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摘 要：琥乙红霉素颗粒原有工艺生产的琥乙红霉素颗粒溶解性不好。本文对琥乙红霉素颗粒生产工艺进行研究，改善琥乙红霉素颗粒的溶解性。本实验采用不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂进行实验。该工艺连续生产的稳定性好，能够满足工业大生产的要求。
关键词：琥乙红霉素颗粒；工艺；研究
琥乙红霉素为红霉素乙基琥珀酸酯，属大环内酯类抗生素，是红霉素的衍牛物，抗菌谱广，口服吸收好。药物颗粒剂应有一定的机械强度以使其在经受生产、运输、分装、销售过程中受到不可避免的碰击、磨擦时不致破碎保持良好的物理性质；同时要求有很好的溶解性。琥乙红霉素颗粒原有工艺生产的琥乙红霉素颗粒溶解性不好本文对琥乙红霉素颗粒生产工艺进行研究，改善琥乙红霉素颗粒的溶解性。解决这一问题的关键是要选择理想的粘结剂。聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）简称PVP，是一种非离子型高分子化合物，是N-乙烯基酰胺类聚合物中最具特色，且被研究得最深、广泛的精细化学品品种。本实验采用不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂进行实验。
1仪器与试药
1.1仪器
德国美诺G7883实验室清洗消毒机（科德恩（北京）科技发展有限公司）；；PURELAB flex 系列纯水机（威立雅水处理技术（上海）有限公司）；药品长期加速试验稳定性试验箱（上海楚柏实验室设备有限公司）；HWP-5实验室蒸馏水器（郑州泽铭科技有限公司）；HAD-KQ-300GVDV三频恒温数控超声波清洗器（北京恒奥德仪器仪表有限公司）；CH—10槽型混合机（泰州金诚制药机械有限公司）；LC3000分析等度高效液相系统（北京创新通恒科技有限公司）；JH药用不锈钢振动筛（新乡市金禾机械有限公司）；海能仪器FCL6-20智能高低温循环水器（济南海能仪器股份有限公司）；依利特iChrom 5100高效液相色谱仪（广州艾欣科学仪器有限公司 ）；BGZ-30干燥箱-鼓风干燥箱（上海博迅医疗生物仪器股份有限公司）；MB45卓越型快速水分测定仪（奥豪斯仪器（上海）有限公司）；高精度实验室酸度计（上海禾工科学仪器有限公司）；Lambda 950紫外可见分光光度计（珀金埃尔默仪器（上海）有限公司）。
1.2试药
乙腈（武汉强松精细化学品有限公司）、磷酸（武汉强松精细化学品有限公司）、十二烷基磺酸钠（武汉强松精细化学品有限公司）、乙二胺（武汉强松精细化学品有限公司）、磷酸二氢钾（上海天普分析仪器有限公司）、醋酸铵（武汉强松精细化学品有限公司）。
1.3辅料
聚乙烯吡咯烷酮（深圳市优普惠实业发展有限公司）、淀粉（临沂利源实业有限公司）、微晶纤维素（深圳市优普惠实业发展有限公司）、甜菊素（沈阳怡安药用辅料有限公司）、蔗糖（曲阜市天利药用辅料有限公司）。
2方法与结果
2.1方法
将原辅料粉碎，过80目。将原辅料粉按处方比例加入槽型混合机，混合10分钟。待辅料混合均匀后，加入粘合剂适量混合制软材，以手握成团，轻触即散为度，用14目尼龙筛网制湿颗粒，60℃干燥。采用12目和60目筛整理，整粒后颗粒总混15分钟。
2.2结果
实验结果表明采用 5%PVP乙醇（70%）溶液作为粘合剂效果最好。
3含量测定方法
3.1色谱条件
分别考察乙腈-0.1%磷酸（50：50，每100mL加十二烷基磺酸钠0.1g），甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30），乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（60：40），乙腈-0.1mol/L醋酸铵溶液（38∶62）不同比例的流动相，结果以甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30）为流动相为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30）为流动相为流动相。依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下[5]。流动相：甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30）为流动相，流速：1.0m·min-1，蒸发光散射检测器检测，漂移管温度温度为40℃，气体流量为1.5L/min。理论板数按琥乙红霉素峰计算应不得低于2000。
3.2对照品溶液的制备
精密称取琥乙红霉素对照品适量，置容量瓶中，加流動相制成每1mL含0.5mg的溶液，即得。
3.3供试品溶液的制备
精密量取供试品，精密称取，精密加入流动相10mL，超声处理10分钟，滤过，转移至25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，滤过，即得。
3.4对照品的线性考察
精密称取适量琥乙红霉素对照品，加入流动相溶液使溶解分别配制成每毫升含0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6毫克的溶液。分别精密上述溶液吸取10μL，注人液相色谱仪，依照2.1项下的色谱条件测定，记录色谱峰。以峰面积（Y）对数为纵坐标，对照品进样量（X）对数为横坐标，绘制标准曲线。结果表明，琥乙红霉素在0.1～1.6mg·mL-1范围内呈良好的线性关系。
3.5准确度试验
取对照品适量，精密称取已知含量的样品9份，置量瓶中，分别精密加入琥乙红霉素对照品，按项下方法制备成80% 100%、120%。取模拟样品照“ 含量测定” 项下方法试验， 计算回收率为99.1%， RSD为0.83%。
4稳定性考察
4.1高温试验 取琥乙红霉素颗粒，在高温（60℃） 条件下放置二十天，并于十天和二十天时取样，按质量标准检测。实验结果表明琥乙红霉素颗粒质量无明显变化。
4.2低温试验 低温取琥乙红霉素颗粒，在低温 4℃条件下放置放置二十天，并于十天和二十天时取样，按质量标准检测。实验结果表明琥乙红霉素颗粒质量无明显变化。
4.3长期稳定性试验考察 取3批琥乙红霉素颗粒，在 （ 2 5 ±2 ）℃、相对湿度（ 6 0 ±1 0 ） %条件下考察。每3个月取样检验1次，连续检测8次。实验结果表明琥乙红霉素颗粒质量无明显变化。
参考文献：
[1]陈曦，刘艳杰.琥乙红霉素片含量的微生物检定与HPLC法分析比较[J].北方药学.2016（03）
[2]汪小江，王连生，田笠卿.反相高效液相色谱中溶质保留值与流动相组成关系的探讨[J].色谱. 1992（02）
[3]徐红，侯健.高效液相色谱的色谱柱的类型和流动相的选择方法[J].计量与测试技术.2010（02）
[4]徐红，侯健.高效液相色谱的色谱柱的类型和流动相的选择方法[J].计量与测试技术. 2010（02）
[5]李志得，张彩云，汪霞.HPLC-ELSD法测定琥乙红霉素片中琥乙红霉素的含量[J].中国药房.2016（33）
关键词：琥乙红霉素颗粒；工艺；研究
琥乙红霉素为红霉素乙基琥珀酸酯，属大环内酯类抗生素，是红霉素的衍牛物，抗菌谱广，口服吸收好。药物颗粒剂应有一定的机械强度以使其在经受生产、运输、分装、销售过程中受到不可避免的碰击、磨擦时不致破碎保持良好的物理性质；同时要求有很好的溶解性。琥乙红霉素颗粒原有工艺生产的琥乙红霉素颗粒溶解性不好本文对琥乙红霉素颗粒生产工艺进行研究，改善琥乙红霉素颗粒的溶解性。解决这一问题的关键是要选择理想的粘结剂。聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）简称PVP，是一种非离子型高分子化合物，是N-乙烯基酰胺类聚合物中最具特色，且被研究得最深、广泛的精细化学品品种。本实验采用不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂进行实验。
1仪器与试药
1.1仪器
德国美诺G7883实验室清洗消毒机（科德恩（北京）科技发展有限公司）；；PURELAB flex 系列纯水机（威立雅水处理技术（上海）有限公司）；药品长期加速试验稳定性试验箱（上海楚柏实验室设备有限公司）；HWP-5实验室蒸馏水器（郑州泽铭科技有限公司）；HAD-KQ-300GVDV三频恒温数控超声波清洗器（北京恒奥德仪器仪表有限公司）；CH—10槽型混合机（泰州金诚制药机械有限公司）；LC3000分析等度高效液相系统（北京创新通恒科技有限公司）；JH药用不锈钢振动筛（新乡市金禾机械有限公司）；海能仪器FCL6-20智能高低温循环水器（济南海能仪器股份有限公司）；依利特iChrom 5100高效液相色谱仪（广州艾欣科学仪器有限公司 ）；BGZ-30干燥箱-鼓风干燥箱（上海博迅医疗生物仪器股份有限公司）；MB45卓越型快速水分测定仪（奥豪斯仪器（上海）有限公司）；高精度实验室酸度计（上海禾工科学仪器有限公司）；Lambda 950紫外可见分光光度计（珀金埃尔默仪器（上海）有限公司）。
1.2试药
乙腈（武汉强松精细化学品有限公司）、磷酸（武汉强松精细化学品有限公司）、十二烷基磺酸钠（武汉强松精细化学品有限公司）、乙二胺（武汉强松精细化学品有限公司）、磷酸二氢钾（上海天普分析仪器有限公司）、醋酸铵（武汉强松精细化学品有限公司）。
1.3辅料
聚乙烯吡咯烷酮（深圳市优普惠实业发展有限公司）、淀粉（临沂利源实业有限公司）、微晶纤维素（深圳市优普惠实业发展有限公司）、甜菊素（沈阳怡安药用辅料有限公司）、蔗糖（曲阜市天利药用辅料有限公司）。
2方法与结果
2.1方法
将原辅料粉碎，过80目。将原辅料粉按处方比例加入槽型混合机，混合10分钟。待辅料混合均匀后，加入粘合剂适量混合制软材，以手握成团，轻触即散为度，用14目尼龙筛网制湿颗粒，60℃干燥。采用12目和60目筛整理，整粒后颗粒总混15分钟。
2.2结果
实验结果表明采用 5%PVP乙醇（70%）溶液作为粘合剂效果最好。
3含量测定方法
3.1色谱条件
分别考察乙腈-0.1%磷酸（50：50，每100mL加十二烷基磺酸钠0.1g），甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30），乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（60：40），乙腈-0.1mol/L醋酸铵溶液（38∶62）不同比例的流动相，结果以甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30）为流动相为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30）为流动相为流动相。依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下[5]。流动相：甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30）为流动相，流速：1.0m·min-1，蒸发光散射检测器检测，漂移管温度温度为40℃，气体流量为1.5L/min。理论板数按琥乙红霉素峰计算应不得低于2000。
3.2对照品溶液的制备
精密称取琥乙红霉素对照品适量，置容量瓶中，加流動相制成每1mL含0.5mg的溶液，即得。
3.3供试品溶液的制备
精密量取供试品，精密称取，精密加入流动相10mL，超声处理10分钟，滤过，转移至25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，滤过，即得。
3.4对照品的线性考察
精密称取适量琥乙红霉素对照品，加入流动相溶液使溶解分别配制成每毫升含0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6毫克的溶液。分别精密上述溶液吸取10μL，注人液相色谱仪，依照2.1项下的色谱条件测定，记录色谱峰。以峰面积（Y）对数为纵坐标，对照品进样量（X）对数为横坐标，绘制标准曲线。结果表明，琥乙红霉素在0.1～1.6mg·mL-1范围内呈良好的线性关系。
3.5准确度试验
取对照品适量，精密称取已知含量的样品9份，置量瓶中，分别精密加入琥乙红霉素对照品，按项下方法制备成80% 100%、120%。取模拟样品照“ 含量测定” 项下方法试验， 计算回收率为99.1%， RSD为0.83%。
4稳定性考察
4.1高温试验 取琥乙红霉素颗粒，在高温（60℃） 条件下放置二十天，并于十天和二十天时取样，按质量标准检测。实验结果表明琥乙红霉素颗粒质量无明显变化。
4.2低温试验 低温取琥乙红霉素颗粒，在低温 4℃条件下放置放置二十天，并于十天和二十天时取样，按质量标准检测。实验结果表明琥乙红霉素颗粒质量无明显变化。
4.3长期稳定性试验考察 取3批琥乙红霉素颗粒，在 （ 2 5 ±2 ）℃、相对湿度（ 6 0 ±1 0 ） %条件下考察。每3个月取样检验1次，连续检测8次。实验结果表明琥乙红霉素颗粒质量无明显变化。
参考文献：
[1]陈曦，刘艳杰.琥乙红霉素片含量的微生物检定与HPLC法分析比较[J].北方药学.2016（03）
[2]汪小江，王连生，田笠卿.反相高效液相色谱中溶质保留值与流动相组成关系的探讨[J].色谱. 1992（02）
[3]徐红，侯健.高效液相色谱的色谱柱的类型和流动相的选择方法[J].计量与测试技术.2010（02）
[4]徐红，侯健.高效液相色谱的色谱柱的类型和流动相的选择方法[J].计量与测试技术. 2010（02）
[5]李志得，张彩云，汪霞.HPLC-ELSD法测定琥乙红霉素片中琥乙红霉素的含量[J].中国药房.2016（33）