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[摘要] 目的 探討阿立哌唑对精神分裂症患者血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白和髓鞘碱性蛋白（MBP）水平的影响及疗效。 方法 选取住院治疗的精神分裂症患者86例，将其随机分为观察组和对照组。观察组患者予以阿立哌唑片治疗，先予5 mg/次，1次/d，2周内逐渐增加剂量至维持量15 mg/d；对照组予以奥氮平片治疗，先予5 mg/次，1次/d，2周内逐渐增加剂量至维持量（10～20）mg/d。两组均连用12周。观察两组治疗前与治疗12周后血清MBP、S100B蛋白和NSE指标变化情况，并比较其效果和安全性。 结果 治疗12周后，两组患者血清NSE、S100B蛋白和MBP水平较前均有明显下降（P<0.05或P<0.01），且观察组患者下降幅度较对照组更明显（P<0.05）；同时观察组患者临床总有效率明显优于对照组（P<0.05）。观察组TESS评分明显低于对照组[（3.12±0.54）分 vs.（4.34±0.81）分，P<0.05]。结论 阿立哌唑治疗精神分裂症疗效明显优于奥氮平，能明显改善其阳性和阴性症状，且不良作用更少，安全性更高，其作用机制可能与其能降低血清MBP、S100B蛋白和NSE指标及减轻中枢神经系统密切相关。
[关键词] 精神分裂症；阿立哌唑；奥氮平；神经元特异性烯醇化酶（NSE）；S100B蛋白；髓鞘碱性蛋白（MBP）
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）33-0001-04
[Abstract] Objective To investigate the effect of aripiprazole on the levels of serum neuron-specific enolase（NSE）， S100B protein and myelin basic protein（MBP） in schizophrenic patients and its curative effect. Methods 86 patients with schizophrenia who were hospitalized in our hospital were randomly divided into observation group and control group. Patients in the observation group were given aripiprazole tablet， with initial dose of 5 mg， once a day. The dose was gradually increased to the maintenance dose of 15 mg/d； patients in the control group were given olanzapine tablets， with the initial dose of 5 mg， once a day. The dose was gradually increased to the maintenance dose of 10-20 mg/d. The administration was kept for 12 weeks in both groups. The changes of serum MBP， S100B protein and NSE were observed before treatment and 12 weeks after treatment in both groups， and its efficacy and safety were compared. Results After 12 weeks of treatment， serum NSE， S100B protein and MBP levels were significantly decreased in both groups compared with those before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the degree of decrease in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）； the total effective rate in the observation group was significantly better than that in the control group（P<0.05）. The TESS score in the observation group was significantly lower than that in the control group [（3.12±0.54） points vs （4.34±0.81） points] （P<0.05）. Conclusion Aripiprazole in the treatment of schizophrenia is significantly better than olanzapine， which can significantly improve its positive and negative symptoms， with less adverse effects and higher safety. Its mechanism may be closely related to its ability to reduce serum MBP， S100B protein and NSE， and alleviate the central nervous system. [Key words] Schizophrenia； Aripiprazole； Olanzapine； Neuron-specific enolase（NSE）； S100B protein； Myelin basic protein（MBP）
精神分裂症是临床最常见的精神疾病，好发于青壮年，起病较缓慢或亚急性起病，病程迁延难愈，治疗较困难[1，2]。精神分裂症的发病机制较复杂，至今国内外尚未完全研究清楚，以往研究认为精神分裂症是一种机能性疾病，无脑器质性病理改变。但近年来随着神经病理学、神经影像学等的研究进展，越来越多的证据支持精神分裂症存在脑器质性改变，但这种改变是先天性的还是后天性的脑损伤，目前临床上尚未定论[3，4]。神经元特异性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase，NSE）、S100B蛋白和髓鞘碱性蛋白（Myelin Basic Protein， MBP）是目前临床评估脑损伤常用的敏感血清学指标，可作为精神分裂症疗效和预后评价的重要指标[5-7]。阿立哌唑是一种新型的抗精神病药物，能明显改善精神分裂症患者的阳性和阴性症状，但其对血清NSE、S100B蛋白和MBP水平的影响国内外报道不多[8-10]。本研究观察了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效、安全性及对血清NSE、S100B蛋白和MBP水平的调节作用，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年5月～2017年5月住院治疗的精神分裂症患者86例。纳入标准：（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）中的标准[11]；（2）阳性症状和阴性症状量表（PANSS）评分超过60分。排除标准：（1）严重心、肝、肾等重要脏器疾病患者；（2）精神发育迟滞、颅脑外伤及脑器质性疾病史；（3）长期嗜酒或药物依赖，长期接受精神類或麻醉药物治疗。随机数字表将其分为两组各43例。两组性别、年龄、教育程度、病程及PANSS评分等比较差异不明显（P>0.05）。见表1。
1.2 方法
观察组患者予以阿立哌唑片（浙江大冢制药有限公司，规格：5 mg/片，国药准字H20061304）治疗，先予5 mg/次，1次/d，2周内逐渐增加剂量至维持量15 mg/d；对照组予以奥氮平片（上海泰辉医药有限公司，规格：5 mg/片，国药准字H20080289）治疗，先予5 mg/次，1次/d，2周内逐渐增加剂量至维持量（10～20） mg/d。两组均连用12周。观察两组治疗前与治疗12周后血清NSE、S100B蛋白和MBP指标的变化情况，并比较其效果和安全性。
1.3 观察指标
1.3.1 血清NSE、S100B蛋白和MBP指标测定 采集空腹肘静脉血约5 mL，低温离心（3000 r/min）后分离出上层血清，冻于-70℃冰箱。采用酶联免疫吸附法（试剂盒购买自上海川翔生物公司、Sigma公司和深圳晶美生物公司）测定血清NSE、S100B蛋白和MBP水平。
1.3.2 临床疗效评估标准[12] 根据治疗前后PANSS减分率评估其疗效。痊愈：减分率≥75%；显效：减分率50%～74%；有效：减分率26%～49%；无效：减分率≤25%。除无效均总有效。
1.3.3 安全性评定标准 采用副反应量表（TESS）评定其安全性。
1.4 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本的t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准α定为0.05。
2 结果
2.1 两组血清NSE、S100B蛋白和MBP指标比较
治疗前两组血清NSE、S100B蛋白和MBP指标比较接近（P>0.05）。治疗12周后，两组血清NSE、S100B蛋白和MBP指标均有不同程度下调（P<0.05或P<0.01），且观察组下降幅度比对照组更显著（P<0.05）。见表2。
2.2 两组疗效比较
治疗12周后，观察组临床总有效率较对照组更高（χ2=4.44，P<0.05）。见表3。
2.3 两组不良反应比较
治疗12周后，观察组TESS评分明显低于对照组[（3.12±0.54）分 vs（4.34±0.81）分]（t=2.40，P<0.05）。
3 讨论
精神分裂症是一组病因未明的重性精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病。临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调[13-14]。近年来，随着社会经济发展及生活节奏的加快，精神分裂症患者逐年增多且年龄逐渐年轻。近年来研究发现精神分裂症患者存在脑损伤，表现为神经元的坏死、神经髓鞘的脱失，神经元细胞膜完整性和血脑屏障被破坏。MBP、S100B蛋白和NSE均是评估继发性脑损伤常用的血清指标[15-17]。NSE主要是神经元和神经内分泌细胞释放的一种特有的酸性胞浆蛋白，S100B蛋白主要是大脑胶质细胞释放的一种蛋白质，MBP主要是少突胶质细胞分泌的一种强碱性蛋白。当中枢神经元受损时，其胞膜受破坏，MBP、S100B蛋白和NSE从受损神经元内漏出进入脑脊液中，并经血脑屏障入血，引起血清MBP、S100B蛋白和NSE水平明显上调，因此，血清MBP、S100B蛋白和NSE水平可间接判断中枢神经受损的情况，是反映中枢组织继发性脑损伤病情灵敏的血清指标[18-20]。通过调节MBP、S100B蛋白和NSE水平是治疗精神分裂症的新方向及新途径。
奥氮平是一种临床常用的非典型性的抗精神病药，其主要作用是阻滞5-羟色胺（HT）、多巴胺和胆碱能通路，并且能选择性抑制间脑边缘系统多巴胺神经通路，从而有效改善精神分裂症患者的阳性、阴性症状[21-24]。阿立哌唑是一种常用的二氢喹啉酮类抗精神病药，其在化学结构式及药理作用机制上与以往其他传统的抗精神病药不同[25-28]；阿立哌唑的主要作用具有独特的药物动力学特性，即对D2与5-HT1A部分激动（而非完全拮抗），同时对5-HT2A的完全拮抗，可预期减少在中脑皮质通路和黑质纹状体通路所不需要的D2拮抗作用，从而有效改善精神分裂症患者的阳性和阴性症状，较少出现椎体外系不良反应，副作用较少，安全性较佳[29-33]。本研究结果显示治疗12周后，观察组患者血清NSE、S100B蛋白和MBP水平下降的幅度较对照组更明显，表明阿立哌唑治疗精神分裂症能降低血清NSE、S100B蛋白和MBP水平；同时研究还发现观察组临床总有效率明显优于对照组，观察组不良反应TESS评分低于对照组。表明阿立哌唑治疗精神分裂症疗效明显优于奥氮平，能明显改善其阳性和阴性症状，且不良作用更少，安全性更高。 总之，阿立哌唑治疗精神分裂症疗效明显优于奥氮平，能明显改善其阳性和阴性症状，且不良作用更少，安全性更佳，其作用机制可能与其能降低血清MBP、S100B蛋白和NSE水平及减轻中枢神经系统损伤密切相关。但由于外周血与中枢间存在血脑屏障，血清MBP、S100B蛋白和NSE水平变化并不一定与中枢神经系统的改变保持一致，必要时对脑脊液MBP、S100B蛋白和NSE水平进行测定以进一步深入研究。
[参考文献]
[1] Roth TL，Lubin FD，Sodhi M，et al. Epigenetic mechanisms in schizophrenia[J]. Biochimica Biophysica Acta （BBA）-General Subjects，2009，1790（9）：869-877.
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（收稿日期：2017-09-12）
[关键词] 精神分裂症；阿立哌唑；奥氮平；神经元特异性烯醇化酶（NSE）；S100B蛋白；髓鞘碱性蛋白（MBP）
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）33-0001-04
[Abstract] Objective To investigate the effect of aripiprazole on the levels of serum neuron-specific enolase（NSE）， S100B protein and myelin basic protein（MBP） in schizophrenic patients and its curative effect. Methods 86 patients with schizophrenia who were hospitalized in our hospital were randomly divided into observation group and control group. Patients in the observation group were given aripiprazole tablet， with initial dose of 5 mg， once a day. The dose was gradually increased to the maintenance dose of 15 mg/d； patients in the control group were given olanzapine tablets， with the initial dose of 5 mg， once a day. The dose was gradually increased to the maintenance dose of 10-20 mg/d. The administration was kept for 12 weeks in both groups. The changes of serum MBP， S100B protein and NSE were observed before treatment and 12 weeks after treatment in both groups， and its efficacy and safety were compared. Results After 12 weeks of treatment， serum NSE， S100B protein and MBP levels were significantly decreased in both groups compared with those before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the degree of decrease in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）； the total effective rate in the observation group was significantly better than that in the control group（P<0.05）. The TESS score in the observation group was significantly lower than that in the control group [（3.12±0.54） points vs （4.34±0.81） points] （P<0.05）. Conclusion Aripiprazole in the treatment of schizophrenia is significantly better than olanzapine， which can significantly improve its positive and negative symptoms， with less adverse effects and higher safety. Its mechanism may be closely related to its ability to reduce serum MBP， S100B protein and NSE， and alleviate the central nervous system. [Key words] Schizophrenia； Aripiprazole； Olanzapine； Neuron-specific enolase（NSE）； S100B protein； Myelin basic protein（MBP）
精神分裂症是临床最常见的精神疾病，好发于青壮年，起病较缓慢或亚急性起病，病程迁延难愈，治疗较困难[1，2]。精神分裂症的发病机制较复杂，至今国内外尚未完全研究清楚，以往研究认为精神分裂症是一种机能性疾病，无脑器质性病理改变。但近年来随着神经病理学、神经影像学等的研究进展，越来越多的证据支持精神分裂症存在脑器质性改变，但这种改变是先天性的还是后天性的脑损伤，目前临床上尚未定论[3，4]。神经元特异性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase，NSE）、S100B蛋白和髓鞘碱性蛋白（Myelin Basic Protein， MBP）是目前临床评估脑损伤常用的敏感血清学指标，可作为精神分裂症疗效和预后评价的重要指标[5-7]。阿立哌唑是一种新型的抗精神病药物，能明显改善精神分裂症患者的阳性和阴性症状，但其对血清NSE、S100B蛋白和MBP水平的影响国内外报道不多[8-10]。本研究观察了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效、安全性及对血清NSE、S100B蛋白和MBP水平的调节作用，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年5月～2017年5月住院治疗的精神分裂症患者86例。纳入标准：（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）中的标准[11]；（2）阳性症状和阴性症状量表（PANSS）评分超过60分。排除标准：（1）严重心、肝、肾等重要脏器疾病患者；（2）精神发育迟滞、颅脑外伤及脑器质性疾病史；（3）长期嗜酒或药物依赖，长期接受精神類或麻醉药物治疗。随机数字表将其分为两组各43例。两组性别、年龄、教育程度、病程及PANSS评分等比较差异不明显（P>0.05）。见表1。
1.2 方法
观察组患者予以阿立哌唑片（浙江大冢制药有限公司，规格：5 mg/片，国药准字H20061304）治疗，先予5 mg/次，1次/d，2周内逐渐增加剂量至维持量15 mg/d；对照组予以奥氮平片（上海泰辉医药有限公司，规格：5 mg/片，国药准字H20080289）治疗，先予5 mg/次，1次/d，2周内逐渐增加剂量至维持量（10～20） mg/d。两组均连用12周。观察两组治疗前与治疗12周后血清NSE、S100B蛋白和MBP指标的变化情况，并比较其效果和安全性。
1.3 观察指标
1.3.1 血清NSE、S100B蛋白和MBP指标测定 采集空腹肘静脉血约5 mL，低温离心（3000 r/min）后分离出上层血清，冻于-70℃冰箱。采用酶联免疫吸附法（试剂盒购买自上海川翔生物公司、Sigma公司和深圳晶美生物公司）测定血清NSE、S100B蛋白和MBP水平。
1.3.2 临床疗效评估标准[12] 根据治疗前后PANSS减分率评估其疗效。痊愈：减分率≥75%；显效：减分率50%～74%；有效：减分率26%～49%；无效：减分率≤25%。除无效均总有效。
1.3.3 安全性评定标准 采用副反应量表（TESS）评定其安全性。
1.4 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本的t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准α定为0.05。
2 结果
2.1 两组血清NSE、S100B蛋白和MBP指标比较
治疗前两组血清NSE、S100B蛋白和MBP指标比较接近（P>0.05）。治疗12周后，两组血清NSE、S100B蛋白和MBP指标均有不同程度下调（P<0.05或P<0.01），且观察组下降幅度比对照组更显著（P<0.05）。见表2。
2.2 两组疗效比较
治疗12周后，观察组临床总有效率较对照组更高（χ2=4.44，P<0.05）。见表3。
2.3 两组不良反应比较
治疗12周后，观察组TESS评分明显低于对照组[（3.12±0.54）分 vs（4.34±0.81）分]（t=2.40，P<0.05）。
3 讨论
精神分裂症是一组病因未明的重性精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病。临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调[13-14]。近年来，随着社会经济发展及生活节奏的加快，精神分裂症患者逐年增多且年龄逐渐年轻。近年来研究发现精神分裂症患者存在脑损伤，表现为神经元的坏死、神经髓鞘的脱失，神经元细胞膜完整性和血脑屏障被破坏。MBP、S100B蛋白和NSE均是评估继发性脑损伤常用的血清指标[15-17]。NSE主要是神经元和神经内分泌细胞释放的一种特有的酸性胞浆蛋白，S100B蛋白主要是大脑胶质细胞释放的一种蛋白质，MBP主要是少突胶质细胞分泌的一种强碱性蛋白。当中枢神经元受损时，其胞膜受破坏，MBP、S100B蛋白和NSE从受损神经元内漏出进入脑脊液中，并经血脑屏障入血，引起血清MBP、S100B蛋白和NSE水平明显上调，因此，血清MBP、S100B蛋白和NSE水平可间接判断中枢神经受损的情况，是反映中枢组织继发性脑损伤病情灵敏的血清指标[18-20]。通过调节MBP、S100B蛋白和NSE水平是治疗精神分裂症的新方向及新途径。
奥氮平是一种临床常用的非典型性的抗精神病药，其主要作用是阻滞5-羟色胺（HT）、多巴胺和胆碱能通路，并且能选择性抑制间脑边缘系统多巴胺神经通路，从而有效改善精神分裂症患者的阳性、阴性症状[21-24]。阿立哌唑是一种常用的二氢喹啉酮类抗精神病药，其在化学结构式及药理作用机制上与以往其他传统的抗精神病药不同[25-28]；阿立哌唑的主要作用具有独特的药物动力学特性，即对D2与5-HT1A部分激动（而非完全拮抗），同时对5-HT2A的完全拮抗，可预期减少在中脑皮质通路和黑质纹状体通路所不需要的D2拮抗作用，从而有效改善精神分裂症患者的阳性和阴性症状，较少出现椎体外系不良反应，副作用较少，安全性较佳[29-33]。本研究结果显示治疗12周后，观察组患者血清NSE、S100B蛋白和MBP水平下降的幅度较对照组更明显，表明阿立哌唑治疗精神分裂症能降低血清NSE、S100B蛋白和MBP水平；同时研究还发现观察组临床总有效率明显优于对照组，观察组不良反应TESS评分低于对照组。表明阿立哌唑治疗精神分裂症疗效明显优于奥氮平，能明显改善其阳性和阴性症状，且不良作用更少，安全性更高。 总之，阿立哌唑治疗精神分裂症疗效明显优于奥氮平，能明显改善其阳性和阴性症状，且不良作用更少，安全性更佳，其作用机制可能与其能降低血清MBP、S100B蛋白和NSE水平及减轻中枢神经系统损伤密切相关。但由于外周血与中枢间存在血脑屏障，血清MBP、S100B蛋白和NSE水平变化并不一定与中枢神经系统的改变保持一致，必要时对脑脊液MBP、S100B蛋白和NSE水平进行测定以进一步深入研究。
[参考文献]
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（收稿日期：2017-09-12）