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[摘 要]作为世界重大的公共卫生问题，慢性丙型肝炎（CHC）的疾病进展非常容易造成肝硬化与肝癌。由于对丙肝病毒（HCV）不断深入的研究，当下其治疗领域的药物研发工作已经形成了一定的格局，具体表现在标准用药方案的更新、新型抗干扰素及其剂型的出现、直接抗药毒物（DDA）的研发及其新药的组合疗法。这些变化为丙肝患者带来新希望，并且也为我国抗丙肝药物的研发和临床应用提出了新挑战。本文基于对丙肝流行病学及其基因组的初步认识、政策指南的更迭与已上市的DAA药物及其临床之评价等方面逐步进行探讨。
[关键词]慢性丙型病毒肝炎；抗病毒药物；治疗研发
中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）21-0339-01
慢性丙型肝炎（CHC）是由丙型肝炎病毒（HCV）所引发的一种隐匿性发病、有持续性进展的慢性传染疾病。近些年来，其治疗取得了较大进展，随着CHC患者的日益增多与医学界对其治疗的深入认识，在慢性丙肝的用药方面也越来越规范。随着对HCV复制、生命周期和病毒蛋白晶型结构的了解，医药发达国家的制药公司也加大投资力度，研发新的DAA药物。
一、丙型肝炎概况
丙型病毒性肝炎（viral hepatitis typeC，HC简称丙型肝炎），系丙型肝炎病毒（HCV）感染所引发的疾病，其发病隐匿、传播途径较明确、极易导致慢性化。据估计，全球约有超过1.7亿人感染HCV，它是引起慢性肝脏疾病的主要原因，进一步则会导致肝硬化、肝癌或肝功能衰竭。且丙肝具有较强的异源性，并无再次感染保护能力，所以HCV感染仍是严重威胁人类健康的疾病之一。我国目前约有一千多万例丙肝感染者，其发病率是乙肝的五倍。但我国许多高危人群均未得以确定，另外目前尚无疫苗预防HCV感染，因此丙肝防控前景不是十分乐观。现在针对丙肝的药物研究势头正强，各国各大制药公司纷纷加入丙肝药物的研发中，并取得了一定成就，有相当一部分药物已经上市或正在进行中后期临床。
目前在我国已经发布并实施了多项针对防治病毒性肝炎的相关政策，实行优先审评审批相关药物，为促进我国药物研发与改进临床用药起到了推动作用。
二、丙肝治疗的相关政策指南与新趋势
我国《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》和欧美以往的学术指南中，聚乙二醇干扰素（PegIFN）α每周一次给皮下药物联合RBV的用药是抗病毒的标准治疗方案（SOC）。其治疗周期取决于HCV的基因分型，GT1和GT4-6初治方案SOC的疗程是24周。随着推出的DAA药物与临床研究结果的确认，国外的相关指南已经进行了修订。2014年WHO首次发布了丙型肝炎指南，2015年美国肝病研究学会（AASLD）与欧洲肝病学会（EASL）也对丙型肝炎指南进行了更新。WHO的建议中提到了“推荐PegIFN+RBV”治疗慢性丙型肝炎，而不是联合普通干扰素；在条件允许的情况下，使用telaprevir与boceprevir联合聚乙二醇干扰素或RBV治疗GT1慢性丙肝患者；根据基因型的不同，推荐使用sofosbuvir联合RBV与聚乙二醇干扰物，及仅联合RBV治疗GT1、2、3、4丙肝患者，以及不耐受干扰素的治疗者。推荐GT1b感染者或者并无Q80K突变基因的1a感染者，使用simeprevir+PegIFN与RVB进行治疗。EASL推荐在GT1的感染者中采用DAAs及SOC的联合治疗方案。
三、国内外DAA药物的研究现状及进展
近年来，抗丙肝DAA药物不断加速研发与上市的进程，有两个方向值得医学界人士关注：一是DAA药物和SOC的联合用药，二是直接将两个或两个以上的DAA药物进行联合用药，预期能够在治疗HCV的基因型上从单个基因型、部分基因型逐步扩展至全基因型，使SVR得到提高的同时缩短疗程。国外的部分药物已上市，如默克的Victrelis（活性成分：boceprevir）和VERTEXPHARMS公司的Incivek（活性成分：telaprevir）两个丝氨酸蛋白酶抑制剂；强生公司的Olysio（活性成分：simeprevir）；吉利德的Sovaldi（活性成分：sofosbuvir）等纷纷上市。另外，其他多个在研药物如罗氏、勃林格殷格翰、杨森与施贵宝的一些早期结构全口服治疗方案的SVR应答率等也表现不错。
国内目前的制药企业具有自主知识产权的抗丙肝药物，已经有多家产品批准进入了临床试验，而仍有多个产品尚处于评审过程中，其中包括独立设计并开发的具有自主知识产权的药品。有些非临床对比的研究结果显示，优于国外上市的同类产品特点和作用，例如安全有效性与耐药性等方面；有些为了引进外国的产品，进行专利受让，有些还在实施国内外合作项目。可见，国外基础医学与临床医学的先进研究、专业医学协会的发展与完善，以及药政管理部门的决策，都为加快推动HCVDAAs药物更加尽早用于我国的患者发挥着积极有效的作用。
四、DAA药物非临床方面的评价
评价DAA药物的非临床研究技术，首先需参考国外上市的类似产品评价信息与学术前沿的学科发展，参考相关技术研究的实验指导原则，进而关注安全性与特殊性，以提高把控研发风险的能力与风险获益的评估水平。
抗病毒药物的非临床研究评价中需要考虑的主要问题有：明确作用机制；明确所研究药物的特定抗病毒活性；评价所研究药物同其他可以联合的抗病毒药物之间发生相互作用的可能性；提供病毒对所研究药物产生耐药性的研究数据；提供所研究药物和其他已上市的相同作用的靶點抗病毒药物的交叉耐药性研究数据。对两种以上药物的联合性用药，必须通过体外实验研究其抗病毒活性，以确定所研究药物同其他抗病毒药物间有可能存在的相互作用（例如叠加、拮抗、协同等），尤其应该关注负面的影响作用。
在非临床药效学的研究方面，应关注作用机制、体外抗病毒活性研究、细胞毒性与治疗指数、耐药性研究，以及血清蛋白结合率对抗病毒活性作用的研究等。非临床药动学与毒理学实验应参照新药评价的一般原则，并结合DAA药物的临床用药途径、给药间隔与周期及给药剂量等信息进行综合设计与评价。非临床药动学方面要首先获取种属代谢差异的研究结果，为非临床研究的动物种属提供选择参考；其次提供可以同人体药动学研究相比较的信息，除了反映动物体内的过程特征之外，还要关注其代谢途径的研究与物质平衡研究。
非临床安全性研究的内容与提交时间，需要基于拟定的临床方案与整体开发的计划来决定，一般首次实验申请中提交的安全性研究数据应该是一系列支持拟定的早期临床实验方案的完整资料；后续可以依据临床的实验进程完成周期更长的重复药毒性或某些特殊的毒性实验。安全性研究應当结合具体产品的特点与联合用药的情况来开展其他的毒性实验。
结语
近年来国内外的相关制药企业投入大量资金研发抗HCV的药物，其注册申请也引起了各界的高度关注。这增高了DAA药物获取特殊资格的门槛，丙肝治疗领域的竞争激烈程度可见一斑。我国将不断加大丙肝药物的投入力度，尤其在监管方面会陆续发布支持性措施，期望更多具有优异疗效的产品尽快上市，并造福于我国人民。
参考文献
[1] 郑素军，段钟平.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的演变[J].胃肠病学和肝病学杂志，2016，08：841-847.
[2] 于春荣，笪红远，王庆利.慢性丙型肝炎治疗药物研发的挑战与思考[J].中国新药杂志，2016，18：2116-2119.
[3] 叶海，吕田.丙型肝炎治疗药物研发动态[J].山东化工，2014，08：42-45+50.
[4] 王为，周国华.慢性丙型肝炎的治疗药物研究进展[J].临床军医杂志，2012，01：249-251.
[5] 南月敏，王荣琦，李文聪.慢性丙型肝炎直接抗病毒药物治疗进展[J].中国病毒病杂志，2013，06：468-473.
[关键词]慢性丙型病毒肝炎；抗病毒药物；治疗研发
中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）21-0339-01
慢性丙型肝炎（CHC）是由丙型肝炎病毒（HCV）所引发的一种隐匿性发病、有持续性进展的慢性传染疾病。近些年来，其治疗取得了较大进展，随着CHC患者的日益增多与医学界对其治疗的深入认识，在慢性丙肝的用药方面也越来越规范。随着对HCV复制、生命周期和病毒蛋白晶型结构的了解，医药发达国家的制药公司也加大投资力度，研发新的DAA药物。
一、丙型肝炎概况
丙型病毒性肝炎（viral hepatitis typeC，HC简称丙型肝炎），系丙型肝炎病毒（HCV）感染所引发的疾病，其发病隐匿、传播途径较明确、极易导致慢性化。据估计，全球约有超过1.7亿人感染HCV，它是引起慢性肝脏疾病的主要原因，进一步则会导致肝硬化、肝癌或肝功能衰竭。且丙肝具有较强的异源性，并无再次感染保护能力，所以HCV感染仍是严重威胁人类健康的疾病之一。我国目前约有一千多万例丙肝感染者，其发病率是乙肝的五倍。但我国许多高危人群均未得以确定，另外目前尚无疫苗预防HCV感染，因此丙肝防控前景不是十分乐观。现在针对丙肝的药物研究势头正强，各国各大制药公司纷纷加入丙肝药物的研发中，并取得了一定成就，有相当一部分药物已经上市或正在进行中后期临床。
目前在我国已经发布并实施了多项针对防治病毒性肝炎的相关政策，实行优先审评审批相关药物，为促进我国药物研发与改进临床用药起到了推动作用。
二、丙肝治疗的相关政策指南与新趋势
我国《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》和欧美以往的学术指南中，聚乙二醇干扰素（PegIFN）α每周一次给皮下药物联合RBV的用药是抗病毒的标准治疗方案（SOC）。其治疗周期取决于HCV的基因分型，GT1和GT4-6初治方案SOC的疗程是24周。随着推出的DAA药物与临床研究结果的确认，国外的相关指南已经进行了修订。2014年WHO首次发布了丙型肝炎指南，2015年美国肝病研究学会（AASLD）与欧洲肝病学会（EASL）也对丙型肝炎指南进行了更新。WHO的建议中提到了“推荐PegIFN+RBV”治疗慢性丙型肝炎，而不是联合普通干扰素；在条件允许的情况下，使用telaprevir与boceprevir联合聚乙二醇干扰素或RBV治疗GT1慢性丙肝患者；根据基因型的不同，推荐使用sofosbuvir联合RBV与聚乙二醇干扰物，及仅联合RBV治疗GT1、2、3、4丙肝患者，以及不耐受干扰素的治疗者。推荐GT1b感染者或者并无Q80K突变基因的1a感染者，使用simeprevir+PegIFN与RVB进行治疗。EASL推荐在GT1的感染者中采用DAAs及SOC的联合治疗方案。
三、国内外DAA药物的研究现状及进展
近年来，抗丙肝DAA药物不断加速研发与上市的进程，有两个方向值得医学界人士关注：一是DAA药物和SOC的联合用药，二是直接将两个或两个以上的DAA药物进行联合用药，预期能够在治疗HCV的基因型上从单个基因型、部分基因型逐步扩展至全基因型，使SVR得到提高的同时缩短疗程。国外的部分药物已上市，如默克的Victrelis（活性成分：boceprevir）和VERTEXPHARMS公司的Incivek（活性成分：telaprevir）两个丝氨酸蛋白酶抑制剂；强生公司的Olysio（活性成分：simeprevir）；吉利德的Sovaldi（活性成分：sofosbuvir）等纷纷上市。另外，其他多个在研药物如罗氏、勃林格殷格翰、杨森与施贵宝的一些早期结构全口服治疗方案的SVR应答率等也表现不错。
国内目前的制药企业具有自主知识产权的抗丙肝药物，已经有多家产品批准进入了临床试验，而仍有多个产品尚处于评审过程中，其中包括独立设计并开发的具有自主知识产权的药品。有些非临床对比的研究结果显示，优于国外上市的同类产品特点和作用，例如安全有效性与耐药性等方面；有些为了引进外国的产品，进行专利受让，有些还在实施国内外合作项目。可见，国外基础医学与临床医学的先进研究、专业医学协会的发展与完善，以及药政管理部门的决策，都为加快推动HCVDAAs药物更加尽早用于我国的患者发挥着积极有效的作用。
四、DAA药物非临床方面的评价
评价DAA药物的非临床研究技术，首先需参考国外上市的类似产品评价信息与学术前沿的学科发展，参考相关技术研究的实验指导原则，进而关注安全性与特殊性，以提高把控研发风险的能力与风险获益的评估水平。
抗病毒药物的非临床研究评价中需要考虑的主要问题有：明确作用机制；明确所研究药物的特定抗病毒活性；评价所研究药物同其他可以联合的抗病毒药物之间发生相互作用的可能性；提供病毒对所研究药物产生耐药性的研究数据；提供所研究药物和其他已上市的相同作用的靶點抗病毒药物的交叉耐药性研究数据。对两种以上药物的联合性用药，必须通过体外实验研究其抗病毒活性，以确定所研究药物同其他抗病毒药物间有可能存在的相互作用（例如叠加、拮抗、协同等），尤其应该关注负面的影响作用。
在非临床药效学的研究方面，应关注作用机制、体外抗病毒活性研究、细胞毒性与治疗指数、耐药性研究，以及血清蛋白结合率对抗病毒活性作用的研究等。非临床药动学与毒理学实验应参照新药评价的一般原则，并结合DAA药物的临床用药途径、给药间隔与周期及给药剂量等信息进行综合设计与评价。非临床药动学方面要首先获取种属代谢差异的研究结果，为非临床研究的动物种属提供选择参考；其次提供可以同人体药动学研究相比较的信息，除了反映动物体内的过程特征之外，还要关注其代谢途径的研究与物质平衡研究。
非临床安全性研究的内容与提交时间，需要基于拟定的临床方案与整体开发的计划来决定，一般首次实验申请中提交的安全性研究数据应该是一系列支持拟定的早期临床实验方案的完整资料；后续可以依据临床的实验进程完成周期更长的重复药毒性或某些特殊的毒性实验。安全性研究應当结合具体产品的特点与联合用药的情况来开展其他的毒性实验。
结语
近年来国内外的相关制药企业投入大量资金研发抗HCV的药物，其注册申请也引起了各界的高度关注。这增高了DAA药物获取特殊资格的门槛，丙肝治疗领域的竞争激烈程度可见一斑。我国将不断加大丙肝药物的投入力度，尤其在监管方面会陆续发布支持性措施，期望更多具有优异疗效的产品尽快上市，并造福于我国人民。
参考文献
[1] 郑素军，段钟平.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的演变[J].胃肠病学和肝病学杂志，2016，08：841-847.
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[3] 叶海，吕田.丙型肝炎治疗药物研发动态[J].山东化工，2014，08：42-45+50.
[4] 王为，周国华.慢性丙型肝炎的治疗药物研究进展[J].临床军医杂志，2012，01：249-251.
[5] 南月敏，王荣琦，李文聪.慢性丙型肝炎直接抗病毒药物治疗进展[J].中国病毒病杂志，2013，06：468-473.