生长因子受体，能够刺激机体产生红细胞。第一代促红细胞生成药物有Amgen和Johnson & Johnson两公司的重组EPO阿法依泊汀(epoetin alia，商品名分别为Epogen和Procrit/Eprex)以及Roche公司的重组EPO倍他依泊汀(epoetin beta/NeoRe-cormon，Epogin)，两药曾长期垄断贫血治疗市场。
受长效EPO需求驱动，Amgen公司后又开发了一个新型促红细胞生成蛋白阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa/Aranesp)。该药自2001年在美国首次获得批准后，其市场份额稳步升高(表1)。阿法达贝泊汀是阿法依泊汀的两个氨基酸被替代后的高糖基化EPO变体，具有较阿法依泊汀长3倍的半衰期，并且生物活性更强，故无需频率给药(阿法达贝泊汀每3～4wk给药1次，而阿法依泊汀需每周用药)就能维持目标血红蛋白水平。阿法达贝泊汀的最大益处正在于其简化了治疗方案，从而使医患双方更易接受和依从。
2 现在开发中的主要贫血治疗药物
除新近获准上市的Mircera外，现在临床开发中的最重要贫血治疗药物包括合成EPO受体激动剂和乏氧诱导因子调控剂等(表2)。
2.1 Mircera和生物类似物
随着Roche公司的长效促红细胞生成刺激剂即聚乙二醇化EPO Mireera以及促红细胞生成药物的生物类似物在欧盟的获准上市，阿法达贝泊汀的市场份额很可能会发生明显变化。因Amgen公司的阿法依泊汀的欧洲专利已于2004年期满，所以无论是Mircera或促红细胞生成药物的生物类似物在这一地区的生产和销售都不存在任何上市障碍。Mireera已于2007年7月获得欧盟委员会的批准，现正作为第二个长效EPO类药物与阿法达贝泊汀展开直接的市场竞争。另外，欧洲医药产品评价署在2006年7月发布了一项有关EPO生物类似物审批的特定指南，第一个EPO生物类似物很可能会在2010年正式获准进入市场。如定价具有竞争性，估计未来将可获得30％～75％的贫血治疗市场份额。
Roche公司亦于2006年4月向美国FDA提出了Mir-cera的生物制剂许可申请，并在2007年11月获得批准。不过，Mircera在美国上市销售还须考虑Amgen公司的EPO相关专利状态，它们要到2013—2015年方才失效。Amgen公司认为Mircera侵犯了其所拥有的EPO专利，遂在美国提起诉讼并于2007年和2008年两次获得法院的支持。这样，尽管Mircera已获得FDA的批准，但因存在知识产权问题，迄今不能在美进行实际销售。
2.2 合成EPO受体激动剂
Affymax公司已发现一可避开Amgen公司专利的方法，即开发一种聚乙二醇化的合成化合物红细胞肽(Hemati-de)。后者为二聚肽，与天然或已上市EPO的序列都不相关，但却依然能够与EPO受体结合，由此刺激红细胞生成。至今完成的多项试验结果都指出，红细胞肽一月1次给药可以产生临床显著和持续的血红蛋白水平升高效果，且安全和耐受性好。红细胞肽有望于2011—2012年获准用于慢性肾病相关贫血，从而凭藉其更具竞争性的价格、更为简便的给药方案(一月1次)、没有纯红细胞发育不全风险的更高安全性和可在室温贮存的更大便利性等优点而在贫血治疗市场上获取相当且稳定的市场份额。在美国，红细胞肽尚具有在Amgen公司的EPO相关专利期满之前替代阿法达贝泊汀的深厚潜力。
2.3 乏氧诱导因子调控剂
FibroGen公司正在致力研究一种新方法，即经稳定乏氧诱导因子(HIT)来治疗贫血。HIF是一种在乏氧环境下调控促红细胞生成、血管形成、代谢应答、铁活性化及其利用和细胞存活中起着重要作用的转录因子，但其活性受到脯氨酰羟化酶(HIF-PH)的负调节。针对这些发现，Fibro-Gen公司已筛选获得两个HIF-PH小分子抑制剂FG-2216和FG-4592，它们被认为能经稳定HIF而刺激红细胞生成。
初步临床试验结果表明，上述两化合物可被很好耐受并具强力血红蛋白水平升高效果。如有关研究能够最终确认该两化合物的安全性和疗效，则此类药物不仅可以提供口服的便利，而且具低成本优势，同时还有望因HIF-PH抑制剂能够刺激完全的促红细胞生成作用，包括铁活性化和抑制前炎症细胞因子对红细胞产生的负面影响等而改善重组EPO的疗效。专家们相信，未来HIF-PH抑制剂可从注射用促红细胞生成药物，尤其是透析前慢性肾病患者中获取较大的市场份额。更重要的是，由于这类药物可作为对现有促红细胞生成药物治疗无效或因故不能使用、或因价格太贵而未使用人群的一种新的、有效的替代治疗选择，故也具显著拓展贫血治疗市场规模的潜力。