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【摘要】 目的 观察脑出血患者血中白细胞介素6(IL6)和肿瘤坏死因子α(TNFα)含量的变化及钙离子拮抗剂尼莫地平对其的影响。方法 将65例脑出血患者分为尼莫地平治疗组(33例)和常规治疗组(32例)。采用电化学发光法测定两组患者治疗前及治疗后10天血清中IL6、TNFα含量。并与正常对照组(30例)进行比较。同时,对两疾病组患者生活质量进行比较。结果 尼莫地平治疗组和常规治疗组治疗前IL6、TNFα明显升高,与正常对照组比较差异均有显著性(P均<0.01);治疗前尼莫地平治疗组和常规治疗组间IL6和TNFα差异均无显著性(P均>0.05);治疗后10天,常规治疗组与尼莫地平治疗组IL6、TNFα均较治疗前明显降低(P均<0.01),尼莫地平治疗组较常规治疗组降低更明显 (P均<0.01)。尼莫地平治疗组较常规治疗组的生活质量明显提高(P<0.01)。结论脑出血患者早期血清中IL6、TNFα含量明显升高,尼莫地平可有效降低其含量,提高患者生活质量。
【关键词】 脑出血;尼莫地平;白细胞介素6;肿瘤坏死因子α
文章编号:1003-1383(2010)04-0386-03 中图分类号:R 743.34 文献标识码:A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.04.003
脑出血是神经科中最常见的疾病,致残率和死亡率均较高。随着对脑出血发病后病理生理变化及治疗方法研究的逐渐深入,发现炎性细胞因子可介导广泛的组织损伤,在损伤反应中起着重要作用,可以介导脑卒中后的许多病理生理反应,如发热、白细胞聚集、血管内皮渗透性增加等,从而与神经细胞损伤密切相关。而且目前认为炎性细胞因子可诱导中枢神经系统中某些重要的神经毒性分子的释放,导致继发性炎性反应引起神经细胞的损害和死亡[1]。与脑损伤关系最为密切的炎性细胞因子主要有白细胞介素6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα) 等[2]。目前治疗脑出血的方法比较多,本研究观察尼莫地平对脑出血患者血中TNFα、IL6的影响,探讨应用尼莫地平治疗脑出血能否通过降低脑出血患者早期血中升高的TNFα和IL6,从而减轻脑部的炎症反应,达到保护脑细胞的作用。
对象和方法
1.研究对象 我院2008年10月至2010年2月住院的脑出血患者65例,男36例,女29例,年龄45～82岁,平均年龄(54.38±8.04)岁,所有患者诊断均符合第四届全国脑血管病会议修订标准[3],经CT证实为脑出血。其中基底节区出血49例,脑叶出血16例。将入选的65例患者随机分为两组,尼莫地平组33例,其中男19例,女14例,平均年龄(54.31±7.71)岁,出血部位:基底节25例,额叶1例,颞叶3例,枕叶2例,顶叶2例。常规治疗组32例,其中男17例,女15例,平均年龄(54.46±8.44)岁,出血部位:基底节24例,额叶2例,颞叶1例,枕叶2例,顶叶3例。另选30例健康体检者为对照组,其中男16例,女14例。年龄40～65岁,平均(53.32±6.24)岁。三组的性别、年龄比较无显著性差异(P>0.05),具有可比性。
2.纳入和排除标准 纳入标准:①经CT证实为脑出血,发病24小时内入院;②无感染性疾病、免疫系统疾病和肿瘤等;③无严重心、肝、肾功能障碍;④无合并缺血性脑卒中,且无脑疝形成;⑤神经功能缺损评分(NDS)30～40分。排除标准:①由于脑外伤、脑肿瘤、脑血管畸形、抗凝药物等原因所致等继发性脑出血;②基底节区血肿大于30 ml者;③同时存在2个或2个以上血肿者。
3.治疗方法 常规治疗组,采用常规治疗方法,主要予20%甘露醇125 ml静脉滴注,每8～12小时一次;七叶皂甙钠20 mg静脉滴注,每天一次,连续10天;脑蛋白水解物60 mg静脉滴注,每天一次,连续10天;同时予抗感染、对症支持等治疗。尼莫地平组在常规治疗基础上加用尼莫地平10 mg静脉滴注,每天一次,连续10天。
4.检测及观察指标
(1)血清IL6和TNFα含量:尼莫地平治疗组于治疗前及治疗后10天抽取清晨空腹静脉血2 ml送检。常规治疗组于同时间点抽取清晨空腹静脉血2 ml送检。正常对照组抽取清晨空腹静脉血2 ml送检。对标本采用电化学发光方法测定IL6和TNFα的含量。
(2)NDS、ADL评分:根据全国第四届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[4],对两组患者均于治疗前及治疗后10天进行临床神经功能缺损评分(NDS)。日常生活活动(ADL)评分采用Barthel指数评定[5]。Barthel指数包括10项内容:进食、洗澡、修饰、穿衣、大便、小便、上厕所、床椅转移、行走、上下楼梯。根据是否需要帮助及其帮助程度分为0、5、10、15分4个功能等级,全部患者均在治疗前进行第1次评价,治疗后10天进行第2次评价。
5.统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件包统计分析,计量资料以均数土标准差(-±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.IL6和TNFα含量变化 与正常对照组比较,尼莫地平组及常规治疗组治疗前IL6和TNFα含量均明显升高(P均<0.01);尼莫地平组和常规治疗组差异均无显著性(P均>0.05);治疗10天后,常规治疗组与尼莫地平治疗组IL6和TNFα含量均较治疗前明显降低(P均<0.01);与常规治疗组比较,尼莫地平治疗组降低更明显(P<0.01)。见表1。
2.NDS和ADL的变化 治疗前尼莫地平组和常规治疗组的NDS和ADL评分均无显著性差异(P均>0.05);治疗10天后,常规治疗组与尼莫地平治疗组NDS评分显著降低(P均<0.01),ADL评分显著升高(P均<0.01),与常规治疗组比较,尼莫地平治疗组NDS和ADL改善更显著(P均<0.01)。见表2。
讨论
脑出血早期,由于血肿及水肿压迫,可以使正常脑组织出现缺血、缺氧,甚至坏死,并因此产生大量刺激免疫系统的抗原,导致大量炎性细胞浸润和激活,引起强烈的免疫应答过程,使单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞等被激活,激发肿瘤坏死因子的产生。再通过细胞因子级联反应诱导白介素6等其他因子的产生。同时,脑出血后血管内皮细胞受损及血凝块中的成分刺激均可促进白细胞介素及肿瘤坏死因子的大量产生[6]。本研究中尼莫地平治疗组和常规治疗组治疗前血清中IL6及TNFα含量均明显高于正常对照组,与文献报道一致[7],说明脑出血早期血清中肿瘤坏死因子及白介素含量升高。IL6和TNFα作为炎症因子,参与了脑出血后的脑损伤,主要为激活中性粒细胞和血管内皮细胞,诱导黏附分子表达,促进炎症细胞从血管向神经组织移行,并可促使中性粒细胞释放大量活性氧和弹性蛋白酶,直接损伤血管内皮细胞和神经细胞,加重脑组织水肿及神经细胞坏死和凋亡;同时炎性因子使血管内皮细胞分泌血管活性物质平衡失调,促进多种组织因子如血小板激活因子、凝血因子Ⅷ、血管性假血友病因子等释放,促进凝血过程及血管舒缩功能紊乱,最终引发血栓和出血,加重脑损伤;炎性因子还可增加兴 奋性氨基酸、一氧化氮及自由基等神经毒性物质的产生和释放[8]。另外,TNFα是C反应蛋白(CRP)的调节因子,在炎症或急性损伤时CRP合成迅速增加,参与脑出血后脑水肿的形成和脑损伤的过程[9]。以上病理损伤机制说明,脑出血早期血清IL6和TNFα含量升高可使神经细胞缺血、缺氧损伤进一步加重,甚至发生坏死,成为不可逆损伤,直接影响脑出血患者预后和生活质量。
尼莫地平是钙离子拮抗剂,具有脂溶性强、容易通过血脑屏障,能阻滞钙离子的跨膜细胞内流,并抑制细胞内钙离子的释放,使细胞内血流增加。从本研究结果可见,治疗后两组中IL6和TNFα含量均有下降,而尼莫地平组下降更明显。可能是尼莫地平使脑细胞血流增加,改善了脑细胞缺血,从而抑制、减少了IL6和TNFα的生成与释放,促进脑功能的恢复,从而使该组患者NDS和ADL评分改善,生活质量明显提高。至于其确切起效机制,则有待进一步研究。
参考文献
[1]叶心国,余绍祖,李承晏,等.缺血性脑卒中患者血清炎性细胞因子变化与神经功能缺损及其相关因素的关系[J].中国临床康复,2005,9(13):230-232.
[2]孙志华,檀培芳,李立祥.缺血性脑血管病与炎性免疫因子[J].医学综述,2007,13(16):1217-1219.
[3]中华医学会神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志,1996,29(6):379.
[4]全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志,1996,29(6):381-383.
[5]周士枋,范振华.实用康复医学[M].南京:东南大学出版社,1998:230-231.
[6]吴万福,胡长林.炎性细胞因子在脑出血继发性脑损害中的作用[J].国外医学(脑血管疾病分册),2005,13(4):303-306.
[7]张明伟,彭 俊,刘 阳,等.高血压脑出血患者血清和颅内血肿液中IL1β、IL6、TNFα的含量研究[J].中华神经外科疾病研究杂志,2010,9(2):138-141.
[8]李 丽.急性脑出血患者血清TNFα、IL6、NO的动态监测及临床意义[J].中国医师杂志,2003,5(12):1711-1712.
[9]赵国有.脑出血患者血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和C反应蛋白的检测及意义[J].中国煤炭工业医学杂志,2008,11(5):699-700.
(收稿日期:2010-06-28 修回日期:2010-07-21)
(编辑:梁明佩 英文审校:唐雄林)
【关键词】 脑出血;尼莫地平;白细胞介素6;肿瘤坏死因子α
文章编号:1003-1383(2010)04-0386-03 中图分类号:R 743.34 文献标识码:A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.04.003
脑出血是神经科中最常见的疾病,致残率和死亡率均较高。随着对脑出血发病后病理生理变化及治疗方法研究的逐渐深入,发现炎性细胞因子可介导广泛的组织损伤,在损伤反应中起着重要作用,可以介导脑卒中后的许多病理生理反应,如发热、白细胞聚集、血管内皮渗透性增加等,从而与神经细胞损伤密切相关。而且目前认为炎性细胞因子可诱导中枢神经系统中某些重要的神经毒性分子的释放,导致继发性炎性反应引起神经细胞的损害和死亡[1]。与脑损伤关系最为密切的炎性细胞因子主要有白细胞介素6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα) 等[2]。目前治疗脑出血的方法比较多,本研究观察尼莫地平对脑出血患者血中TNFα、IL6的影响,探讨应用尼莫地平治疗脑出血能否通过降低脑出血患者早期血中升高的TNFα和IL6,从而减轻脑部的炎症反应,达到保护脑细胞的作用。
对象和方法
1.研究对象 我院2008年10月至2010年2月住院的脑出血患者65例,男36例,女29例,年龄45～82岁,平均年龄(54.38±8.04)岁,所有患者诊断均符合第四届全国脑血管病会议修订标准[3],经CT证实为脑出血。其中基底节区出血49例,脑叶出血16例。将入选的65例患者随机分为两组,尼莫地平组33例,其中男19例,女14例,平均年龄(54.31±7.71)岁,出血部位:基底节25例,额叶1例,颞叶3例,枕叶2例,顶叶2例。常规治疗组32例,其中男17例,女15例,平均年龄(54.46±8.44)岁,出血部位:基底节24例,额叶2例,颞叶1例,枕叶2例,顶叶3例。另选30例健康体检者为对照组,其中男16例,女14例。年龄40～65岁,平均(53.32±6.24)岁。三组的性别、年龄比较无显著性差异(P>0.05),具有可比性。
2.纳入和排除标准 纳入标准:①经CT证实为脑出血,发病24小时内入院;②无感染性疾病、免疫系统疾病和肿瘤等;③无严重心、肝、肾功能障碍;④无合并缺血性脑卒中,且无脑疝形成;⑤神经功能缺损评分(NDS)30～40分。排除标准:①由于脑外伤、脑肿瘤、脑血管畸形、抗凝药物等原因所致等继发性脑出血;②基底节区血肿大于30 ml者;③同时存在2个或2个以上血肿者。
3.治疗方法 常规治疗组,采用常规治疗方法,主要予20%甘露醇125 ml静脉滴注,每8～12小时一次;七叶皂甙钠20 mg静脉滴注,每天一次,连续10天;脑蛋白水解物60 mg静脉滴注,每天一次,连续10天;同时予抗感染、对症支持等治疗。尼莫地平组在常规治疗基础上加用尼莫地平10 mg静脉滴注,每天一次,连续10天。
4.检测及观察指标
(1)血清IL6和TNFα含量:尼莫地平治疗组于治疗前及治疗后10天抽取清晨空腹静脉血2 ml送检。常规治疗组于同时间点抽取清晨空腹静脉血2 ml送检。正常对照组抽取清晨空腹静脉血2 ml送检。对标本采用电化学发光方法测定IL6和TNFα的含量。
(2)NDS、ADL评分:根据全国第四届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[4],对两组患者均于治疗前及治疗后10天进行临床神经功能缺损评分(NDS)。日常生活活动(ADL)评分采用Barthel指数评定[5]。Barthel指数包括10项内容:进食、洗澡、修饰、穿衣、大便、小便、上厕所、床椅转移、行走、上下楼梯。根据是否需要帮助及其帮助程度分为0、5、10、15分4个功能等级,全部患者均在治疗前进行第1次评价,治疗后10天进行第2次评价。
5.统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件包统计分析,计量资料以均数土标准差(-±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.IL6和TNFα含量变化 与正常对照组比较,尼莫地平组及常规治疗组治疗前IL6和TNFα含量均明显升高(P均<0.01);尼莫地平组和常规治疗组差异均无显著性(P均>0.05);治疗10天后,常规治疗组与尼莫地平治疗组IL6和TNFα含量均较治疗前明显降低(P均<0.01);与常规治疗组比较,尼莫地平治疗组降低更明显(P<0.01)。见表1。
2.NDS和ADL的变化 治疗前尼莫地平组和常规治疗组的NDS和ADL评分均无显著性差异(P均>0.05);治疗10天后,常规治疗组与尼莫地平治疗组NDS评分显著降低(P均<0.01),ADL评分显著升高(P均<0.01),与常规治疗组比较,尼莫地平治疗组NDS和ADL改善更显著(P均<0.01)。见表2。
讨论
脑出血早期,由于血肿及水肿压迫,可以使正常脑组织出现缺血、缺氧,甚至坏死,并因此产生大量刺激免疫系统的抗原,导致大量炎性细胞浸润和激活,引起强烈的免疫应答过程,使单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞等被激活,激发肿瘤坏死因子的产生。再通过细胞因子级联反应诱导白介素6等其他因子的产生。同时,脑出血后血管内皮细胞受损及血凝块中的成分刺激均可促进白细胞介素及肿瘤坏死因子的大量产生[6]。本研究中尼莫地平治疗组和常规治疗组治疗前血清中IL6及TNFα含量均明显高于正常对照组,与文献报道一致[7],说明脑出血早期血清中肿瘤坏死因子及白介素含量升高。IL6和TNFα作为炎症因子,参与了脑出血后的脑损伤,主要为激活中性粒细胞和血管内皮细胞,诱导黏附分子表达,促进炎症细胞从血管向神经组织移行,并可促使中性粒细胞释放大量活性氧和弹性蛋白酶,直接损伤血管内皮细胞和神经细胞,加重脑组织水肿及神经细胞坏死和凋亡;同时炎性因子使血管内皮细胞分泌血管活性物质平衡失调,促进多种组织因子如血小板激活因子、凝血因子Ⅷ、血管性假血友病因子等释放,促进凝血过程及血管舒缩功能紊乱,最终引发血栓和出血,加重脑损伤;炎性因子还可增加兴 奋性氨基酸、一氧化氮及自由基等神经毒性物质的产生和释放[8]。另外,TNFα是C反应蛋白(CRP)的调节因子,在炎症或急性损伤时CRP合成迅速增加,参与脑出血后脑水肿的形成和脑损伤的过程[9]。以上病理损伤机制说明,脑出血早期血清IL6和TNFα含量升高可使神经细胞缺血、缺氧损伤进一步加重,甚至发生坏死,成为不可逆损伤,直接影响脑出血患者预后和生活质量。
尼莫地平是钙离子拮抗剂,具有脂溶性强、容易通过血脑屏障,能阻滞钙离子的跨膜细胞内流,并抑制细胞内钙离子的释放,使细胞内血流增加。从本研究结果可见,治疗后两组中IL6和TNFα含量均有下降,而尼莫地平组下降更明显。可能是尼莫地平使脑细胞血流增加,改善了脑细胞缺血,从而抑制、减少了IL6和TNFα的生成与释放,促进脑功能的恢复,从而使该组患者NDS和ADL评分改善,生活质量明显提高。至于其确切起效机制,则有待进一步研究。
参考文献
[1]叶心国,余绍祖,李承晏,等.缺血性脑卒中患者血清炎性细胞因子变化与神经功能缺损及其相关因素的关系[J].中国临床康复,2005,9(13):230-232.
[2]孙志华,檀培芳,李立祥.缺血性脑血管病与炎性免疫因子[J].医学综述,2007,13(16):1217-1219.
[3]中华医学会神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志,1996,29(6):379.
[4]全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志,1996,29(6):381-383.
[5]周士枋,范振华.实用康复医学[M].南京:东南大学出版社,1998:230-231.
[6]吴万福,胡长林.炎性细胞因子在脑出血继发性脑损害中的作用[J].国外医学(脑血管疾病分册),2005,13(4):303-306.
[7]张明伟,彭 俊,刘 阳,等.高血压脑出血患者血清和颅内血肿液中IL1β、IL6、TNFα的含量研究[J].中华神经外科疾病研究杂志,2010,9(2):138-141.
[8]李 丽.急性脑出血患者血清TNFα、IL6、NO的动态监测及临床意义[J].中国医师杂志,2003,5(12):1711-1712.
[9]赵国有.脑出血患者血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和C反应蛋白的检测及意义[J].中国煤炭工业医学杂志,2008,11(5):699-700.
(收稿日期:2010-06-28 修回日期:2010-07-21)
(编辑:梁明佩 英文审校:唐雄林)