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［关键词］ 辛伐他汀；非诺贝特；混合性高脂血症
中图分类号：R972+.6 文献标识码：B 文章编号：1009_816X(2010)02_0156_02
近年来阐明了脂质异常在动脉硬化中的作用，并且通过大量流行病学研究和大型前瞻性随机对照临床试验，证实了血清胆固醇水平和冠心病危险之间的相关性，肯定了他汀类药物 的治疗地位［1］，但对于有混合性高脂血症者仅通过他汀类降脂药物不能达到全面调 脂目的。本文通过观察辛伐他汀与非诺贝特合用治疗混合性高脂血症，探讨其可行性及注意 事项。
1 资料与方法
1.1 一般资料：随机选择2007年1月至2008年12月我院就诊的混合性高脂血症［血清总胆 固醇(TC）＞5.7mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL_C）＞3.6mmol/L，甘油三酯（TG） ＞1.7mmo1/L［2］］患者270例，男148例，女122例，年龄28～64(平均52.6±6. 6)岁。经患者同意，询问病史及有关检查排除肾病综合征、甲状腺功能低下、急慢性肝 胆疾病、药物所致的高脂血症。将270例患者随机分为辛伐他汀组、非诺贝特组、联合用药 组各90例，三组患者治疗前年龄、性别、血脂参数、体重指数之间差异均无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。
1.2 方法：辛伐他汀组每晚口服20mg辛伐他汀；非诺贝特组每晚口服非诺贝特200mg;联合 用药每日清晨口服辛伐他汀10mg,晚口服非诺贝特100mg，12周。服药期间患者饮食习惯及生活方式不变，伴有高血压病或糖尿病者继续服用不影响脂质代谢的药物（如利尿剂） 。观察项目：分别于治疗前和治疗后12周禁食12h,肘静脉采血测定血清TC、TG、LDL_C、HDL _C、肝肾功能、磷酸肌酸激酶(CK)、血糖等。
1.3 观察指标：①血脂参数的变化率＝［（治疗后浓度-基线浓度）／基线浓度］×100% 。②疗效评价参考1997年我国血脂异常防治建议［2］分显效；有效；无效；恶化， 总有效率＝［（显效例数＋好转例数）／总病例数］×100%。③药物主要不良反应。
1.4 统计学处理：采用SPSS 12.0统计软件，计量资料组间比较采用χ2检验，治疗前 后血脂各项参数以均数±标准差(x－±s) 表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血脂参数变化：三组TC、LDL_C、TG治疗前无差异，辛伐他汀组治疗后TC、LDL_C均有 显著性下降，TG、HDL_C变化不明显；非诺贝特组治疗后TG有显著性下降，HDL_C升高，TC、 LDL_C变化不明显；联合用药组TC、LDL_C、TG均有显著性下降，HDL_C升高，见表1。
2.2 疗效评价：辛伐他汀组显效、好转、无效、恶化分别为41例、18例、19例、12例，总有效率65.5%（59/90）；非诺贝特组39例、19例、21例、11例，总有效率64.4%（58/90） ；联合用药组分别为47例、29例、11例、3例，总有效率84.4%(76/90)；联合用药组总有 效率高于其他两组（P＜0.05）。
2.3 不良反应：在12周随访期间，三组患者血清CK、肝肾功能等参数均无明显变化，无CK升高超过正常上限，腹胀、纳差、恶心、呕吐症状均较轻微，且能耐受，不影响治疗，无退出试验，均未出现肌病症状。
3 讨论
随着糖尿病和代谢综合征患病率的增加，混合型高脂血症的患病率也逐年增高，与之相关的 临床问题引起广泛关注，目前的流行病学及临床实验资料表明，混合型高脂血症是心血管 病有意义的预测因子，血脂防治指南均一致认为除LDL_C达标外，力争TG达标对防止心血 管事件也至关重要［3］。
目前临床上常用的降脂药物种类繁多，包括他汀类药物、贝特类药物、烟酸类药物（尼克酸 ）、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、ω_3多不饱和脂肪酸、普罗布考及酰基辅酶A胆固 醇酰基转换酶(ACAT)抑制剂、胆固醇酰转换蛋白(CETP)抑制剂等［4］。其中副作用 最小，疗效最好，临床最常用的主要为他汀类和贝特类药物，他汀类其化学结构与肝细胞内 3_羟基_3_甲基戊二酰辅酶A（HMG_CoA）极为相似，对胆固醇生物合成的限速酶_HMG_CoA还 原酶有特异的竞争性抑制作用，从而有效抑制了内源性胆固醇的产生，能明显降低血清低密 度脂蛋白胆固醇(LDL_C)水平，同时可使心血管事件发生率和病死率下降约30%，已经被多个 大规模临床试验一致证实，但仍有70%的心血管事件不能通过他汀类药物治疗来预防，尤其 对2型糖尿病合并混合性高脂血症患者［5］，目前国内外对于混合型高血脂症的治疗 多采取加大他汀类药物的剂量，但是降低TG的疗效并不理想，不良反应则随剂量增加呈线性 增高。贝特类药物通过激活过氧化体增值体激活受体a(PPARa)，增加ApoA_I,脂蛋白脂酶(LP L) 、清道夫受体B类Ⅰ型(SRB_Ⅰ)等的合成，从而降低TG浓度，升高HDL_C水平。两者作用机制 不同，从血脂异常理论和临床治疗学角度看联合用药可充分发挥药物互补协同作用，有利 于全面调节血脂异常，减少与增大剂量相关的不良反应［6］，本文结果显示联合用 药组TC、LDL_C、TG均有显著性下降，HDL_C升高，临床总有效率优于单纯辛伐他汀组、非诺 贝特组；同时所有患者无肌病发生，或因不良反应终止治疗，显示了联合用药具有良好的安 全性与耐受性。
临床上应用的药物都必须考虑其安全性问题，尽管他汀类和贝特类联合调脂治疗可明显改善 血脂谱，但由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危 险，联合用药发生不良反应的机会增多，因此应用中应注意：①在选择疗法前，必须综合评 价效／险比值，根据患者的个体差异，包括病情、体质、体重、性别、遗传，以及对药物代 谢的快慢类型选择，危险性越高的患者，越应调脂尽快达标［7］，适用于血LDL_C和 TG都高而单独应用他汀或贝特类药物不能控制的难治患者；他汀类药物用于老年患者，尤其 是体型瘦小、虚弱的老年女性，肝肾功能差、甲状腺功能低下和糖尿病等一些高危患者应慎 重。②选择合适的药物剂量，本文中等剂量服用辛伐他汀，同时错开辛伐他汀和非诺贝 特的药物浓度高峰，晨服用辛伐他汀、晚服用非诺贝特，与传统的晚间服药相比，晨服辛伐 他汀可更有效降低血清甘油三酯水平，这与日间甘油三酯水平、他汀类药物_食物相互作用 及 患者基线TG水平有关［8］。③对联合应用的患者，实施药物合用时必须把注意 事项告诉患者，取得患者的知情同意，必要时签署同意书；治疗期间应严密观察肝肾功能及 CK等生化指标，避免剧烈运动，以免发生严重并发症［9］。④联合他汀类和贝特类 药物治疗需尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔 硫鸜、胺碘酮等药物合用，这些药物抑制细胞色素P450 3A4酶系统或为其作用底物，合并 用药可能进一步增加他汀的血药浓度，增加肌毒性［10］。
由于本组病例数较少，且观察时间较短，远期的疗效和安全性及对临床心血管事件发生的影 响尚需继续扩大临床观察例数，以便获得更为准确的统计数据。
参考文献
［1］张玉蓉，吕卓人.调脂治疗理念转变的思考［J］.中华心血管病杂志，2006,3 4(8)：760-763.
［2］血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议［J］.中华心血管病杂志，1997,25(3) ：169-175.
［3］Ganjtsh, Kamananvs, Kashyapml. Niacin and cholesterol: role in cardiovascul ar disease［J］.Nutr Biochem，2003，14(6):298-305.
［4］王建飞，陈光辉，李天德.高脂血症的联合药物治疗［J］.中国医师进修杂志，2007 ,30（1C）：70-72.
［5］全国高胆固醇血症控制状况多中心研究协作组.高胆固醇血症临床控制状况多中心协 作研究一达标率及影响因素［J］.中华心血管病杂志，2002，30(2)：109-114.
［6］王建飞，李天德，郑显东.氟伐他汀联合非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及对肝 功能的影响［J］.中国动脉硬化杂志，2008，16(2）：121-124.
［7］陈红，任景怡，武蓓，等.不同服药时间对辛伐他汀调脂及抗炎效应的影响［J］.中国 动脉硬化杂志，2006，14（12）：1045-1046.
［8］项志敏.合理应用调脂药物，重视减少不良反应［J］.中国临床医生杂志，2007,35(9 )：6-10.
［9］印建荣，李亚莉，刘东华，等.氟伐他汀与非诺贝特联合和大剂量氟伐他汀强化治疗 混合性型高脂血症的临床观察［J］.现代医学，2009，37（2）：87-891.
［10］叶平.混合性血脂异常的联合药物治疗［J］.基础医学与临床，2006，26(2)：118-12 2.
中图分类号：R972+.6 文献标识码：B 文章编号：1009_816X(2010)02_0156_02
近年来阐明了脂质异常在动脉硬化中的作用，并且通过大量流行病学研究和大型前瞻性随机对照临床试验，证实了血清胆固醇水平和冠心病危险之间的相关性，肯定了他汀类药物 的治疗地位［1］，但对于有混合性高脂血症者仅通过他汀类降脂药物不能达到全面调 脂目的。本文通过观察辛伐他汀与非诺贝特合用治疗混合性高脂血症，探讨其可行性及注意 事项。
1 资料与方法
1.1 一般资料：随机选择2007年1月至2008年12月我院就诊的混合性高脂血症［血清总胆 固醇(TC）＞5.7mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL_C）＞3.6mmol/L，甘油三酯（TG） ＞1.7mmo1/L［2］］患者270例，男148例，女122例，年龄28～64(平均52.6±6. 6)岁。经患者同意，询问病史及有关检查排除肾病综合征、甲状腺功能低下、急慢性肝 胆疾病、药物所致的高脂血症。将270例患者随机分为辛伐他汀组、非诺贝特组、联合用药 组各90例，三组患者治疗前年龄、性别、血脂参数、体重指数之间差异均无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。
1.2 方法：辛伐他汀组每晚口服20mg辛伐他汀；非诺贝特组每晚口服非诺贝特200mg;联合 用药每日清晨口服辛伐他汀10mg,晚口服非诺贝特100mg，12周。服药期间患者饮食习惯及生活方式不变，伴有高血压病或糖尿病者继续服用不影响脂质代谢的药物（如利尿剂） 。观察项目：分别于治疗前和治疗后12周禁食12h,肘静脉采血测定血清TC、TG、LDL_C、HDL _C、肝肾功能、磷酸肌酸激酶(CK)、血糖等。
1.3 观察指标：①血脂参数的变化率＝［（治疗后浓度-基线浓度）／基线浓度］×100% 。②疗效评价参考1997年我国血脂异常防治建议［2］分显效；有效；无效；恶化， 总有效率＝［（显效例数＋好转例数）／总病例数］×100%。③药物主要不良反应。
1.4 统计学处理：采用SPSS 12.0统计软件，计量资料组间比较采用χ2检验，治疗前 后血脂各项参数以均数±标准差(x－±s) 表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血脂参数变化：三组TC、LDL_C、TG治疗前无差异，辛伐他汀组治疗后TC、LDL_C均有 显著性下降，TG、HDL_C变化不明显；非诺贝特组治疗后TG有显著性下降，HDL_C升高，TC、 LDL_C变化不明显；联合用药组TC、LDL_C、TG均有显著性下降，HDL_C升高，见表1。
2.2 疗效评价：辛伐他汀组显效、好转、无效、恶化分别为41例、18例、19例、12例，总有效率65.5%（59/90）；非诺贝特组39例、19例、21例、11例，总有效率64.4%（58/90） ；联合用药组分别为47例、29例、11例、3例，总有效率84.4%(76/90)；联合用药组总有 效率高于其他两组（P＜0.05）。
2.3 不良反应：在12周随访期间，三组患者血清CK、肝肾功能等参数均无明显变化，无CK升高超过正常上限，腹胀、纳差、恶心、呕吐症状均较轻微，且能耐受，不影响治疗，无退出试验，均未出现肌病症状。
3 讨论
随着糖尿病和代谢综合征患病率的增加，混合型高脂血症的患病率也逐年增高，与之相关的 临床问题引起广泛关注，目前的流行病学及临床实验资料表明，混合型高脂血症是心血管 病有意义的预测因子，血脂防治指南均一致认为除LDL_C达标外，力争TG达标对防止心血 管事件也至关重要［3］。
目前临床上常用的降脂药物种类繁多，包括他汀类药物、贝特类药物、烟酸类药物（尼克酸 ）、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、ω_3多不饱和脂肪酸、普罗布考及酰基辅酶A胆固 醇酰基转换酶(ACAT)抑制剂、胆固醇酰转换蛋白(CETP)抑制剂等［4］。其中副作用 最小，疗效最好，临床最常用的主要为他汀类和贝特类药物，他汀类其化学结构与肝细胞内 3_羟基_3_甲基戊二酰辅酶A（HMG_CoA）极为相似，对胆固醇生物合成的限速酶_HMG_CoA还 原酶有特异的竞争性抑制作用，从而有效抑制了内源性胆固醇的产生，能明显降低血清低密 度脂蛋白胆固醇(LDL_C)水平，同时可使心血管事件发生率和病死率下降约30%，已经被多个 大规模临床试验一致证实，但仍有70%的心血管事件不能通过他汀类药物治疗来预防，尤其 对2型糖尿病合并混合性高脂血症患者［5］，目前国内外对于混合型高血脂症的治疗 多采取加大他汀类药物的剂量，但是降低TG的疗效并不理想，不良反应则随剂量增加呈线性 增高。贝特类药物通过激活过氧化体增值体激活受体a(PPARa)，增加ApoA_I,脂蛋白脂酶(LP L) 、清道夫受体B类Ⅰ型(SRB_Ⅰ)等的合成，从而降低TG浓度，升高HDL_C水平。两者作用机制 不同，从血脂异常理论和临床治疗学角度看联合用药可充分发挥药物互补协同作用，有利 于全面调节血脂异常，减少与增大剂量相关的不良反应［6］，本文结果显示联合用 药组TC、LDL_C、TG均有显著性下降，HDL_C升高，临床总有效率优于单纯辛伐他汀组、非诺 贝特组；同时所有患者无肌病发生，或因不良反应终止治疗，显示了联合用药具有良好的安 全性与耐受性。
临床上应用的药物都必须考虑其安全性问题，尽管他汀类和贝特类联合调脂治疗可明显改善 血脂谱，但由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危 险，联合用药发生不良反应的机会增多，因此应用中应注意：①在选择疗法前，必须综合评 价效／险比值，根据患者的个体差异，包括病情、体质、体重、性别、遗传，以及对药物代 谢的快慢类型选择，危险性越高的患者，越应调脂尽快达标［7］，适用于血LDL_C和 TG都高而单独应用他汀或贝特类药物不能控制的难治患者；他汀类药物用于老年患者，尤其 是体型瘦小、虚弱的老年女性，肝肾功能差、甲状腺功能低下和糖尿病等一些高危患者应慎 重。②选择合适的药物剂量，本文中等剂量服用辛伐他汀，同时错开辛伐他汀和非诺贝 特的药物浓度高峰，晨服用辛伐他汀、晚服用非诺贝特，与传统的晚间服药相比，晨服辛伐 他汀可更有效降低血清甘油三酯水平，这与日间甘油三酯水平、他汀类药物_食物相互作用 及 患者基线TG水平有关［8］。③对联合应用的患者，实施药物合用时必须把注意 事项告诉患者，取得患者的知情同意，必要时签署同意书；治疗期间应严密观察肝肾功能及 CK等生化指标，避免剧烈运动，以免发生严重并发症［9］。④联合他汀类和贝特类 药物治疗需尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔 硫鸜、胺碘酮等药物合用，这些药物抑制细胞色素P450 3A4酶系统或为其作用底物，合并 用药可能进一步增加他汀的血药浓度，增加肌毒性［10］。
由于本组病例数较少，且观察时间较短，远期的疗效和安全性及对临床心血管事件发生的影 响尚需继续扩大临床观察例数，以便获得更为准确的统计数据。
参考文献
［1］张玉蓉，吕卓人.调脂治疗理念转变的思考［J］.中华心血管病杂志，2006,3 4(8)：760-763.
［2］血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议［J］.中华心血管病杂志，1997,25(3) ：169-175.
［3］Ganjtsh, Kamananvs, Kashyapml. Niacin and cholesterol: role in cardiovascul ar disease［J］.Nutr Biochem，2003，14(6):298-305.
［4］王建飞，陈光辉，李天德.高脂血症的联合药物治疗［J］.中国医师进修杂志，2007 ,30（1C）：70-72.
［5］全国高胆固醇血症控制状况多中心研究协作组.高胆固醇血症临床控制状况多中心协 作研究一达标率及影响因素［J］.中华心血管病杂志，2002，30(2)：109-114.
［6］王建飞，李天德，郑显东.氟伐他汀联合非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及对肝 功能的影响［J］.中国动脉硬化杂志，2008，16(2）：121-124.
［7］陈红，任景怡，武蓓，等.不同服药时间对辛伐他汀调脂及抗炎效应的影响［J］.中国 动脉硬化杂志，2006，14（12）：1045-1046.
［8］项志敏.合理应用调脂药物，重视减少不良反应［J］.中国临床医生杂志，2007,35(9 )：6-10.
［9］印建荣，李亚莉，刘东华，等.氟伐他汀与非诺贝特联合和大剂量氟伐他汀强化治疗 混合性型高脂血症的临床观察［J］.现代医学，2009，37（2）：87-891.
［10］叶平.混合性血脂异常的联合药物治疗［J］.基础医学与临床，2006，26(2)：118-12 2.