分析肝切除术治疗肝内胆管细胞癌(ICC)远期疗效以及影响患者早期肿瘤复发和预后的相关因素。
方法采用回顾性队列研究方法。收集2005年1月至2012年12月第二军医大学东方肝胆外科医院收治的1 370例ICC患者的临床病理资料。患者术前行实验室和影像学检查，依据术前检查结果制订手术方案。观察指标：(1)患者术前检查结果：肝功能、肿瘤标志物、影像学检查结果。(2)手术治疗情况：手术方式、手术时间、术中出血量、术中输血情况、术中肝门阻断情况、术后并发症、术后住院时间。(3)术后病理学检查情况：肿瘤分化程度、血管侵犯、淋巴结转移、局部侵犯、TNM分期。(4)患者随访结果：肿瘤复发情况、术后生存情况。(5)影响术后肿瘤早期复发的单因素和多因素分析。(6)影响患者术后预后的单因素和多因素分析。(7)列线图评分及亚组分析，依据患者的列线图评分对患者生存风险分层，取列线图评分的三分位数将患者分为低分组、中分组以及高分组3个亚组，并比较3组患者的临床病理特征和预后。采用门诊、电话和信件方式随访。术后前2年内每2～3个月随访1次，2年之后每3～6个月随访1次。随访内容包括病史采集和体格检查，CA19－9、CEA、AFP、肝功能、血常规，胸部X线片和腹部超声等检查。每6个月进行1次CT或MRI检查，若怀疑有复发转移可提前行该检查。复发的诊断主要依据影像学检查结果和临床表现。随访时间截至2014年12月15日。连续性变量以M(范围)表示，应用Shapiro－Wilk检验进行正态性检验，不符合正态分布时采用Mann－Whitney U检验进行组间比较，符合正态分布时采用t检验进行组间比较。分类变量采用χ2检验或Fisher检验。用寿命表法计算患者术后肿瘤复发率以及总体生存率，以Kaplan－Meier法绘制肿瘤复发和患者生存曲线；采用Log－rank检验进行生存率比较。COX比例风险模型用于单因素和多因素分析。列线图预测生存概率的一致性指数(c－index)和契合曲线分析采用软件R version 2.14.1。
结果(1)1 370例ICC患者术前检查结果：肝功能：GGT为71.9 U/L(40.0～162.0 U/L)，TBil为12.7 μmol/L(9.7～17.2 μmol/L)，ALT为27.4 U/L(18.0～45.0 U/L)，Alb为42.2 g/L(39.5～44.9 g/L)，PLT为191×109/L[(145～237)×109/L]。肿瘤标志物：AFP为3.8 μg/L(2.3～9.5 μg/L)，CA19－9为44.2 U/mL(16.3～257.6 U/mL)，CEA为2.7 μg/L(1.6～5.3 μg/L)。影像学检查结果：肿瘤直径为5.7 cm(4.0～8.0 cm)，肿瘤数目单发患者978例、多发392例，无肝硬化患者1 069例、有肝硬化301例。(2)手术治疗情况：1 370例ICC患者均行肝切除治疗，其中切除肝段≥3个454例，切除肝段<3个916例。患者手术时间为120 min(60～280 min)，术中出血量为300 mL(50～8 000 mL)，261例患者术中输血。411例患者术中肝门阻断时间>20 min，959例肝门阻断时间≤20 min。术后408例患者发生并发症。患者住院时间为16.0 d(13.0～20.0 d)。(3)术后病理学检查情况：1 370例ICC患者肿瘤分化程度为高、中、低分化分别为32、1 198、140例，203例存在血管侵犯，270例淋巴结转移，97例局部侵犯，TNM分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为706、327、57、280例。(4)随访结果：1 359例患者获得随访，中位随访时间为23.5个月(1.0～103.3个月)。患者术后肿瘤中位复发时间为16.2个月(13.9～18.5个月)，1、3、5年复发率分别为42.8%、67.5%、75.4%。555例患者发生早期复发。1 370例ICC患者术后中位生存时间为26.1个月(23.4～28.7个月)，1、3、5年总体生存率分别为68.0%、41.9%、32.5%。(5)影响肝切除术后肿瘤早期复发单因素分析结果显示：GGT、AFP、CA19－9、CEA、肿瘤直径、肿瘤数目、肝切除方式、术中输血、血管侵犯、淋巴结转移、局部侵犯均是影响ICC肝切除术后肿瘤早期复发的危险因素(HR＝1.313，1.217，1.352，1.346，1.476，1.928，1.241，1.295，2.180，2.152，2.119，95%可信区间：1.133～1.521，1.013～1.461，1.167～1.567，1.109～1.633, 1.271～1.715，1.656～2.245，1.067～1.445，1.084～1.547，1.815～2.619，1.826～2.536，1.655～2.715，P<0.05)。多因素分析结果显示：肿瘤直径>5 cm、肿瘤多发、血管侵犯、淋巴结转移和局部侵犯是影响ICC肝切除术后肿瘤早期复发的独立危险因素(HR＝1.830，1.598，1.693，1.773，1.539，95%可信区间：1.098～1.497，1.364～1.873，1.395～2.054，1.437～2.041，1.190～1.989，P<0.05)。(6)影响肝切除术后患者预后单因素分析结果显示：GGT、Alb、CA19－9、CEA、肿瘤直径、肿瘤数目、肝切除方式、术中输血、血管侵犯、淋巴结转移和局部侵犯是影响ICC肝切除术后预后的危险因素(HR＝1.401，1.496，1.759，1.759，1.588，1.947，1.284，1.356，2.052，2.513，2.357，95%可信区间：1.213～1.618，1.144～1.955，1.519～2.036，1.469～2.106，1.371～1.840，1.679～2.257，1.107～1.489，1.143～1.608，1.718～2.452，2.142～2.948，1.859～2.988，P<0.05)。多因素分析结果显示：CA19－9>39 U/mL、CEA>10 μg/mL、肿瘤直径>5 cm、肿瘤多发、血管侵犯、淋巴结转移和局部侵犯是影响ICC肝切除术后预后的独立危险因素(HR＝1.454，1.276，1.344，1.588，1.490，1.949，1.574, 95%可信区间：1.245～1.697，1.056～1.541，1.155～1.565，1.364～1.850，1.235～1.797，1.641～2.314，1.228～2.018，P<0.05)。(7)列线图预测患者3、5年总体生存率概率的c－index分别为0.74、0.71(95%可信区间：0.71～0.77，0.68～0.73)，契合曲线显示预测概率与实际观察值之间的差异较小，曲线拟合较好。根据列线图评分对患者的生存风险分层分为高分组456例，中分组456例和低分组458例，3组患者的CA19－9分别为256.7 U/mL(0.7～1 000.0 U/mL)，40.7 U/mL(1.1～1 000.0 U/mL)，19.5 U/mL(0.6～239.1U/mL)；CEA分别为4.6 μg/L(0.5～849.6 μg/L)，2.5 μg/L(0.7～45.7 μg/L)，2.1 μg/L(0.4～7.5 μg/L)；肿瘤直径分别为8.0 cm(3.0～18.0 cm)，6.0 cm(2.0～14.8 cm)，4.6 cm(1.2～7.4 cm)；肿瘤数目为1个、2～3个、>3个或管周侵犯分别为194、332、456例，160、124、2例，102、0、0例；有血管侵犯分别为113、67、0例；有淋巴结侵犯分别为207、50、0例；有局部侵犯分别为98、19、50例；上述指标3组患者比较，差异均有统计学意义(Z＝128.924，74.923，131.178, χ2＝146.354，50.298，135.928，60.936，P<0.05)。高分组、中分组和低分组患者术后5年肿瘤复发率分别为93.5%、78.2%、57.4%；术后5年总体生存率分别为9.4%、28.3%、55.6%；3组患者术后肿瘤复发情况和生存情况比较，差异均有统计学意义(χ2＝124.478，161.025，P<0.05)。
结论ICC患者行肝切除术可获得长期生存机会。肿瘤直径>5cm，肿瘤多发，血管侵犯，淋巴结转移以及局部侵犯是ICC肝切除术后肿瘤早期复发的独立危险因素。CA19－9>39 U/mL、CEA>10 μg/mL、肿瘤直径>5 cm、肿瘤多发、血管侵犯、淋巴结转移和局部组织侵犯是影响ICC患者肝切除术后预后的独立危险因素。列线图能有效进行ICC的外科临床分期。