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2018年7月，66岁的刘建国被诊断为结肠癌，发现时已经出现淋巴结、肝脏、肺脏和骨转移。化疗一个月，他的体重掉了20斤，最终还是被宣布了“死刑”。“医生告诉我，还有两个月，”刘建国说，“当时我把遗嘱都想好了。”
家人不想放弃，如果能找到新药，就还有活下去的希望。
两个月后，刘建国等到了新一代靶向药在美国上市——目前尚未引入中国。当年11月，用药后第一次复查，结肠上的肿瘤明显缩小，肝转移的肿瘤缩小了90%多，肿瘤标志物指数显著下降。
国际期刊《自然综述》曾于2016年底详细分析了美国食品和药物管理局（FDA）批准的45种癌症靶向药物，截至新冠疫情暴发前，在美获批上市的靶向药和免疫抑制剂数量翻了3倍，有140余种，据出国看病服务机构盛诺一家统计，其中约1/3已在中国上市。
刘建国在国内治疗时就用到了靶向药物。
当时的治疗方案是“FOLFOX联合贝伐珠单抗”。FOLFOX是美国国立综合癌症网络肿瘤临床实践指南中针对Ⅲ期结肠癌的推荐化疗方案，贝伐珠单抗是美国2004年2月批准治疗转移性结直肠癌的靶向药物，六年后在中国上市。
由于多处转移，无法手术，只能化疗，对刘建国来说，痛苦才刚开始。除了日常服用16粒口服药外，每两周化疗一次，每次连续三天：早上8时30分开始输液，大大小小总共8瓶，直到晚上六点，有时持续到凌晨三点多，长达18个小时。
第一次化疗结束4天后，开始出现腹痛、打嗝、出冷汗、食欲下降和睡眠质量下降等副作用，但也只能硬挺。为了更好地治疗，刘建国还听从医生建议，打过8000多元一针的自费药以增强免疫力。住院、治疗、检查，前前后后花了60多万元。
国内治疗无果后，刘建国在儿子的安排下准备去美国试试。在波士顿的丹娜-法伯癌症研究所，他做了基因测序，发现BRAF基因突变。针对这一情况，医生将化疗方案调整为“三药联用”，包括静脉注射用靶向药物西妥昔单抗，以及两种口服靶向药康奈非尼胶囊和贝美替尼片剂，后两种药刚于2018年6月底获得FDA批准联合使用，治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变，其在中国尚未被批准上市。
“我没想到，化疗可以这样轻松。”刘建国对《中国新闻周刊》说，在丹娜-法伯，化疗也是每半月一次，但每次只需1小时，步行往返，根本不用住院，日常饮食基本没有忌口，每天吃10粒口服药，“这么一粒小小的药，要600块人民币。”刘建国说。
CAR-T疗法全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种个性化的肿瘤治疗方法，目前主要用来治疗血液癌症，图/中新
根据美国国家癌症研究所的定义，靶向分子治疗是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的药物疗法。
“靶向药物针对的是癌细胞上特定的靶点，比如某个特有的基因突变，虽然和化疗的目的都是直接杀死尽可能多的癌细胞，但比起化疗，靶向药物选择性更强，能有效抑制癌细胞，但不会对正常细胞造成显著伤害。”诺华制药（美国）癌症新药开发部前资深研究员、美国杜克大学癌症生物学博士李治中在其科普著作《癌症·新知》中写道。
电影《我不是药神》中的救命药原型“格列卫”，2001年由美国FDA批准上市，是最早出现和目前长期治疗效果最好的靶向药物之一。它使慢性粒细胞性白血病患者的十年生存率从不到50%跃升至90%左右，到2011年，已被用于治疗慢性骨髓性白血病等十种不同癌症。
如今，靶向药物已经不再是新名词，它的出现开启了癌症精准医疗的新时代。2004年，丹娜-法伯和日本研究人员共同发现，癌细胞表皮生长因子受体（EGFR）功能失常的肺癌患者对一种特异性靶向药物呈显著反应，该成果随后被6000多项研究所引用。
“2004年的这项研究，是精准医疗在肺癌患者中取得成功的首次证明”，丹娜-法伯罗氏胸腔肿瘤中心主任医师帕西·詹恩说，“精准医疗带来了一种新认识，并非所有的肺癌都是相同的，根据其背后的分子异常，可以划分出不同亚型，并有针对性地进行治疗。”
研究显示，在靶向治疗出现前，只有20%～40%的晚期肺癌患者对标准化疗有反应，病情缓解期通常持續四到六个月，平均存活期约为一年。EGFR突变患者接受靶向治疗后，病情缓解期可达到一年，平均存活期两到三年，一些人甚至可以生存五年或更长。对癌症患者来说，新药越多、研发越快，活下去的希望就越大。
2019年春节回国前，刘建国备足了口服药，广州没有化疗药，他就每两周到香港打一次西妥昔单抗，正月十五第一次打针时，他已经隐隐觉得腰疼，当时以为是运动扭到了，并没多想。
随着疼痛越来越频繁，刘建国在当地三甲医院做了核磁共振，结果显示又出现了骨转移。他担心的事情还是发生了——出现了耐药。
这似乎是成了患者使用靶向药物的宿命。由于靶向药物针对性强，所以通常几个星期就会起效，快的甚至几天内就会出现肿瘤缩小、肿瘤标志物降低等可喜进展。但是，肿瘤自身也在进化，一段时间后就不可避免地出现耐药性。
以刘建国的BRAF基因突变为例，信息传递出现异常，不断向癌细胞发出“快速生长”的错误信息，导致肿瘤不受控地生长，而靶向药物可以精准阻断突变基因的信息传播路径。不过，经过一段时间的斗争，基因往往发生新的突变，另辟蹊径，与肿瘤细胞重建联系，再次传递“快速生长”的错误消息，导致原本得以控制的肿瘤，再次失控。
针对部分基因突变，还有二代靶向药物或三代靶向药物供患者使用，但这只占很小一部分比例。李治中在《癌症·新知》中总结，癌症中经常突变的18个基因，仅有BRAF、EGFR、MET、PIK3CA四种突变有直接靶向药物，另有四种突变有间接靶向药物，而针对剩下的十种主要突变，则完全没有药物。 针对CAR-T临床试验，国际细胞治疗学会和美国血液和骨髓移植学会还联合创立了细胞疗法认证检查认定委员会（FACT）这个专业协会，“协会由行业专家和学者组成，定期到美国各干细胞移植中心评估，审查细胞治疗治疗、安全性，以及是否符合标准，如有不足的地方，我们会给出改良建议。”丹娜-法伯免疫效应细胞疗法科技主任莎拉·尼基弗罗介绍道，她也是细胞疗法认证检查认定委员会的成员之一。
在1970年代，美国也曾频繁出现临床试验数据造假等违规行为，随后一系列法律法规的建立，尤其是《食品药品化妆品法案》，明确规定研究者维护准确试验记录、保存并保留试验记录等责任，将临床试验造假的法律责任落实到研究者个人。
美国联邦调查局（FBI）官网一则通告显示，2009年，新奥尔良地区医生玛利亚·卡门·帕拉佐未按方案开展临床试验并提交了造假的报告，最终因39项医疗欺诈罪名被当地法官判处87个月监禁。
肺癌患者期盼已久的第三代EGDR靶向药物奥希替尼从开始临床试验到在美获批上市仅用时两年半，而一般的抗癌药物在美国从走完试验到上市的路要十年左右。
电影《达拉斯俱乐部》就曾对美国FDA审批药物过慢以致患者无法及时用药的情况进行批判，实际上，这是上个世纪80年代美国艾滋病治疗的现状。公众的谴责促使FDA在1987年推出了一系列改革计划，以加快新药审批，尤其是“严重或致死性疾病药物”。
1992年，FDA创建了标准审评和优先审评两个程序，审批周期分别为10个月和6个月。格列卫就曾获得优先审评，并于审评后两个半月就通过审核，使其成为当时上市速度最快的药物，从1998年开始临床试验到2001年上市，仅用时3年。
十年后，《美国食品和药物管理局安全及创新法案》中提出“突破性疗法认定”，旨在加速开发和审批治疗严重疾病的药物。后来，FDA又逐渐建立了快速通道和加速批准等机制。目前上市最快的奥希替尼于2015年11月通过加速审批通道，仅用了两年半时间就完成了从临床实验到上市的过程。
奥希替尼快速上市的步伐没有止于美国。2016年2月，欧盟药品管理局批准了奥希替尼，使奥希替尼成为欧盟加速审批程序下的首款新药。2016年9月，中国国家食品药品监督管理总局也将奥希替尼列入优先审评名单，次年3月获批，刷新了中国进口癌症新药的审批纪录。
海外医疗咨询与服务机构盛诺一家董事长蔡强表示，患者出国看病是一个综合选择，吸引他们的，除了多学科团队更精准的诊疗服务、人性化的医护服务等，寻求还未在国内上市的新药是其中最重要的一个因素。
中国的药品审评曾一度因速度慢、積压多等问题备受指摘。从2001年到2016年，海外上市的400余种新药在中国上市的仅有100多种，且上市时间平均要比欧美晚5～7年。据国家药监局公开披露，积压在药品评审中心的注册申请最多曾达到3.2万余件。
2015年8月，酝酿多年的药品审评审批改革启动，药品审评速度成倍提高。2016年，中国药监局以两倍于2015年的审评速度处理了8000余件积压任务，并发布了8批药品优先审评目录。2018年，中国批准了48种新药上市，其中38种为进口药物，抗癌药物涵盖了多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、直肠癌、白血病等多个癌种。
同样在2018年，《我不是药神》引发轰动效应，电影是以“印度抗癌药代购第一人”、慢性白血病患者陆勇为原型。现实中，陆勇代购的“格列卫”在国内售价23500元一盒，每盒只够吃10～15天，很多患者为续命而倾尽家产，而当时的印度仿制药每盒只需几百块钱，为了活着，他们只能铤而走险，跨国代购药物。同样是原研药，格列卫在美国的价格也比中国低了约6000元，这个差价就是关税和增值税。
也许是电影引发的社会关注起到了推动作用，2019年5月1日起，包括抗癌药在内的所有普通药品、具有抗癌作用的生物碱类药品及有实际进口的中成药进口关税降至零。同时，国家财政部等四部门发布了降低抗癌药生产进口环节增值税税后的具体措施，其中包括了103种已经上市的抗癌药。对已纳入医保的抗癌药实施政府集中谈价和采购。对未纳入医保的抗癌药实行医保准入谈判。
降低新药费用更长远的策略是鼓励国产药企研发创新。2020年，中国药监局在疫情压力下共批准48个新药，从治疗领域看，这些被批准的新药可谓是“肿瘤为王”——获批的抗肿瘤新药占比34%（16/48）。
“国外先进的设备、技术、新药临床试验、靶向药物，国内现在也具备了。中国是14亿人口的大国，目前中国肺癌发病率占全球的40%，肝癌发病率占全球50%以上，鼻癌占比更高，因而，各国新药研发的临床试验不可能不考虑在中国展开。”中国医药教育协会肺癌医学教育委员会主任委员、首都医科大学肺癌诊疗中心主任支修益对《中国新闻周刊》说，“新药上的差距正在进一步缩小。”
（应受访者要求，文中刘建国为化名）
家人不想放弃，如果能找到新药，就还有活下去的希望。
两个月后，刘建国等到了新一代靶向药在美国上市——目前尚未引入中国。当年11月，用药后第一次复查，结肠上的肿瘤明显缩小，肝转移的肿瘤缩小了90%多，肿瘤标志物指数显著下降。
国际期刊《自然综述》曾于2016年底详细分析了美国食品和药物管理局（FDA）批准的45种癌症靶向药物，截至新冠疫情暴发前，在美获批上市的靶向药和免疫抑制剂数量翻了3倍，有140余种，据出国看病服务机构盛诺一家统计，其中约1/3已在中国上市。
新药带来希望
刘建国在国内治疗时就用到了靶向药物。
当时的治疗方案是“FOLFOX联合贝伐珠单抗”。FOLFOX是美国国立综合癌症网络肿瘤临床实践指南中针对Ⅲ期结肠癌的推荐化疗方案，贝伐珠单抗是美国2004年2月批准治疗转移性结直肠癌的靶向药物，六年后在中国上市。
由于多处转移，无法手术，只能化疗，对刘建国来说，痛苦才刚开始。除了日常服用16粒口服药外，每两周化疗一次，每次连续三天：早上8时30分开始输液，大大小小总共8瓶，直到晚上六点，有时持续到凌晨三点多，长达18个小时。
第一次化疗结束4天后，开始出现腹痛、打嗝、出冷汗、食欲下降和睡眠质量下降等副作用，但也只能硬挺。为了更好地治疗，刘建国还听从医生建议，打过8000多元一针的自费药以增强免疫力。住院、治疗、检查，前前后后花了60多万元。
国内治疗无果后，刘建国在儿子的安排下准备去美国试试。在波士顿的丹娜-法伯癌症研究所，他做了基因测序，发现BRAF基因突变。针对这一情况，医生将化疗方案调整为“三药联用”，包括静脉注射用靶向药物西妥昔单抗，以及两种口服靶向药康奈非尼胶囊和贝美替尼片剂，后两种药刚于2018年6月底获得FDA批准联合使用，治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变，其在中国尚未被批准上市。
“我没想到，化疗可以这样轻松。”刘建国对《中国新闻周刊》说，在丹娜-法伯，化疗也是每半月一次，但每次只需1小时，步行往返，根本不用住院，日常饮食基本没有忌口，每天吃10粒口服药，“这么一粒小小的药，要600块人民币。”刘建国说。
根据美国国家癌症研究所的定义，靶向分子治疗是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的药物疗法。
“靶向药物针对的是癌细胞上特定的靶点，比如某个特有的基因突变，虽然和化疗的目的都是直接杀死尽可能多的癌细胞，但比起化疗，靶向药物选择性更强，能有效抑制癌细胞，但不会对正常细胞造成显著伤害。”诺华制药（美国）癌症新药开发部前资深研究员、美国杜克大学癌症生物学博士李治中在其科普著作《癌症·新知》中写道。
电影《我不是药神》中的救命药原型“格列卫”，2001年由美国FDA批准上市，是最早出现和目前长期治疗效果最好的靶向药物之一。它使慢性粒细胞性白血病患者的十年生存率从不到50%跃升至90%左右，到2011年，已被用于治疗慢性骨髓性白血病等十种不同癌症。
如今，靶向药物已经不再是新名词，它的出现开启了癌症精准医疗的新时代。2004年，丹娜-法伯和日本研究人员共同发现，癌细胞表皮生长因子受体（EGFR）功能失常的肺癌患者对一种特异性靶向药物呈显著反应，该成果随后被6000多项研究所引用。
“2004年的这项研究，是精准医疗在肺癌患者中取得成功的首次证明”，丹娜-法伯罗氏胸腔肿瘤中心主任医师帕西·詹恩说，“精准医疗带来了一种新认识，并非所有的肺癌都是相同的，根据其背后的分子异常，可以划分出不同亚型，并有针对性地进行治疗。”
研究显示，在靶向治疗出现前，只有20%～40%的晚期肺癌患者对标准化疗有反应，病情缓解期通常持續四到六个月，平均存活期约为一年。EGFR突变患者接受靶向治疗后，病情缓解期可达到一年，平均存活期两到三年，一些人甚至可以生存五年或更长。对癌症患者来说，新药越多、研发越快，活下去的希望就越大。
耐药与新药迭代
2019年春节回国前，刘建国备足了口服药，广州没有化疗药，他就每两周到香港打一次西妥昔单抗，正月十五第一次打针时，他已经隐隐觉得腰疼，当时以为是运动扭到了，并没多想。
随着疼痛越来越频繁，刘建国在当地三甲医院做了核磁共振，结果显示又出现了骨转移。他担心的事情还是发生了——出现了耐药。
这似乎是成了患者使用靶向药物的宿命。由于靶向药物针对性强，所以通常几个星期就会起效，快的甚至几天内就会出现肿瘤缩小、肿瘤标志物降低等可喜进展。但是，肿瘤自身也在进化，一段时间后就不可避免地出现耐药性。
以刘建国的BRAF基因突变为例，信息传递出现异常，不断向癌细胞发出“快速生长”的错误信息，导致肿瘤不受控地生长，而靶向药物可以精准阻断突变基因的信息传播路径。不过，经过一段时间的斗争，基因往往发生新的突变，另辟蹊径，与肿瘤细胞重建联系，再次传递“快速生长”的错误消息，导致原本得以控制的肿瘤，再次失控。
针对部分基因突变，还有二代靶向药物或三代靶向药物供患者使用，但这只占很小一部分比例。李治中在《癌症·新知》中总结，癌症中经常突变的18个基因，仅有BRAF、EGFR、MET、PIK3CA四种突变有直接靶向药物，另有四种突变有间接靶向药物，而针对剩下的十种主要突变，则完全没有药物。 针对CAR-T临床试验，国际细胞治疗学会和美国血液和骨髓移植学会还联合创立了细胞疗法认证检查认定委员会（FACT）这个专业协会，“协会由行业专家和学者组成，定期到美国各干细胞移植中心评估，审查细胞治疗治疗、安全性，以及是否符合标准，如有不足的地方，我们会给出改良建议。”丹娜-法伯免疫效应细胞疗法科技主任莎拉·尼基弗罗介绍道，她也是细胞疗法认证检查认定委员会的成员之一。
在1970年代，美国也曾频繁出现临床试验数据造假等违规行为，随后一系列法律法规的建立，尤其是《食品药品化妆品法案》，明确规定研究者维护准确试验记录、保存并保留试验记录等责任，将临床试验造假的法律责任落实到研究者个人。
美国联邦调查局（FBI）官网一则通告显示，2009年，新奥尔良地区医生玛利亚·卡门·帕拉佐未按方案开展临床试验并提交了造假的报告，最终因39项医疗欺诈罪名被当地法官判处87个月监禁。
新药上市之路
肺癌患者期盼已久的第三代EGDR靶向药物奥希替尼从开始临床试验到在美获批上市仅用时两年半，而一般的抗癌药物在美国从走完试验到上市的路要十年左右。
电影《达拉斯俱乐部》就曾对美国FDA审批药物过慢以致患者无法及时用药的情况进行批判，实际上，这是上个世纪80年代美国艾滋病治疗的现状。公众的谴责促使FDA在1987年推出了一系列改革计划，以加快新药审批，尤其是“严重或致死性疾病药物”。
1992年，FDA创建了标准审评和优先审评两个程序，审批周期分别为10个月和6个月。格列卫就曾获得优先审评，并于审评后两个半月就通过审核，使其成为当时上市速度最快的药物，从1998年开始临床试验到2001年上市，仅用时3年。
十年后，《美国食品和药物管理局安全及创新法案》中提出“突破性疗法认定”，旨在加速开发和审批治疗严重疾病的药物。后来，FDA又逐渐建立了快速通道和加速批准等机制。目前上市最快的奥希替尼于2015年11月通过加速审批通道，仅用了两年半时间就完成了从临床实验到上市的过程。
奥希替尼快速上市的步伐没有止于美国。2016年2月，欧盟药品管理局批准了奥希替尼，使奥希替尼成为欧盟加速审批程序下的首款新药。2016年9月，中国国家食品药品监督管理总局也将奥希替尼列入优先审评名单，次年3月获批，刷新了中国进口癌症新药的审批纪录。
海外医疗咨询与服务机构盛诺一家董事长蔡强表示，患者出国看病是一个综合选择，吸引他们的，除了多学科团队更精准的诊疗服务、人性化的医护服务等，寻求还未在国内上市的新药是其中最重要的一个因素。
中国的药品审评曾一度因速度慢、積压多等问题备受指摘。从2001年到2016年，海外上市的400余种新药在中国上市的仅有100多种，且上市时间平均要比欧美晚5～7年。据国家药监局公开披露，积压在药品评审中心的注册申请最多曾达到3.2万余件。
2015年8月，酝酿多年的药品审评审批改革启动，药品审评速度成倍提高。2016年，中国药监局以两倍于2015年的审评速度处理了8000余件积压任务，并发布了8批药品优先审评目录。2018年，中国批准了48种新药上市，其中38种为进口药物，抗癌药物涵盖了多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、直肠癌、白血病等多个癌种。
同样在2018年，《我不是药神》引发轰动效应，电影是以“印度抗癌药代购第一人”、慢性白血病患者陆勇为原型。现实中，陆勇代购的“格列卫”在国内售价23500元一盒，每盒只够吃10～15天，很多患者为续命而倾尽家产，而当时的印度仿制药每盒只需几百块钱，为了活着，他们只能铤而走险，跨国代购药物。同样是原研药，格列卫在美国的价格也比中国低了约6000元，这个差价就是关税和增值税。
也许是电影引发的社会关注起到了推动作用，2019年5月1日起，包括抗癌药在内的所有普通药品、具有抗癌作用的生物碱类药品及有实际进口的中成药进口关税降至零。同时，国家财政部等四部门发布了降低抗癌药生产进口环节增值税税后的具体措施，其中包括了103种已经上市的抗癌药。对已纳入医保的抗癌药实施政府集中谈价和采购。对未纳入医保的抗癌药实行医保准入谈判。
降低新药费用更长远的策略是鼓励国产药企研发创新。2020年，中国药监局在疫情压力下共批准48个新药，从治疗领域看，这些被批准的新药可谓是“肿瘤为王”——获批的抗肿瘤新药占比34%（16/48）。
“国外先进的设备、技术、新药临床试验、靶向药物，国内现在也具备了。中国是14亿人口的大国，目前中国肺癌发病率占全球的40%，肝癌发病率占全球50%以上，鼻癌占比更高，因而，各国新药研发的临床试验不可能不考虑在中国展开。”中国医药教育协会肺癌医学教育委员会主任委员、首都医科大学肺癌诊疗中心主任支修益对《中国新闻周刊》说，“新药上的差距正在进一步缩小。”
（应受访者要求，文中刘建国为化名）