论文部分内容阅读
【中图分类号】R284.1【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2014）10
【摘要】通过查阅大量国内外文献，总结归纳出微球制剂的质量评价研究的各项指标，旨在完善现有的质量评价标准，最终建立科学的系统的全面的微球制剂评价体系。
【关键词】微球；制剂；质量评价
微球（microsphere）是近年来发展的新剂型，是药物和其他活性成分溶解或分散在如明胶、蛋白等高分子材料基质中经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物，其直径大小不一，不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织[1]。药物制成微球后，可掩盖药物不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与储存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具有缓释性、控释性、迟钝型，有的还具有靶向性[2]。
微球是20世纪70年代末发展起来的新型给药系统，国内外已进行了大量的研究工作。目前产品有注射用丙氨瑞林微球、植入黄体酮微球、阿昔诺韦微球、布洛芬微球等。本文将对微球的质量评价进行阐述。
1微球的质量评价
微球质量评价主要包括外观、形态、粒径、粒径分布、表面电荷、表面吸附性与亲和性以及载药量、包封率、溶胀率、溶胀压、沉降速度、分散性、释药性和体内分布（靶向性）等[2]。
1.1形态、粒径及其分布
可用光学显微镜或电子显微镜观察微球的形态及粒径，粒径分布的表示法有：数目分布、重量分布及体积分布等。数目分布与重量分布可以相互换算。各种表示法各具特点，以重量分布最具适用性。如姜丹[3]等以生物可降解明胶为载体，采用乳化交联法制备明胶微球，微球呈淡黄色，外形圆整，表面光滑，分散性好，大小较均匀。用激光粒度仪检测微球的粒径，平均粒径为13. 72μm，粒径范围在12～15μm的微球占总数的80%以上。
1.2表面电荷
表面电荷常以ξ电位表示，测定方法有电位滴定法、电导滴定法、电泳法及电渗法等。其中电位滴定法是测定表面电荷的常用方法，因表面电荷都很小，欲获得精确的结果就需要大的表面积，故而通常将微球分散在水溶液中进行滴定，其结果可反映分散体系中微球表面真实的电性质。
1.3载药量
载药量亦称微球药物含量，是指微球中药物载有量的百分率，在数值上等于微球中药物重量除以微球（载体和药物）的总重量。靶向微球给药系统的实用性在很大程度上取决于其中的载药量。尽量减少微球剂中载体比例，在较小给予剂量下，保证足够时间的靶器官有效治疗浓度是对微球中药物含量的原则要求。其公式为：载药量=[（投药量-未包封的药量） /微球总量]×100%。如：张德盛等[4]采用复乳法制备硫酸软骨素酶ABC缓释微球，并以生理盐水为体外释药介质，制得的硫酸软骨素酶ABC缓释微球形态均匀，其平均粒径5.538μm，径距1.479，呈正态分布。平均载药量（15.55±0.90）×10-3%，平均包封率（53.88±1.45）%，硫酸软骨素酶ABC微球在3周内的体外累积释药分数为0.851 4，释药平稳，其最佳体外释药拟合方程为Weibull方程：lnln（1/1-Y）=0.739 6lnX-1.617，R2=0.993 3。结果表明此方法所制备的硫酸软骨素酶ABC微球形态均匀，粒径分布窄，再分散性好，3周内能维持有效的药物浓度。
1.4包封率
包封率是指微球对药物的包封能力，在数值上等于微球实际载药量除以投入药物总量。从经济的角度出发，包封率是对微球制备方法的一个重要评价指标。其公式为：包封率=[（投药量-未包封的药量） /投药量]×100%。如丁燕飞等[5]用高效液相色谱法测定酪丝亮肽PLA/PLGA微球药物含量及包封率。测得自制酪丝亮肽微球3批包封率分别为79.25%，77.47%，80.01%， RSD分别为1.1%，1.3%，1.7%。可得出萃取法对此药物影响很小。
1.5溶胀率
微球溶胀率的测定，常用显微镜法，即将微球置于生理盐水中浸泡一定时间后取出，在安装有千分尺的显微镜下测定微球的体积（V），与溶胀的体积（V0）比较，得出溶胀率ρ。其公式为：ρ=（V-V0）/V0。
1.6溶胀压
微球的溶胀压常用微型压力传感器测定。一般亲水性大的载体材料制备的微球溶胀率大。
1.7沉降速度
微球粒径较大，所制得的混悬型液体属于热力学和动力学不稳定体系，微球在其中具有沉降和聚集的趋势。微球的沉降速度遵循Stokes定律。在制备微球时采用适当的方法使微球表面带25mV左右的Zeta电位[6]，或在混悬液介质中加入适当的表面活性剂改变微球与介质的介面性质，或在混悬介质中加入高分子物质提高介质的黏度，均可使微球混悬剂的沉降速度降低。
1.8分散性
微球混懸剂还应具有良好的分散性，以避免微球在介质中聚集成簇，造成注射器针头或灌注导管或血管堵塞。
1.9微球的沉降特性及有机溶剂残留量
微球为混悬后注射给药，因此要求有一定的沉降稳定性，以保证给药剂量的准确性。在微球的制备过程中，引入了二氯甲烷、丙酮等有机溶剂，它们对人体均有不同程度的伤害作用，所以必须控制有机溶剂在极小的限度以下。
1.10微球的体外释药评价
研制靶向微球给药系统的目的，是为了使药物到达并浓集于靶器官，并应作用一定时间。因此，微球到达靶器官后，应有一定的释药速率并保持一定的时间。如龚金兰等[7]采用离子凝聚法和透析法制备CM及PTX-CM ，在磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7. 4）中对PTX-CM进行体外释药研究可知PTX-CM的释放曲线可分为突释和缓释两个阶段。突释阶段微球释药量在1 d内达47. 5%，缓释阶段微球释药持续时间长，在第8d时，释药量达76. 5。 1.11微球的體内评价
体内评价包括体内分布和体内代谢动力学两方面内容。体内分布是验证靶向作用的主要手段，是靶向微球给药系统的重要质量指标。体内代谢动力学则是研究给药后体内过程于非靶器官内的动力学特点，这是靶向微球给药系统进入临床前的一个重要基础。
2.结论
影响微球中药物释放的因素除上述外还有很多，微球的粒径是评定其质量的重要指标。口服的微球的粒径小于200μm时，在口腔内无异物感，而且粒径及其分布还直接影响药物的释放、生物利用度、载药量、有机溶剂残留量以及体内分布等。作为缓释、控释系统，微球的释药特性也是其质量物基本指标。影响微球粒径的因素有以下几项如制备方法、制备温度、制备时的搅拌速率、附加剂的浓度[8]；影响释放的因素如粒径、微球的材料、药物的性质、处方与工艺条件、释放介质的pH值和离子强度、其他影响因素。
参考文献
[1]刘玉梅，张自强.微球制剂临床应用进展.齐鲁药事，2006，25（4）：234-236.
[2]王晓波，药物运释系统.中国医药科技出版社，2007（1）：627-628.
[3]姜丹，唐召军，姜云垒，等.生物可降解明胶微球的制备及体外降解.吉林大学学报（理学版），2008，46（1）：143-147.
[4]张德盛，钟德君，宋跃明，等.硫酸软骨素酶ABC-聚乳酸-聚乙醇酸共聚物缓释微球的制备及其体外性质.2006，14（12）：674-676.
[5]丁燕飞，冯秀珍，陶昱斐，等.高效液相色谱法测定酪丝亮肽PLA/PLGA微球药物含量及包封率.中国医院药学杂志，2008，28（7）：583-585.
[6]RenDW，Yi HF，Bao DC，et al. A novel method to prepare porous chitosan membrane in situ pore formation by selective enzymatic degradation. Gongneng Cailiao 2006，37（3）：462-464.
[7]龚金兰，汪森明，胡喜钢，等.紫杉醇壳聚糖纳米微球的制备及体外释放性能.医学研究生学报，2008，21（2）：118-125.
[8]Li Zhi-zhou.Optimal preparation conditions of porous chitosan microspheres. Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research， 2008，12（14）：2770-2772.
【摘要】通过查阅大量国内外文献，总结归纳出微球制剂的质量评价研究的各项指标，旨在完善现有的质量评价标准，最终建立科学的系统的全面的微球制剂评价体系。
【关键词】微球；制剂；质量评价
微球（microsphere）是近年来发展的新剂型，是药物和其他活性成分溶解或分散在如明胶、蛋白等高分子材料基质中经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物，其直径大小不一，不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织[1]。药物制成微球后，可掩盖药物不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与储存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具有缓释性、控释性、迟钝型，有的还具有靶向性[2]。
微球是20世纪70年代末发展起来的新型给药系统，国内外已进行了大量的研究工作。目前产品有注射用丙氨瑞林微球、植入黄体酮微球、阿昔诺韦微球、布洛芬微球等。本文将对微球的质量评价进行阐述。
1微球的质量评价
微球质量评价主要包括外观、形态、粒径、粒径分布、表面电荷、表面吸附性与亲和性以及载药量、包封率、溶胀率、溶胀压、沉降速度、分散性、释药性和体内分布（靶向性）等[2]。
1.1形态、粒径及其分布
可用光学显微镜或电子显微镜观察微球的形态及粒径，粒径分布的表示法有：数目分布、重量分布及体积分布等。数目分布与重量分布可以相互换算。各种表示法各具特点，以重量分布最具适用性。如姜丹[3]等以生物可降解明胶为载体，采用乳化交联法制备明胶微球，微球呈淡黄色，外形圆整，表面光滑，分散性好，大小较均匀。用激光粒度仪检测微球的粒径，平均粒径为13. 72μm，粒径范围在12～15μm的微球占总数的80%以上。
1.2表面电荷
表面电荷常以ξ电位表示，测定方法有电位滴定法、电导滴定法、电泳法及电渗法等。其中电位滴定法是测定表面电荷的常用方法，因表面电荷都很小，欲获得精确的结果就需要大的表面积，故而通常将微球分散在水溶液中进行滴定，其结果可反映分散体系中微球表面真实的电性质。
1.3载药量
载药量亦称微球药物含量，是指微球中药物载有量的百分率，在数值上等于微球中药物重量除以微球（载体和药物）的总重量。靶向微球给药系统的实用性在很大程度上取决于其中的载药量。尽量减少微球剂中载体比例，在较小给予剂量下，保证足够时间的靶器官有效治疗浓度是对微球中药物含量的原则要求。其公式为：载药量=[（投药量-未包封的药量） /微球总量]×100%。如：张德盛等[4]采用复乳法制备硫酸软骨素酶ABC缓释微球，并以生理盐水为体外释药介质，制得的硫酸软骨素酶ABC缓释微球形态均匀，其平均粒径5.538μm，径距1.479，呈正态分布。平均载药量（15.55±0.90）×10-3%，平均包封率（53.88±1.45）%，硫酸软骨素酶ABC微球在3周内的体外累积释药分数为0.851 4，释药平稳，其最佳体外释药拟合方程为Weibull方程：lnln（1/1-Y）=0.739 6lnX-1.617，R2=0.993 3。结果表明此方法所制备的硫酸软骨素酶ABC微球形态均匀，粒径分布窄，再分散性好，3周内能维持有效的药物浓度。
1.4包封率
包封率是指微球对药物的包封能力，在数值上等于微球实际载药量除以投入药物总量。从经济的角度出发，包封率是对微球制备方法的一个重要评价指标。其公式为：包封率=[（投药量-未包封的药量） /投药量]×100%。如丁燕飞等[5]用高效液相色谱法测定酪丝亮肽PLA/PLGA微球药物含量及包封率。测得自制酪丝亮肽微球3批包封率分别为79.25%，77.47%，80.01%， RSD分别为1.1%，1.3%，1.7%。可得出萃取法对此药物影响很小。
1.5溶胀率
微球溶胀率的测定，常用显微镜法，即将微球置于生理盐水中浸泡一定时间后取出，在安装有千分尺的显微镜下测定微球的体积（V），与溶胀的体积（V0）比较，得出溶胀率ρ。其公式为：ρ=（V-V0）/V0。
1.6溶胀压
微球的溶胀压常用微型压力传感器测定。一般亲水性大的载体材料制备的微球溶胀率大。
1.7沉降速度
微球粒径较大，所制得的混悬型液体属于热力学和动力学不稳定体系，微球在其中具有沉降和聚集的趋势。微球的沉降速度遵循Stokes定律。在制备微球时采用适当的方法使微球表面带25mV左右的Zeta电位[6]，或在混悬液介质中加入适当的表面活性剂改变微球与介质的介面性质，或在混悬介质中加入高分子物质提高介质的黏度，均可使微球混悬剂的沉降速度降低。
1.8分散性
微球混懸剂还应具有良好的分散性，以避免微球在介质中聚集成簇，造成注射器针头或灌注导管或血管堵塞。
1.9微球的沉降特性及有机溶剂残留量
微球为混悬后注射给药，因此要求有一定的沉降稳定性，以保证给药剂量的准确性。在微球的制备过程中，引入了二氯甲烷、丙酮等有机溶剂，它们对人体均有不同程度的伤害作用，所以必须控制有机溶剂在极小的限度以下。
1.10微球的体外释药评价
研制靶向微球给药系统的目的，是为了使药物到达并浓集于靶器官，并应作用一定时间。因此，微球到达靶器官后，应有一定的释药速率并保持一定的时间。如龚金兰等[7]采用离子凝聚法和透析法制备CM及PTX-CM ，在磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7. 4）中对PTX-CM进行体外释药研究可知PTX-CM的释放曲线可分为突释和缓释两个阶段。突释阶段微球释药量在1 d内达47. 5%，缓释阶段微球释药持续时间长，在第8d时，释药量达76. 5。 1.11微球的體内评价
体内评价包括体内分布和体内代谢动力学两方面内容。体内分布是验证靶向作用的主要手段，是靶向微球给药系统的重要质量指标。体内代谢动力学则是研究给药后体内过程于非靶器官内的动力学特点，这是靶向微球给药系统进入临床前的一个重要基础。
2.结论
影响微球中药物释放的因素除上述外还有很多，微球的粒径是评定其质量的重要指标。口服的微球的粒径小于200μm时，在口腔内无异物感，而且粒径及其分布还直接影响药物的释放、生物利用度、载药量、有机溶剂残留量以及体内分布等。作为缓释、控释系统，微球的释药特性也是其质量物基本指标。影响微球粒径的因素有以下几项如制备方法、制备温度、制备时的搅拌速率、附加剂的浓度[8]；影响释放的因素如粒径、微球的材料、药物的性质、处方与工艺条件、释放介质的pH值和离子强度、其他影响因素。
参考文献
[1]刘玉梅，张自强.微球制剂临床应用进展.齐鲁药事，2006，25（4）：234-236.
[2]王晓波，药物运释系统.中国医药科技出版社，2007（1）：627-628.
[3]姜丹，唐召军，姜云垒，等.生物可降解明胶微球的制备及体外降解.吉林大学学报（理学版），2008，46（1）：143-147.
[4]张德盛，钟德君，宋跃明，等.硫酸软骨素酶ABC-聚乳酸-聚乙醇酸共聚物缓释微球的制备及其体外性质.2006，14（12）：674-676.
[5]丁燕飞，冯秀珍，陶昱斐，等.高效液相色谱法测定酪丝亮肽PLA/PLGA微球药物含量及包封率.中国医院药学杂志，2008，28（7）：583-585.
[6]RenDW，Yi HF，Bao DC，et al. A novel method to prepare porous chitosan membrane in situ pore formation by selective enzymatic degradation. Gongneng Cailiao 2006，37（3）：462-464.
[7]龚金兰，汪森明，胡喜钢，等.紫杉醇壳聚糖纳米微球的制备及体外释放性能.医学研究生学报，2008，21（2）：118-125.
[8]Li Zhi-zhou.Optimal preparation conditions of porous chitosan microspheres. Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research， 2008，12（14）：2770-2772.