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【中图分类号】R446【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)04-0058-02
鼻咽癌是一种常见肿瘤，尤其是在我国南方地区有很高的发病率。鼻咽癌的预后与许多因素相关，肿瘤的分期、病理类型、分化程度、治疗方法等方面的差异都可能造成鼻咽癌患者预后的差别。关于鼻咽癌预后相关因素的研究一直是一个非常重要的课题。如果能在诊断和开始治疗时就能发现哪些患者有较高的复发和转移的机率，就可能通过各种手段尽可能的提前降低其复发转移的风险。本文就近几年来鼻咽癌预后相关分子标志物的研究进展进行介绍。
1 相关分子标志物
1.1 VEGF:2578C:突尼斯的Nasr等人[1]通过病例-对照研究发现VEGF2578C等位基因携带者患鼻咽癌的风险明显增加，该基因与鼻咽癌的预后显著相关，同时2578C携带的鼻咽癌患者罹患巨大肿瘤及高级别肿瘤时显示出更强的侵袭性。目前的数据显示这种遗传性变型提示在鼻咽癌的发生过程中可能起到了一定作用，据此可以推测VEGF是鼻咽癌的病原之一。
1.2 紧密连接蛋白Claudins1,4,7:台湾的学者[2]通过对176名鼻咽癌患者队列研究，发现紧密连接蛋白Claudin4的低表达与Claudin7的高表达与远处转移相关。高级别的肿瘤表现出Claudin7表达升高。此外通过Cox回归分析发现Claudin4表达减低与Claudin7表达升高可以预测无远处转移患者生存率改变。因此Claudin4和Claudin7可能是一种预测远处转移及预后的新型生物标记物。
1.3 ERCC1:香港学者[3]通过对258名分级为III-IVB的无角质鼻咽癌患者进行研究，通过多因素分析发现ERCC1是无近处转移生存时间的独立预后因素，同时在无转移存活率和总存活率两项指标有统计学意义，ERCC1表达高的鼻咽癌近处局灶转移的风险增加两倍(95%可信区间l,1.02-3.85)。研究预示了ERCC1表达有修复放疗损伤的作用。ERCC1的高表达预示着局灶转移的风险增加，而化疗的结局受ERCC1表达影响不大。
1.4 CCL2和TNF-α:中国广州的研究者[4]对297名治疗前鼻咽癌患者CCL2和TNF-α表达水平进行检测分析发现CCL2和TNF-α表达高的患者其五年总生存率和五年无远处转移生存率低于CCL2和TNF-α表达低的患者。CCL2和TNF-α表达均阳性的患者五年总生存率和五年无远处转移生存率最低，仅有一项阳性者较高，而两项指标均阴性者最高。研究同时发现在颅底浸润严重的患者以及存在远处骨转移的患者其CCL2和TNF-α表达水平显著升高，多因素Cox回归分析表明T/N/M分级、化疗、CCL2和TNF-α水平是鼻咽癌患者总生存时间和无远处转移生存时间的独立预测因素。
1.5 Bcl-2:台湾学者[5]对1996年至2000年间新诊断鼻咽癌且接受大剂量放射线治疗的145名鼻咽癌患者进行研究。其中47名患者（32.4%）bcl-2呈阳性，bcl-2表达水平与淋巴结转移显著相关，bcl-2阴性的患者无病生存率显著提高。Cox回归模型进一步揭示只有bcl-2表达水平和肿瘤分级IV级与鼻咽癌预后有关。体外研究发现使用bcl-2抑制剂HA14-1可以抑制肿瘤转移和 HONE-细胞中MMP-2的表达水平。Bcl-2表达水平是鼻咽癌的预后因子之一，抑制MMP-2的表达可能是降低肿瘤转移风险的重要因素。
1.6 E-cadherin(钙粘着糖蛋白):突尼斯的Ben等人[6]通过聚合酶链反应和限制断片长度多态体分析方法对比研究162名鼻咽癌患者和140名健康突尼斯人钙粘着糖蛋白-160C/A启动区的变异。研究发现-160C/A等位基因的存在增加了鼻咽癌的发病率，AA/CA基因同CC基因型相比罹患鼻咽癌的风险分别为4.12和1.8倍。同时研究发现钙粘着糖蛋白的多样性与年轻人鼻咽癌的发生存在相关性。
1.7 BCL2L12:突尼斯的学者Fendri等人[7]通过定量分析89名鼻咽癌患者的RNA水平。研究发现未分化癌患者的BCL2L12表达水平高于未角化癌。BCL2L12表达水平与肿瘤转移存在正相关。BCL2L12表达阳性的患者无病生存时间更短。Cox回归分析揭示BCL2L12可能是一种新型的提示短期内肿瘤复发的独立预后指标。
1.8 Wnt-1 和 β-catenin:中国广东的学者[8]通过免疫组化方法检测了111名鼻咽癌患者的Wnt-1 and β-catenin表达水平。研究发现β-catenin在64名患者中被检测到，占比57.7%，其中晚期鼻咽癌患者的表达水平更高。β-catenin表达水平高的患者无复发生存时间，无转移生存时间，无疾病进展生存时间均降低。Cox回归分析揭示β-catenin的出现预示着预后不佳。Wnt-1在68被检测到，占比61.3%，但是未发现其对生存时间的影响。β-catenin可能是影响鼻咽癌预后的因素。
1.9 LATS2:中国广州的学者[10]對220名鼻咽癌患者进行免疫组化分析。结果在其中178名鼻咽癌患者中检测发现LATS2蛋白。进一步研究发现仅36.7%的鼻咽癌患者存在甲基化，而在所有的鼻咽部慢性感染者均检出甲基化。抑制LATS2表达可以导致肿瘤生长受到抑制，肿瘤细胞出现凋亡，S期细胞增加。LATS2可能在鼻咽癌发生过程起重要作用，抑制LATS2的过度表达，也许可以抑制肿瘤的生长。
1.10 CENP-F:中国广州的学者[10]检测202名鼻咽癌患者的病理石蜡切片组织中的CENP-F表达水平。研究发现CENP-F mRNA和蛋白表达水平在鼻咽癌肿瘤患者比正常鼻咽上皮细胞高，98名（48.5%）鼻咽癌患者CENP-F表达显著升高，统计学分析发现CENP-F高表达与T分类，临床分级，颅底浸润以及远处转移呈正相关，而与整体生存率呈负相关。多元回归分析表明CENP-F是鼻咽癌预后的独立因素，ZOL或者可以通过影响FTI-277CENP-F而提高鼻咽癌对顺铂治疗的敏感性。
1.11 LMP-1和mTOR:中国广州的学者[11]通过微点阵分析法研究LMP-1和mTOR信号通路以及鼻咽癌临床特征之间的关系。研究发现LMP-1过度表达正调节mTOR信号通路，这种调节可能是通过磷酸化AKT/mTOR/P70S6K/4EBP1实现。降低EB病毒阳性的鼻咽癌患者LMP-1水平可以降低p-mTOR和p-4EBP1的表达。在鼻咽癌患者LMP-1的水平与p-mTOR，p-P70S6K 和 p-4EBP1表达密切相关。p-P70S6K，p-4EBP1以及LMP1与鼻咽癌总生存率明显相关，而p-mTOR与之没有相关性。然后仅有LMP1是鼻咽癌预后的独立因素。mTOR信息通道由LMP1调节，LMP1和影响mTOR信息通道的基因p-P70S6K和p-4EBP1是鼻咽癌预后的生物标记物。
1.12 COX-2:新加坡的学者Loong等人[12]通过对当地进行放疗以及同时进行放化疗的鼻咽癌患者随机比对临床试验检测其COX-2水平。58%的患者COX-2水平可忽略或弱表达。14%的患者中度表达，28%强表达。COX-2低表达水平的患者整体中位生存时间下降，仅有1.3年，而无表达者为6.3年，强表达者为7.8年。研究结果与其他文献报道相反，本地鼻咽癌患者COX-2的过量表达似乎预示着具有更佳的预后。
2 小结
伴随着新技术、新方法的产生和发展，各种有关鼻咽癌预后分子标志物的研究也在不断进展，这可能给鼻咽癌的诊治带来很多更有意义的帮助。
参考文献
[1] Nasr HB, Chahed K, Bouaouina N, et al. Functional vascular endothelial growth factor -2578 C/A polymorphism in relation to nasopharyngeal carcinoma risk and tumor progression. Clin Chim Acta, 2008, 395 (1-2): 124-129
[2] Hsueh C, Chang YS, Tseng NM, et al. Expression pattern and prognostic significance of claudins 1, 4, and 7 in nasopharyngeal carcinoma. Hum Pathol, 2010, 41 (7): 944-950
[3] Chan SH, Cheung FM, Ng WT, et al. Can the Analysis of ERCC1 Expression Contribute to Individualized Therapy in Nasopharyngeal Carcinoma? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011,79 (5):1414-1420
[4] Lu X, Qian CN, Mu YG, et al. Serum CCL2 and serum TNF-α--two new biomarkers predict bone invasion, post-treatment distant metastasis and poor overall survival in nasopharyngeal carcinoma. Eur J Cancer, 2011, 47 (3): 339-346
[5] Chen MK, Yang SF, Lai JC, et al. Expression of bcl-2 correlates with poor prognosis and modulates migration of nasopharyngeal carcinoma cells. Clin Chim Acta, 2010, 411(5-6): 400-405
[6] Ben Nasr H, Hamrita B, Batbout M, et al. A single nucleotide polymorphism in the E-cadherin gene promoter -160 C/A is associated with risk of nasopharyngeal cancer. Clin Chim Acta. 2010, 411 (17-18):1253-1257
[7] Fendri A, Kontos CK, Khabir A, et al. BCL2L12 is a Novel Biomarker for the Prediction of Short-term Relapse in Nasopharyngeal Carcinoma. Mol Med. 2010, [Epub ahead of print]
[8] Wang FL, Guo X, Yuan TZ, et al. Expression and clinical significance of Wnt-1 and beta-catenin in nasopharyngeal carcinoma. Ai Zheng, 2009, 28 (1):72-75
[9] Zhang Y, Hu CF, Chen J, et al. LATS2 is de-methylated and overexpressed in nasopharyngeal carcinoma and predicts poor prognosis. BMC Cancer, 2010,10: 538
[10] Cao JY, Liu L, Chen SP, et al. Prognostic significance and therapeutic implications of centromere protein F expression in human nasopharyngeal carcinoma. Mol Cancer, 2010, 9: 237
[11] Chen J, Hu CF, Hou JH, Shao Q, Yan LX,et al. Epstein-Barr virus encoded latent membrane protein 1 regulates mTOR signaling pathway genes which predict poor prognosis of nasopharyngeal carcinoma. J Transl Med, 2010, 8: 30
[12] Loong SL, Hwang JS, Li HH, et al. Weak expression of cyclooxygenase-2 is associated with poorer outcome in endemic nasopharyngeal carcinoma: analysis of data from randomized trial between radiation alone versus concurrent chemo-radiation (SQNP-01). Radiat Oncol, 2009, 4: 23
作者單位：621000 四川省绵阳市中心医院
鼻咽癌是一种常见肿瘤，尤其是在我国南方地区有很高的发病率。鼻咽癌的预后与许多因素相关，肿瘤的分期、病理类型、分化程度、治疗方法等方面的差异都可能造成鼻咽癌患者预后的差别。关于鼻咽癌预后相关因素的研究一直是一个非常重要的课题。如果能在诊断和开始治疗时就能发现哪些患者有较高的复发和转移的机率，就可能通过各种手段尽可能的提前降低其复发转移的风险。本文就近几年来鼻咽癌预后相关分子标志物的研究进展进行介绍。
1 相关分子标志物
1.1 VEGF:2578C:突尼斯的Nasr等人[1]通过病例-对照研究发现VEGF2578C等位基因携带者患鼻咽癌的风险明显增加，该基因与鼻咽癌的预后显著相关，同时2578C携带的鼻咽癌患者罹患巨大肿瘤及高级别肿瘤时显示出更强的侵袭性。目前的数据显示这种遗传性变型提示在鼻咽癌的发生过程中可能起到了一定作用，据此可以推测VEGF是鼻咽癌的病原之一。
1.2 紧密连接蛋白Claudins1,4,7:台湾的学者[2]通过对176名鼻咽癌患者队列研究，发现紧密连接蛋白Claudin4的低表达与Claudin7的高表达与远处转移相关。高级别的肿瘤表现出Claudin7表达升高。此外通过Cox回归分析发现Claudin4表达减低与Claudin7表达升高可以预测无远处转移患者生存率改变。因此Claudin4和Claudin7可能是一种预测远处转移及预后的新型生物标记物。
1.3 ERCC1:香港学者[3]通过对258名分级为III-IVB的无角质鼻咽癌患者进行研究，通过多因素分析发现ERCC1是无近处转移生存时间的独立预后因素，同时在无转移存活率和总存活率两项指标有统计学意义，ERCC1表达高的鼻咽癌近处局灶转移的风险增加两倍(95%可信区间l,1.02-3.85)。研究预示了ERCC1表达有修复放疗损伤的作用。ERCC1的高表达预示着局灶转移的风险增加，而化疗的结局受ERCC1表达影响不大。
1.4 CCL2和TNF-α:中国广州的研究者[4]对297名治疗前鼻咽癌患者CCL2和TNF-α表达水平进行检测分析发现CCL2和TNF-α表达高的患者其五年总生存率和五年无远处转移生存率低于CCL2和TNF-α表达低的患者。CCL2和TNF-α表达均阳性的患者五年总生存率和五年无远处转移生存率最低，仅有一项阳性者较高，而两项指标均阴性者最高。研究同时发现在颅底浸润严重的患者以及存在远处骨转移的患者其CCL2和TNF-α表达水平显著升高，多因素Cox回归分析表明T/N/M分级、化疗、CCL2和TNF-α水平是鼻咽癌患者总生存时间和无远处转移生存时间的独立预测因素。
1.5 Bcl-2:台湾学者[5]对1996年至2000年间新诊断鼻咽癌且接受大剂量放射线治疗的145名鼻咽癌患者进行研究。其中47名患者（32.4%）bcl-2呈阳性，bcl-2表达水平与淋巴结转移显著相关，bcl-2阴性的患者无病生存率显著提高。Cox回归模型进一步揭示只有bcl-2表达水平和肿瘤分级IV级与鼻咽癌预后有关。体外研究发现使用bcl-2抑制剂HA14-1可以抑制肿瘤转移和 HONE-细胞中MMP-2的表达水平。Bcl-2表达水平是鼻咽癌的预后因子之一，抑制MMP-2的表达可能是降低肿瘤转移风险的重要因素。
1.6 E-cadherin(钙粘着糖蛋白):突尼斯的Ben等人[6]通过聚合酶链反应和限制断片长度多态体分析方法对比研究162名鼻咽癌患者和140名健康突尼斯人钙粘着糖蛋白-160C/A启动区的变异。研究发现-160C/A等位基因的存在增加了鼻咽癌的发病率，AA/CA基因同CC基因型相比罹患鼻咽癌的风险分别为4.12和1.8倍。同时研究发现钙粘着糖蛋白的多样性与年轻人鼻咽癌的发生存在相关性。
1.7 BCL2L12:突尼斯的学者Fendri等人[7]通过定量分析89名鼻咽癌患者的RNA水平。研究发现未分化癌患者的BCL2L12表达水平高于未角化癌。BCL2L12表达水平与肿瘤转移存在正相关。BCL2L12表达阳性的患者无病生存时间更短。Cox回归分析揭示BCL2L12可能是一种新型的提示短期内肿瘤复发的独立预后指标。
1.8 Wnt-1 和 β-catenin:中国广东的学者[8]通过免疫组化方法检测了111名鼻咽癌患者的Wnt-1 and β-catenin表达水平。研究发现β-catenin在64名患者中被检测到，占比57.7%，其中晚期鼻咽癌患者的表达水平更高。β-catenin表达水平高的患者无复发生存时间，无转移生存时间，无疾病进展生存时间均降低。Cox回归分析揭示β-catenin的出现预示着预后不佳。Wnt-1在68被检测到，占比61.3%，但是未发现其对生存时间的影响。β-catenin可能是影响鼻咽癌预后的因素。
1.9 LATS2:中国广州的学者[10]對220名鼻咽癌患者进行免疫组化分析。结果在其中178名鼻咽癌患者中检测发现LATS2蛋白。进一步研究发现仅36.7%的鼻咽癌患者存在甲基化，而在所有的鼻咽部慢性感染者均检出甲基化。抑制LATS2表达可以导致肿瘤生长受到抑制，肿瘤细胞出现凋亡，S期细胞增加。LATS2可能在鼻咽癌发生过程起重要作用，抑制LATS2的过度表达，也许可以抑制肿瘤的生长。
1.10 CENP-F:中国广州的学者[10]检测202名鼻咽癌患者的病理石蜡切片组织中的CENP-F表达水平。研究发现CENP-F mRNA和蛋白表达水平在鼻咽癌肿瘤患者比正常鼻咽上皮细胞高，98名（48.5%）鼻咽癌患者CENP-F表达显著升高，统计学分析发现CENP-F高表达与T分类，临床分级，颅底浸润以及远处转移呈正相关，而与整体生存率呈负相关。多元回归分析表明CENP-F是鼻咽癌预后的独立因素，ZOL或者可以通过影响FTI-277CENP-F而提高鼻咽癌对顺铂治疗的敏感性。
1.11 LMP-1和mTOR:中国广州的学者[11]通过微点阵分析法研究LMP-1和mTOR信号通路以及鼻咽癌临床特征之间的关系。研究发现LMP-1过度表达正调节mTOR信号通路，这种调节可能是通过磷酸化AKT/mTOR/P70S6K/4EBP1实现。降低EB病毒阳性的鼻咽癌患者LMP-1水平可以降低p-mTOR和p-4EBP1的表达。在鼻咽癌患者LMP-1的水平与p-mTOR，p-P70S6K 和 p-4EBP1表达密切相关。p-P70S6K，p-4EBP1以及LMP1与鼻咽癌总生存率明显相关，而p-mTOR与之没有相关性。然后仅有LMP1是鼻咽癌预后的独立因素。mTOR信息通道由LMP1调节，LMP1和影响mTOR信息通道的基因p-P70S6K和p-4EBP1是鼻咽癌预后的生物标记物。
1.12 COX-2:新加坡的学者Loong等人[12]通过对当地进行放疗以及同时进行放化疗的鼻咽癌患者随机比对临床试验检测其COX-2水平。58%的患者COX-2水平可忽略或弱表达。14%的患者中度表达，28%强表达。COX-2低表达水平的患者整体中位生存时间下降，仅有1.3年，而无表达者为6.3年，强表达者为7.8年。研究结果与其他文献报道相反，本地鼻咽癌患者COX-2的过量表达似乎预示着具有更佳的预后。
2 小结
伴随着新技术、新方法的产生和发展，各种有关鼻咽癌预后分子标志物的研究也在不断进展，这可能给鼻咽癌的诊治带来很多更有意义的帮助。
参考文献
[1] Nasr HB, Chahed K, Bouaouina N, et al. Functional vascular endothelial growth factor -2578 C/A polymorphism in relation to nasopharyngeal carcinoma risk and tumor progression. Clin Chim Acta, 2008, 395 (1-2): 124-129
[2] Hsueh C, Chang YS, Tseng NM, et al. Expression pattern and prognostic significance of claudins 1, 4, and 7 in nasopharyngeal carcinoma. Hum Pathol, 2010, 41 (7): 944-950
[3] Chan SH, Cheung FM, Ng WT, et al. Can the Analysis of ERCC1 Expression Contribute to Individualized Therapy in Nasopharyngeal Carcinoma? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011,79 (5):1414-1420
[4] Lu X, Qian CN, Mu YG, et al. Serum CCL2 and serum TNF-α--two new biomarkers predict bone invasion, post-treatment distant metastasis and poor overall survival in nasopharyngeal carcinoma. Eur J Cancer, 2011, 47 (3): 339-346
[5] Chen MK, Yang SF, Lai JC, et al. Expression of bcl-2 correlates with poor prognosis and modulates migration of nasopharyngeal carcinoma cells. Clin Chim Acta, 2010, 411(5-6): 400-405
[6] Ben Nasr H, Hamrita B, Batbout M, et al. A single nucleotide polymorphism in the E-cadherin gene promoter -160 C/A is associated with risk of nasopharyngeal cancer. Clin Chim Acta. 2010, 411 (17-18):1253-1257
[7] Fendri A, Kontos CK, Khabir A, et al. BCL2L12 is a Novel Biomarker for the Prediction of Short-term Relapse in Nasopharyngeal Carcinoma. Mol Med. 2010, [Epub ahead of print]
[8] Wang FL, Guo X, Yuan TZ, et al. Expression and clinical significance of Wnt-1 and beta-catenin in nasopharyngeal carcinoma. Ai Zheng, 2009, 28 (1):72-75
[9] Zhang Y, Hu CF, Chen J, et al. LATS2 is de-methylated and overexpressed in nasopharyngeal carcinoma and predicts poor prognosis. BMC Cancer, 2010,10: 538
[10] Cao JY, Liu L, Chen SP, et al. Prognostic significance and therapeutic implications of centromere protein F expression in human nasopharyngeal carcinoma. Mol Cancer, 2010, 9: 237
[11] Chen J, Hu CF, Hou JH, Shao Q, Yan LX,et al. Epstein-Barr virus encoded latent membrane protein 1 regulates mTOR signaling pathway genes which predict poor prognosis of nasopharyngeal carcinoma. J Transl Med, 2010, 8: 30
[12] Loong SL, Hwang JS, Li HH, et al. Weak expression of cyclooxygenase-2 is associated with poorer outcome in endemic nasopharyngeal carcinoma: analysis of data from randomized trial between radiation alone versus concurrent chemo-radiation (SQNP-01). Radiat Oncol, 2009, 4: 23
作者單位：621000 四川省绵阳市中心医院